CC BY
28* * *
© Коллектив авторов, 2013
Опыт применения селена для восстановления функции коры надпочечников у больных, длительно получающих глюкокортикостероиды
Ю.Г. ВОЙЦЕХОВСКАЯ1, Г.А. ОРЛИКОВ1, Н. ВОСКРЕСЕНСКАЯ2, 3, Л.М. УМНОВА1, И.В. ИВАНОВ4, П. ГРЕДЗЕНА3, Ю.Г. КАРПОВ1, Я. ЯНОВСКАЯ1, В.В. ВОЙЦЕХОВСКИЙ1, Э. МАУЛИНЬШ2 4
1Рижский университет им. П. Страдыня; 2Центр аллергологии/пульмонологии, Рига; 3Клиническая университетская больница им. П. Страдыня, Рига; 4Рижская 1-я больница
Experience with selenium used to recover adrenocortical function in patients taking glucocorticosteroids long
J.G. VOICEHOVSKA1, G.A. ORLIKOVS1, N. VOSKRESENSKA2,3, L.M. UMNOVA1, I.V. IVANOVS4, P. GREDZENA3, J.G. KARPOVS1, J. JANOVSKA1, V.V. VOICEHOVSKIS1, E. MAULINS2, 4
1P. Stradins Riga University; 2Allegology/Pulmonology Center, Riga; 3P. Stradins Clinical University Hospital, Riga; 4Riga Hospital One, Riga, Latvia
Резюме
Цель исследования. Изучение влияния селена на функцию коры надпочечников у больных, длительно получающих глюкокортикостероиды (ГКС).
Материалы и методы. В исследование включили 56 пациентов, которые длительно получали пероральные ГКС по поводу основного заболевания. Функцию коры надпочечников оценивали при помощи короткого синактенового теста, надпочечниковая недостаточность выявлена у 52 больных (уровень кортизола в среднем 8,2 мкг/дл). Основной группе пациентов (n=35) назначили селен 200 мк/сут. Контрольная группа пациентов (n=17) с выявленной надпочечниковой недостаточностью селен не получала. Все пациенты (n=52) продолжали получать стандартную терапию по поводу основного заболевания, в том числе пероральные ГКС.
Результаты. Исследование функции надпочечников повторили через 6 мес, тест сравнения двух парных выборок (Paired-Samples T-Test) показал статистически значимый прирост уровня кортизола до 23,20±4,2 мкг/дл (pS0,05) в группе пациентов, получавших дополнительно к основной терапии селен. В контрольной группе восстановления функции коры надпочечников селеном не выявлено (уровень кортизола в начале исследование и через 6 мес составил 8,6 и 9,8 мкг/дл соответственно; pS0,05).
Заключение. Опыт применения селена у больных с надпочечниковой недостаточностью, вызванной длительным прием ГКС, показывает, что селен при длительном применении в дозе 200 мкг/сут эффективно восстанавливает функцию коры надпочечников.
Ключевые слова: недостаточность коры надпочечников, глюкокортикостероиды, селен, антиоксиданты.
Aim. To study the effect of selenium on adrenocortical function in patients taking glucocorticosteroids (GCS) long. Subjects and methods. The study included 56 patients who had been long taking oral GCS for the underlying disease. Adrenocortical function was evaluated by a short synacthen test; adrenal insufficiency (mean cortisol level 8.2 |Jg/dl) was identified in 52 patients. A study group of patients (n=35) was given selenium 200 |g/day. A control group (n=17) with the detected adrenal insufficiency did not take it. All the patients (n=52) continued to receive standard therapy for the underlying disease, including oral GCS. Results. Adrenal function was reexamined 6 months later; the two paired-samples t-test indicated a statistically significant increase in cortisol levels up to 23.20±4.2 |g/dl (pS0.05) in the patient group receiving selenium in addition to the basic therapy. In the control group, the function did not recover (cortisol levels were 8.6 and 9.8 |g/dl at baseline and at 6 months, respectively; p<0.05).
Conclusion. The experience with selenium 200 |g/day given long to patients with adrenal insufficiency caused by the long-term use of GCS shows that the agent is effective in recovering adrenocortical function.
Key words: adrenal insufficiency, glucocorticosteroids, selenium, antioxidants.
