CC BY
82
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ
РЕВМАТОЛОГИЯ
№ 3, 2002
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
УДК: 616.72-08-031.84
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ РЕМИКЕЙДА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ
Н.Ф. Сорока, И. П. Григорчук. Апикевич 14. Н.
Белорусский государственный медицинский университет, г. Минск
Резюме.
Цель. Изучить эффективность и безопасность ремикейда при РА.
Материал и методы. 20 больных достоверным РА, соответствующих критериям включения в исследование и не имеющих критериев исключения. 18 жен и 2 муж, возраст 30-60 лет и старше, длительность заболевания от 3 до 10 лет и более. У 14 чел активность РА соответствовала П-ой, у 6-П1-ей степени. Все пациенты задолго до начала исследования получали метотрексат в дозе 7,5-Юмг/нед и НПВП, 4 чел применялся метиипред 4-8 мг/сут. Ремикейд вводился в/в капельно из расчета Змг/кг массы больного на 250,0 мл физраствора в течение 2-х часов через 0, 2, 6,8 нед (всего 9 инфузий в течение 54 нед).
Результаты. Полный курс лечения ремикейдом на фоне метотрексата проведен у 19 чел. У всех отмечался быстрый (после 1-ой инфузни) положительный эффект в виде достоверного уменьшения числа воспаленных суставов, продолжительности утренней скованности и СОЭ. Результаты 54 нед курса расценены как «отличные» у 9, «хорошие» - у 8 и «удовлетворительные» - у 2 чел. В 6 случаях достигнута ремиссия. Переносимость ремикейда была удовлетворительной. Лишь у I пациента во время 7-ой инфузии развился бронхоспазм и отек Квинке, в связи с чем она была исключена из дальнейшего исследования. Преходящая гипотония отмечалась у 2-х больных, в 3-х случаях развились инфекционные осложнения (отит, пневмония), потребовавшие применения антибиотиков.
Ключевые слова: ревматоидный артрит. пемикей/Г. метотрексат.
Ревматоидный артрит (РА) относится к числу наиболее инвалидизирующнх заболеваний человека. Неблагоприятный прогноз определяется не только прогрессирующим характером течения болезни, поражением внутренних органов, но и недостаточной эффективностью проводимой терапин и возможным токсическим действием используемых лекарственных препаратов.
В лечении РА ведущие позиции занимают средства патогенетической терапии. К ним относятся глюкокорти-коидные гормоны, аминохинолиновые препараты, метотрексат, сульфасалазнн, соли золота, Д-пеннцилламни, леф-луномид, циклоспорин А и некоторые другие. Их объединяет способность влиять на основные механизмы развития РА. Хотя патогенетическая терапия позволяет улучшить результаты лечения, однако отдаленный прогноз у многих пациентов остается неудовлетворительным.
Одно из наиболее ярких достижений в фармакотерапии РА в конце XX века - это разработка и внедрение в клиническую практику принципиально новой группы лекарственных препаратов для лечения аутоиммунной патологии, получивших название «биологические агенты» (“biologic agents”) [7 ]. В настоящее время к ним относят несколько полученных биотехнологическим путем препаратов: моноклональные антитела против провоспалитель-ных цитокииов или определенных детерминант иммуно-компетентных клеток, рекомбинантные «антивоспалитель-ные» цитокины и естественные ингибиторы цитокинов.
В патогенезе РА важную роль играет активация моноцитов и макрофагов, синтезирующих провосиалитель-
Адрес дм переписки:
Н.Ф. Сорока,
220116, г. Минск, пр, Дзержинском, 83 Белгосмедупиверситепк
тел.: раб. (+375-17) 272-57-93, дом. (+375-17) 233-52-06 E-mail: soroka@insnii.minsk.by
ные цитокины, важнейшим из которых у данной категории больных по праву считают фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-Ы). Неконтролируемая гиперпродукция этого цитокина лежит в основе хронизации иммуновоспали-тельного процесса и костной деструкции [2].
Одними из первых моноклональных антител против ФНО-а, разрешенных для лечения РА, являются химерные моноклональные антитела - инфликенмаб (ремикейд).
Эффективность применения ремикейда при РА хорошо доказана в многочисленных рандомизированных, нлацебоконтролнруемых исследованиях [1, 3, 6]. Наиболее обоснованным на сегодня методом лечения РА является применение комбинации ремикейда и метотрексата. О высокой эффективности длительной комбинированной терапии ремикейдом и метотрексатом свидетельствуют результаты международного, миогоцентрового нлацебоконтро-шруемого исследования ATTRACT (Anli-TNF-a Trial in Rheumatoid Arthritis with Concoininant Therapy) [4, 5). Использованием только метотрексата у многих пациентов не удается достигнуть замедления прогрессирования заболевания и деструкции суставов.