АКТГ — адренокортикотропный гормон КСТ — короткий синактеновый тест
ГКС — глюкокортикостероиды НН — надпочечниковая недостаточность
КН — кора надпочечников ОС — оксидантный стресс
Надпочечниковая недостаточность (НН) — клинический синдром, обусловленный недостаточной секрецией гормонов коркового вещества (коры) надпочечников (КН). Особую группу больных, потенциально подверженных НН, составляют пациенты, регулярно получавшие глюкокортикостероиды (ГКС) по поводу основного заболевания (бронхиальной астмы, ревматоидного артрита).
Известно, что при длительном (более 4 нед) приеме пред-низолона в дозе более 5 мг/сут (или соответствующей дозы другого ГКС) возникает риск развития НН: уже через 1—2 нед отмечается функциональное угнетение КН, а в дальнейшем развивается ее атрофия [1]. Диагноз надпочечниковой недостаточности традиционно [2, 3] ставят на основании результатов, полученных посредством стиму-
Восстановление функции коры надпочечников
ляционного синактен-теста. Тест предусматривает стимуляцию надпочечников путем внутривенного введения 250 мг синтетического адренокортикотропина (САКТ), детально метод предложен и описан J. Wood [3].
Длительное применение подавляющих доз ГКС при лечении различных системных заболеваний является частой причиной недостаточности КН, которая приводит не только к функциональным, но и морфологическим изменениям КН: развивается ее атрофия.
Целью настоящего исследования стало изучение влияния селена на функцию надпочечников у больных, длительно получавших ГКС.
Материалы и методы
Исследование проводили на базе Центра пульмонологии и аллергологии Клинической университетской больницы им. П. Страдыня в 2009—2010 гг. Исследование отвечает требованиям Хельсинкской декларации о принципах гуманности в медицине, протокол исследования, протоколы участия и согласия пациентов одобрены комиссией по этике Рижского университета им. П. Страдыня. Для изучения влияния селена на функцию надпочечников обследовали 56 пациентов, длительно получавших пе-роральные ГКС, (45 — с бронхиальной астмой, 11 — с ревматоидным артритом), средний возраст пациентов составлял 52,6 года. Функцию КН оценивали при помощи короткого синактенового теста (КСТ). Уровень кортизола плазмы определяли дважды: сначала брали кровь для оценки исходного уровня кортизола, затем внутривенно вводили 250 мг (25 ед.) САКТ в 5 мл изотонического раствора натрия хлорида, через 30 мин кровь берут повторно для оценки уровня кортизола. НН констатируют в случае, если уровень кортизола в плазме после стимуляционного теста синакте-ном не превышает 18 мкг/дл [4, 5]. В данной работе использовался САКТ короткого действия для внутривенного введения. Уровень кортизола определяли методом хемилюминесцентного им-муноферментного анализа на твердой фазе IMMULITE 2500 [6]. Все лабораторные тесты проводили на базе Евросертифициро-ванной биохимической лаборатории Клинической университетской больницы им. П. Страдыня.
НН выявлена у 52 больных (уровень кортизола после стимуляции САКТ составил в среднем 8,2 мкг/дл). После этого всех пациентов распределили на 2 группы: в 1-й группе 35 больных в течение 6 мес получала 200 мкг органического селена дополнительно к основной терапии, в контрольной 17 пациентов с выявленной НН селен не получали. Все пациенты (n=52) продолжали получать стандартную терапию по поводу основного заболева-
Сведения об авторах:
Орликов Г.А. — проф. каф. внутренних болезней Рижского университета им. П. Страдыня
Воскресенская Н. — врач аллерголог-пульмонолог Центра аллергологии/пульмонологии, Клиническая университетская больница им. П. Страдыня
Умнова Л.М. — докторант каф. внутренних болезней Рижского университета им. П. Страдыня
Иванов И.В. — врач-хирург отд-ния хирургии Рижской 1-й больницы
Гредзена П. — врач-лаборант биохимической лаб. Клинической университетской больницы им. П. Страдыня Карпов Ю.Г. — проф. каф. внутренних болезней Рижского университета им. П. Страдыня
Яновская Я. — докторант каф. внутренних болезней Рижского университета им. П. Страдыня
Войцеховский В.В. —доц. каф. внутренних болезней Рижского университета им. П. Страдыня
Маулиньш Э. — врач аллерголог-пульмонолог Центра аллергологии/пульмонологии, Клиническая университетская больница им. П. Страдыня
ния, в том числе пероральные ГКС. Исследование функции надпочечников с помощью КСТ повторили через 6 мес.