Применение ремикейда - это не только высокоэффективный, но и весьма дорогостоящий метод терапии, это своего рода hauot coutur (высокая мода) в ревматологии.
Цель настоящей работы - изучить эффективность и безопасность ремикейда на собственном клиническом материале. Это первый опыт длительного применения реми-кенда у больных РА в странах СНГ.
Материал н методы исследования.
Под наблюдением находилось 20 больных РА (табл. I). Для исследования отбирались пациенты с достоверным диагнозом, длительно принимающие метотрексат, но, несмотря на проводимое лечение, имеющие активную форму заболевания.
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ РЕМИКЕЙДА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ.
Н.Ф. Сорока, И.П. Григорчук, И.Н. Аликевнч
Включаемые в исследование пациенты должны были соответствовать следующим критериям:
• Пациенты обоих полов в возрасте от 18 до 75 лет.
• Наличие РА по критериям АРА (1987), диагностированного не менее чем за 6 мес до отбора.
• Наличие активной стадии заболевания (утренняя скованность не менее 45 мин, СОЭ > 28 мм/час), сохраняющейся на фоне применения метотрексата.
• В течение не менее 2-х мес до включения в исследование пациенты должны принимать метотрексат. В течение 8 нед до отбора доза метотрексата должна быть стабильной на уровне > 7,5 мг/нед.
• Пациенты, принимающие кортикостероиды или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), должны получать стабильную дозу не менее чем в течение 4 нед до начала лечения ремнкей-дом.
« Пациенты должны быть в состоянии соблюдать график визитов к врачу в процессе исследования.
• Пациенты должны быть в состоянии дать информированное согласие до начала процедуры отбора. В исследование не включались:
• Беременные и кормящие матери или женщины с планируемой беременностью в пределах 1.5 года после включения в программу.
• Пациенты-инвалиды, которые полностью или в значительной степени не могут себя обслуживать.
• Пациенты, имеющие текущее системное воспалительное заболевание, кроме РА.
• Использование других, кроме метотрексата, препаратов базисной терапии в течение 4 недель до отбор;».
• Использование в течение 4 нед до отбора кортикостероидов внутрисуставно, внутримышечно или внутривенно.
• Наличие серьезных инфекций как гепатит, пневмония, пиелонефрит в предшествующие 3 мес.
• Наличие в течение 2 мес до отбора условно-патогенных инфекций (опоясывающий герпес и др.).
• Признаки тяжелых поражений почек, печени, легких. сердца, нервной системы, эндокринных или гематологических заболеваний.
• Наличие злокачественных заболеваний или предраковых состояний или рак в анамнезе в предшествующие 5 лет.
• Пациенты с алкоголизмом, заболеваниями печени, обусловленными алкоголем, или другими хроническими заболеваниями печени.
С длительностью заболевания до 3-х лет было 6 чел., от 3 до 5 лет - 4, от 5 до 7 лет - 3, от 7 до 10 лет 3 и от 10 и более лет - 4 чел. Серопозитивных по ревматоидному фактору было 16 больных, серонегативных -4 чел. По степени активности воспалительного процесса пациенты с РА распределялись следующим образом: 2-я степень активности - 14 чел., 3-я - 6 чел. У 8 больных определена II рентгенологическая стадия болезни по Штейнброкеру, а у 12 пациентов - III. У 6 больных отмечалось быстро прогрессирующее течение РА, у 14 - медленно прогрессирующее течение.
Среди сопутствующих заболеваний отмечались язва желудка или двенадцатиперстной кишки (5 чел.), хронический гастрит, ассоциированный с Helicobacter pylori (4), хронический калькулезный холецистит (2), хронический бескаменный холецистит (1), мочекаменная болезнь (I), артериальная гипертензия (3), узловой зоб (I), сахарный диабет 11 типа (1).
Все пациенты в течение многих месяцев принимали метотрексат в еженедельной дозе от 7,5 до 10 мг. Кроме того, все больные ежедневно принимали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): диклофенак натрия в суточной дозе от 75 до 200 мг - 14 чел., индометацин
Таблица I.
Распределение пациентов по полу и возрасту
Возраст, лет Женщины Мужчины Всего
30 - 39 4 4
40-49 6 6
50-59 7 2 9
60 и старше 1 1
Всего 18 2 20
в суточной дозе от 100 до 150 мг 4 чел., ибупрофен в суточной дозе от800до 1600мг2чел. или глюкокортикостероидные гормоны (метилпреднизолон в суточной дозе 4-8 мг) 4 человека.