Статистическую обработку данных проводили с использованием программы SPSS 16.0 for Windows.
Результаты
При повторном (через 6 мес) исследовании функции КН посредством КСТ констатировано восстановление функции КН (уровень кортизола после стимуляции САКТ составил в среднем 23,20 мкг/дл; p<0,05) в группе пациентов, принимавших селен (см. рисунок). Следует отметить, что КСТ проводился и через 2 мес; при этом восстановления функции надпочечников не наблюдалось, уровень кортизола в плазме через 2 мес применения селена оставался низким (менее 18 мкг/дл). Функция КН восстанавливалась только при длительном (в течение 6 мес) применении селена. В контрольной группе восстановление функции надпочечников не констатировано (уровень кортизола в начале исследования и через 6 мес составил 8,6 и 9,8 мкг/дл соответственно; p<0,05).
Обсуждение
Атрофические изменения КН могут достигать такой степени, что даже длительная стимуляция адренокорти-котропным гормоном (АКТГ) не приводит к восстановлению секреции кортикостероидов.
КСТ является «золотым стандартом» в диагностике НН [2—5]. САКТ (кортрозин, Ь1—24-кортикотропин) представляет собой соединение, состоящее из первых 24 аминокислот всего 39-аминокислотного состава природного АКТГ, и обладает всеми его фармакологическими свойствами: при нормальном функциональном состоянии КН он стимулирует биосинтез кортикостероидов. Считается, что при нормальной функции КН у здоровых людей под влиянием САКТ происходит увеличение концентрации кортизола в плазме крови в 2—3 раза (более 18—20 мкг/дл). Отсутствие повышения уровня кортизо-ла в ходе данного теста свидетельствует об истощении резервов КН [1, 7]. Возможность восстановления функции надпочечников изучается длительное время, в частности в литературе имеются сообщения о применении аскорбиновой кислоты и токоферола которые, обладая свойствами антиоксидантов и воздействуя на ферментативные системы клетки, могли бы восстановить функцию надпочечников [8, 9]. Однако упомянутые средства не восстанавливали функцию КН. Получены экспериментальные данные о том, что длительный прием ГКС вызывает развитие оксидантного стресса (ОС) [10—11]. Избыток высокоактивных перекисей, возникающий в результате ОС, тормозит стероидогенез, нарушается ферментативный контроль превращения холестерина в прегненолон [12] и впоследствии биосинтез всех стероидных гормонов. Образование прегненолона — непосредственного предшественника гормонов [13, 14] происходит в митохондриях; этот процесс включает не-
Контактная информация:
Войцеховская Юлия Генриевна — доц. каф. внутренних болезней Рижского университета им. П. Страдыня; тел.: +371(2)926-6798; dr.julia.v@gmail.com
Ю.Г. Воииеховская и соавт.
сколько промежуточных реакций и обусловливает необходимость участия ряда кофакторов и ферментов, в частности Р-450. Митохондрии особенно чувствительны по отношению к ОС [15]. Селен известен как эффективный антиоксидант, поскольку является кофактором глутати-онпероксидазы и ряда других оксидоредуктаз. Известно, что селен необходим для пролиферации клеток в тканевых культурах. Он также участвует в регуляции сперматогенеза [16]. Селен используется как антиоксидант в качестве биоактивной добавки, а также для вызова модуляции генов митохондрий, в частности модуляции генов цитохрома С и Р-450 [17].
Латвия, некоторые районы северо-запада России, Восточная Финляндия, Белоруссия, некоторые районы Украины относится к эндемическим районам с выраженным недостатком селена в почвах и продуктах питания [18, 19]. Дефицит селена в крови жителей этих регионов (у жителей Латвии средний уровень селена в плазме составляет около 70,98+14,87 мкг/л) вызван сниженным его содержанием в местных породах и почвах, слабой ассимиляцией растениями, произрастающей на подзолистых и торфяных почвах. Сельскохозяйственная продукция местного происхождения соответственно бедна селеном.
Результаты КСТ у пациентов, длительно получавших селен, и у пациентов контрольной группы (р<0,05).
Заключение
Опыт применения селена у больных с НН, вызванной длительным применением ГКС, показывает, что селен эффективен, и может быть рекомендован для восстановления функции надпочечников у больных, длительно принимающих ГКС. Селен обладает хорошей переносимостью, не дает побочных эффектов и не имеет противопоказаний, зарегистрирован в Латвии в качестве пищевой добавки и рекомендован к широкому применению в качестве антиоксиданта.
ЛИТЕРАТУРА
1. Becker K, Bilezikian J., Bremner W. et al. Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. 3rd ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2001.
2. Moore A., Aitken R., Burke C. et al. Cortisol assays: guidelines for the provision of a clinical biochemistry service. Ann Clin Biochem 1985; 22: 435—454.
3. Wood J.B., Frankland A.W., James V.H. et al. A rapid test of adrenocortical function. Lancet 1965; 191: 243—245.
4. Speckart P., Nicoloff J., Bethune J. Screening for adrenocortical insufficiency with cosyntropin (synthetic ACTH). Arch Intern Med 1971; 128 (5): 761—763.
5. Grinspoon S.K., Biller B.M.K. Clinical review 62: Laboratory assessment of adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79 (4): 923—931.
6. DPC Cirrus Inc. IMMULITE 2500 Automated Immunoassay System. Operator's Manual. (Doc Nr 600149) NJ: Randolph; 1999.
7. Fauci A., Braunwald E., Kasper D. Harrison's Principles of Internal Medicine. 17-th ed. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division 2008; 2263.
8. Dubin B., MacLennan W., Hamilton J. Adrenal Function and Ascorbic Acid Concentrations in Elderly Women. Gerontology 1978; 24: 473—476.
9. Armario A., Campmany L., Borras M. et al. Vitamin E-Supple-mented Diets Reduce Lipid Peroxidation but Do Not Alter Either Pituitary-Adrenal, Glucose, and Lactate Responses to Immobilization Stress or Gastric Ulceration. Free Radical Res 1990; 9 (2): 113—118.
10. Parveen A., Haiyan Z, Syed M.Z. et al. Oxidative stress-induced inhibition of adrenal steroidogenesis requires participation of p38
mitogen-activated protein kinase signaling pathway. J Endocrinol 2008; 198:193—207.
11. Ichiseki T, Matsumoto T, Nishino M. et al. Oxidative stress and vascular permeability in steroid-induced osteonecrosis model. J Orthopaedic Science 2004; 9 (5): 509—515.
12. Behrman H, Aten R.F. Evidence that hydrogen peroxide blocks hormone-sensitive cholesterol transport into mitochondria of rat luteal cells. Endocrinology 1991; 128 (6): 2958—2966.
13. Yudaev N, Asribekova M., Karpova S. et al. Prostaglandin regulation of the content of sex hormone receptors in human decidual tissue. Neurosci Behav Physiol 1981; 11 (5): 443—446.
14. Yudaev N, Afinogenova S. Pathways of corticosteroid formation in guinea-pig adrenals. J Steroid Biochem 1978; 9 (1): 59—62.
15. Diemer T., Allen J.A., Hales K.H., Hales D.B. Reactive oxygen disrupts mitochondria in MA-10 tumor Leydig cells and inhibits steroidogenic acute regulatory (StAR) protein and steroidogenesis. Endocrinology 2003; 144 (7): 2882—2891.
16. Shalini S, Bansal M.P. Role of selenium in regulation of spermatogenesis: involvement of activator protein. Biofactors 2005; 23 (3):151 — 162.
17. Hanukoglu I. Antioxidant Protective Mechanisms against Reactive Oxygen Species (ROS) Generated by Mitochondrial P450 Systems in Steroidogenic Cells. Drug Metabol Rev 2006; 38 (1— 2): 171 — 196.
18. Голубкина Н.А., Соколов Я.А. Уровень обеспеченности селеном жителей северного экономического района России. Гиг и сан 1997; 3: 22—24.
19. Голубкина Н.А., Шагова М.В., Спиричев В.Б. и др. Обеспеченность селеном населения Литвы. Вопр пит 1992; 1: 35—37.
Поступила 25.04.2012