На фоне вышеназванной терапии пациентам дополнительно назначали инфузии ремикейда из расчета 3 мг/кг массы больного. Препарат вводили внутривенно капель-но на физиологическом растворе (250,0 мл) на протяжении 2 часов через 0, 2 и 6 нед после начала испытания, а затем через каждые 8 нед. Общий срок лечения равнялся 54 недели, В течение всего периода наблюдения каждый больной получил 9 инфузий ремикейда.
Перед началом лечения ремикейдом изучали анамнез заболевания, проводили фнзикальный осмотр, измеряли массу тела, уровень артериального давления, определяли число сердечных сокращении. Выполнялись рентгенография органов грудной клетки, ЭКГ, общий и биохимический анализы крови. В последующем общий анализ крови и биохимический анализ проводились каждые 2 месяца,
После первой инфузии ремикейда осмотр пациентов проводили через 2, 6, 14, 22, 30, 38, 46, 54 и 62 недели.
В процессе лечение оценивали динамику числа воспаленных (припухших) суставов, продолжительность утренней скованности, лабораторных показателей.
Результаты и обсуждение.
Из 20 пациентов ремикейд на протяжении 54 нед получили 19 человек. У одной пациентки на 38 нед (7-я инфузия ремикейда) развились бронхоспазм и отек Квинке, после чего две заключительные инфузии ремикейда не проводились.
Динамика числа воспаленных суставов, продолжительности утренней скованности и СОЭ под влиянием ремикейда представлена в табл. 2.
Как следует из таблицы, под влиянием ремикейда наблюдалось достоверное уменьшение числа воспаленных (припухших) суставов, продолжительности утренней скованности и СОЭ. Клинический эффект от применения ремикейда наблюдался уже после первой инфузии препарата и нарастал до 14 неделн наблюдения. Дальнейшего увеличения эффективности ремикейда не отмечено, хотя устойчиво сохранялось клиническое улучшение состояния пациентов.
Был проведен индивидуальный анализ эффективности ремикейда у каждого из 20 пациентов. Результаты оценивали по критериям «отличный», «хороший» и «удовлетворительный» (табл, 3).
По представленным критериям результаты 54-недельного применения ремикейда в комбинации с метотрек-
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ
РЕВМАТОЛОГИЯ
№ 3, 2002
сатом расценены как «отличные» у 9, «хорошие» — у 8 и «удовлетворительные» - у 3 человек. Таким образом, у 17 пациентов из20 получены «отличные» и «хорошие» результаты лечения. Состояние клинико-лабораторной ремиссии
Таблица 2.
Динамика числа припухших суставов, продолжительности утренней скованности и СОЭ у больных ревматоидным артритом под влиянием ремикейда (п = 20)
Недели наблюдения Число припухших суставов П родолжител ьность утренней скованности, мин. СОЭ, мм/час
0 12,1±1,7 171.0±30,7 34,9±2,9
2 6,5+1,2 83,0±21,5 24,6±3,2
6 2,9±0,8 57,5+21,8 22,5±3,0
14 1,9±0,6 33,0±13,9 22,6+3,7
22 3.0+0.8 45,2±16,7 21,9±3,1
30 4,9±1.2 51,0±18,0 22,6±3,7
38 4,6±1,4 50,5±18,2 22,9±3,6
46 3,2±0,9 46,8±18,4 24,4±3,6
54 3,5±0,9 46,7+16,7 20,6±3,4
было достигнуто у 6 больных. Эти пациенты принимали лишь метотрексат и ремикейд. Все они отменили НПВП, а двое из них и метилпредиизолон,
Мы проанализировали трех пациентов, у которых
Таблица 3.
Критерии оценки эффективности лечения больных ревматоидным артритом ремикейдом и комбинации с метотрексатом
Результат лечения через 54 недели
Критерии
Отличный
Хороший
Удовлетворительный
Достижение состояния клинико-лабораторной ремиссии заболевания: отсутствие припухших суставов, утренней скованности, нормализация СОЭ, отмена нестероидных противовоспалительных препаратов и/или глгококортикоидных гормонов, либо
число воспаленных суставов и продолжительность утренней скованности уменьшались не менее чем на 70% от исходных показателей, а СОЭ снижалась < 20 мм/час.
Уменьшение числа воспапешых суставов, продолжительности утренней скованности и СОЭ > 50% от исходных цифр до лечения.
Улучшение клинических и лабораторных показателей < 50% от исходных.
отмечен наименьший клинический эффект ремикейда.
Пациентка Т-ва, 53.чет, болеет в течение 4 лет. Диагноз РА достоверный. В связи с отсутствием заметного эффекта от применения ремикейда на 46 нед наблюдения было проведено углубленное обследование. Обнаружен повышенный уровень антител к двуспиральной ДНК. Именно с этим явлением мы связываем отсутствие заметного клинического улучшения под влиянием ремикейда.
Пациентка Р-ва, 54 лет. Страдает РА в течение 18 лет. Углубленное обследование позволило обнаружить сопутствующий хронический аутоиммунный тиреоидит. Кроме того, за 10 дней до 54 нед наблюдения перенесла сильнейшую стрессовую ситуацию (смерть матери и брата в автокатастрофе). Очевидно, сопутствующий аутоиммунный тироидит и стресс спровоцировали обострение РА, не-
смотря на применение ремикейда.
Пациентка К-о, 54 лет. Длительность РА I год, серопозитивный вариант, быстро прогрессирующее течение болезни (III рентгенологическая стадия к моменту начала наблюдения). Получала метотрексат 7,5 мг/нед и 100 мг/сут диклофенака натрия. После каждой инфузии ремикейда отмечала выраженное улучшение состояния,которое сохранялось 2-3 недели. Затем постепенно развивалось обострение заболевания, и к моменту очередного врачебного осмотра со сдачей анализов крови перед очередной ннфузиеп ремикейда констатировали отсутствие заметной положительной динамики в состоянии пациентки. Было очевидным, что требуется либо уменьшить интервалы между инфузи-ями ремикейда, либо увеличить дозу препарата при каждом введении. Однако протокол исследования не позволял сделать ни первого, ни второго.
Оценка безопасности.
В целом переносимость ремикейда в период инфузий была удовлетворительной. Инфузионные реакции отмечены у 2 пациен тов в виде транзи-горной гипотензии, купировавшейся в обоих случаях замедлением скорости инфузии ремикейда.
У 3 пациентов из 20 в период лечения ремикейдом мы наблюдали побочные действия. В 2 случаях это были инфекционные заболевания (гнойный отит, пневмония) и в I случае проявления анафилаксии.
Приводим клинический пример больной с развившейся аллергической реакцией на ремикейд.
Пациентка Б-н, 50 лет. Страдает РА втечение20 лет. Серопозитивный вариант, 2 степень активности, III стадия заболевания. До назначения ремикейда длительное время принимала ме-
______________ готрексат 10,0 мг/нед, метилпредннзо-
лон 4 мг/сут и диклофенак натрия 200 мг/сут. Ранее без эффекта лечилась препаратами золота, Д-пенициллампном. Отмечен прекрасный клинический эффект ремикейда. Исчезла припухлость суставов, утренняя скованность, нормализовалась СОЭ. За 20 лет болезни впервые отмечала столь хорошую эффективность проводимой терапии. Во время 6 инфузии ремикейда (30-ая нед) отмечено снижение артериального давления до 90/60 мм рт ст. Скорость инфузии была замедлена, давление стабилизировалось. Процедура была успешно завершена. Сохранялся прекрасный клинический эффект. Через 2 мес на 38-ой нед лечения через несколько минут после начала инфузии ремикейда появился бронхоспазм, затрудненное дыхание, отек Квинке на лице. Дальнейшее введение препарата было прекращено. После внутривенного введения 125 мг солу-медрола (метилпредиизолон) признаки анафилаксии исчезли. Дальнейшие инфузии ремикейда пре-
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ РЕМИКЕЙДА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ.
Н.Ф. Сорока, И.П. Григорчук, И.Н. Аликсвич
крашены, К 46 нед наблюдения развилось обострение РА.
Наш сравнительно небольшой клинический опыт лечения больных активным РА комбинацией ремикейда и мето трексата свидетельствует, что подобная схема лечения перспективна, поскольку позволяет достигнуть отличных и хороших результатов у большинства пациентов. Для получения лучшего Эффекта требуется тщательный подбор пациентов: достоверный диагноз РА, отсутствие сопутствующих аутоиммунных или инфекционных заболеваний. Очевидно, что отдельным больным требуется увеличение дозы ремикейда более 3 мг/кг массы тела либо сокращение интервалов между инфузиями.
Отчетливый и стабильный клинический эффект ремикейда наблюдается уже через 8-12 нед (после 2-3 инфузии). Если через 16 нед применения ремикейда не наблюдается улучшения состояния больного, рассчитывать на клинический эффект в будущем не следует. Результат лечения больных, достигнутый у 20 пациентов к 6 мес наблюдения, сохранялся таковым и через год.
Возникновение у больного РА острой инфекции (пневмония, отит и др.) не является основанием для прекращения лечения ремикейдом. После подавления инфекционного процесса с помощью антибактериальной терапии лечение ремикейдом может быть продолжено.
Заключение.
В ок тябре 2001 г был опубликован международный консенсус по применению ФНО-блокируюших агентов в
лечении РА и других ревматических болезней [8]. Полагаем. основные положения этого консенсуса могут служить заключением к настоящей статье, тем более что полученные нами результаты совпадают с его принципами:
1. Ремикейд рекомендуется использовать в лечении активного РА после адекватного и исчерпывающего применения других средств базисной терапии.
2. Ремикейд может быть добавлен к уже имеющемуся леченшо или может заменит ь ранее применявшиеся средства базисной терапии.
3. Ремикейд замедляет рентгенологическое прогрессирование РА.
4. Применение ремикейда в качестве первого средства базисной терапии РА в настоящее время должно быть ограничено вследствие рассмотрения вопроса о долгосрочной безопасности и стоимости лечения.
5. Ремикейд при применении в адекватной дозе и с достаточной частотой должен приводи ть к значительному улучшению симптомов и лабораторных параметров на протяжении 8-12 нед. Если через 8-12 нед наблюдается улучшение, лечение должно быть продолжено. Если у больного нет ответа на ремикейд, дальнейшее применение его должно быть прекращено.
6. Ремикейд может применяться также для лечения ювенильного ревматоидного артрита, псорнатнческого арт рита и анкилозирующего спондилоартрита.
JlHTEPATypA.
I Elliott M.J., Maini R.N., Feldmann M., el al. Randomised double-blind comparison of chimcric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha (TNFtx) versus placebo in rheumatoid arthritis, Lancet., 1994, 344, 1105 - 1110.
2. Feldmann M., Brennan F.M.. Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Ann. Rev. Immunol., 1996, 14, 397 - 440.
3. Hanauer S.B. Review article: safety of infliximab in clinical trials. Aliment Pharmacol Ther., 1999, 13, 16- 22.
4. Lipslcy P.E., van der Heijde D.M.F.M., St Clair E.W., et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti-Tumor Necrosis Factor Triul in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. N Engl J Med., 2000, 343, 1594-1602.
5. Maini R., St Clair E.W., Breedveld F, et al. Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor a monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant meth-otrexatc: a randomised phase III trial. Lancet, 19y9, 354, 1932 -1939.
6. Markham A., Lamb H.M. Infliximab. Areview or its use in the management of rheumatoid arthrotis II Drugs. - 2000. - Vol. 59. -P. 1341 - 1359.
7. Moreland L.W., Baumgartner S.W., Schiff M.H., et al.Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein. N Engl J Med.. 1997, 337, 141-147.
8. Updated consensus statement on tumor nccrosis factor blocking agents for the treatment of rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases (April 2001) // Ann. Rheum. Dis.. 2001. 60. 2- 5.
A bstract.
Objective. To study the efficacy and tolerability of Rcmicade in RA
Material and methods. 20 reliable RA pts compatible to criteria for inclusion into the study and without exclusion criteria. 18 women and 2 men aged 30-60 and older with disease term from 3 to 10 years and longer. In 14 pts RA activity was of 2"J and in 6 pts or 3d degree. All pts long period to the beginning of the study had methotrexate in dosage of 7.5-10 mg/week and NSAID, 4 pts had metipred 4-8 mg/day. Rcmicade was administrated i.v. in droplet in dosage 3 ml/kg of body weight per 250.0 ml of physiological solution for 2 hours in 0.2, 6, 8 weeks (total 9 infusions for 54 weeks).
Results. Full course of Remicade therapy on the background of methotrexate was carried out in 19 pts. All pts demonstrated speedy (after 1* infusion) positive effect as reliable decrease of the number of inflamed joints, period of morning stiffness and ESR. Results of 54-weck course assessed as «excellent» in 9, «good» in 8 and «satisfactory» in 2 pts. In 6 cases remission was observed. Remicade tolerabilily was satisfactory. Only in 1 pts during the 7"' infusion bronchospasm and attack Quincke’s oedema she was excluded from further study. Transient hypotension was noticed in 2 pts. In 3 cases infection exacerbation developed (otitis, pneumonia) which required antibiotics use.
AVr >r/>rds: rheumatoid arthritis. Rcmicade. Methotrexate.
Поступила 24.04.02.
