CC BY
92
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Опыт применения Редуксина у пациентов
с сахарным диабетом типа 2
А. С. Аметов, Ф.Р. Абдулкадирова
ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва
80% пациентов с сахарным диабетом имеют избыточный вес или ожирение. Одним из препаратов, направленных на борьбу с ожирением является си-бутрамин (Редуксин®). В статье подробно изложены его механизм действия, побочные эффекты и данные
зарубежных клинических исследований о его применении. Кроме того, описаны результаты крупнейшего в мире Российского исследования по мониторингу безопасности применения препарата в группе пациентов с избыточным весом.
Ключевые слова:
сахарный диабет, ожирение, избыточный вес, Редуксин
#
Experience of therapy with Reduksin in group of patients with diabetes mellitus type 2
A.S. Ametov, F.R. Abdulkadirova
Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow
80% of patients with diabetes mellitus are overweight or obese. One of medications focused on obesity management is sibutramine (Reduksin®). This article gives a detailed account of its mechanisms of action,
side effects and data of foreign drug administration clinical studies. Also results of the world's largest Russian safety monitoring of Reduksin application in group of patients with excess weight research are described.
Key words:
diabetes mellitus, obesity, overweight, Reduksin
#
По современным оценкам, около 80% пациентов с сахарным диабетом (СД) имеют избыточный вес или ожирение. Ожирение само по себе играет важную роль в развитии и впоследствии в декомпенсации СД [1]. В то же время даже 10% снижение массы тела имеет выраженное благоприятное влияние на гликемиче-ский контроль, а ведение активного образа жизни снижает риск развития СД на 58% [2, 3]. В связи с вышесказанным в настоящее время ведение пациентов с СД подразумевает обязательное включение в программу лечения значительное и постепенное снижение веса [4]. В то же время нельзя не отметить, что снижение массы тела для больных СД представляет более сложную задачу, чем для тех, кто не имеет нарушений углеводного обмена. Многие антигипергли-кемические лекарственные средства (инсулин, тиазо-лидиндионы, препараты сульфонилмочевины) приводят к значительному увеличению веса у пациентов с СД [5, 6]. Предполагают, что данный эффект связан со снижением глюкозурии и повышением гипогликемии, которые наблюдаются в начале приема или при усилении сахароснижающей терапии. Несомненно, у большинства пациентов указанный
побочный эффект можно свести к минимуму путем снижения суточного калоража [7]. Более того, применение препаратов, направленных на борьбу с ожирением, которые используются в качестве дополнения к классической антигипергли-кемической терапии, и изменение образа жизни, имеет несомненный положительный эффект на снижение массы тела у больных с СД [8].
В настоящее время спектр лекарственных средств, направленных на борьбу с ожирением, применяемых у пациентов с СД, достаточно широк [9, 10]. Одним из таких препаратов является сибутрамин (Редуксин®). Он является проле-карством и оказывает свое действие в организме за счет метаболитов (первичные и вторичные амины), подавляющих обратный захват моноаминов (в основном серотонина и норадреналина). Увеличение содержания этих нейро-трансмиттеров в синапсах приводит к повышению активности центральных 5НТ-серотониновых и адренергических рецепторов, что способствует увеличению чувства насыщения и снижению потребности в пище [11], уменьшению размера порций и кратности приема пищи, снижению суточной калорийности питания [12-14]. Кроме того, данный препарат
способен опосредованно активировать ßj-адренорецепторы, тем самым оказывать влияние на бурую жировую ткань.
Одним из важных эффектов сибутрамина служит его способность ограничивать компенсаторное снижение метаболизма и увеличивать термогенез во время снижения массы тела [15]. Он способен изменять уровень потенциально анорексигенных гормонов, таких как инсулин и лептин [16-18]. Так, например, было показано, что данный препарат поддерживает или даже усиливает транспорт лептина к головному мозгу во время снижения веса, в то время как такие препараты, как орлистат, на такое не способны [19]. В итоге влияние на патогенез заболевания оказывается комплексным [20]. Это способствует выраженному снижению веса, ускоряет возможность достижения целевой динамики веса, что доказано результатами многочисленных исследований [21-23].
Свойство сибутрамина подавлять аппетит было выявлено случайно во время его клинического испытания в качестве антидепрессанта [24]. Уже в 1997 г. препарат был разрешен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration, FDA) для длительной терапии ожирения. В ходе оценки неблагоприятных клинических эффектов сибутрамина в различных исследованиях были представлены противоречивые данные в отношении сердечно-сосудистого риска. В связи с этим в 2002 г. стартовало крупное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование SCOUT, в котором приняли участие 10 744 пациента с избыточной массой тела или ожирением и серьезными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Целью исследования было оценить влияние изменения массы тела на фоне медикаментозного лечения сибутрамином на несмертельные инфаркты, сердечнососудистую заболеваемость и смертность [25].
В январе 2010 г. были опубликованы предварительные результаты исследования SCOUT, которые показали, что в сравнении с плацебо применение сибутрамина ассоциировано с незначительным повышением риска серьезных, нефатальных сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда и инсульт [26]. EDA потребовало не назначать сибутрамин пациентам, которые заведомо имеют сердечнососудистые заболевания. В сентябре 2010 г. был опубликованы окончательные результаты исследования SCOUT, согласно которым длительный прием сибутрамина несколько повышает вероятность развития несмертельного инфаркта миокарда и инсульта, но не влияет на риск смерти от сердечнососудистых событий или других причин у пациентов с избыточным весом или ожирением с уже имеющимися сердечнососудистыми заболеваниями [27].
Интересно, что была отдельно выделена группа пациентов с СД2 без сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, в которой таких рисков по сравнению с плацебо не отмечалось. При анализе результатов SCOUT отмечается отсутствие эффекта снижения массы тела на риск развития осложнений у пациентов с серьезными сердечно-сосудистыми заболеваниями, в то время как умеренное снижение массы тела (менее 10 кг) у этой группы пациентов ведет к снижению рисков осложнений [28].
На основе полученных данных FDA не рекомендовала препарат для применения у лиц с тяжелыми сердечно-
сосудистыми заболеваниями, неконтролируемой артериальной гипертензией (АД>145/90 мм рт.ст.). По инициативе компании производителя оригинальный препарат сибутрамина (Меридиа) Эббот он был отозван из клинической практики, но одной из причин такого решения могло быть и появление к этому времени на рынке более дешевых дженериков, в том числе и в Российской Федерации.
В инструкции препаратов, зарегистрированных в нашей стране, учтены результаты исследования SCOUT и внесены дополнительные противопоказания к назначению препаратов, содержащих сибутрамин.
На основе полученных данных FDA не рекомендовало препарат для применения у лиц с тяжелыми сердечнососудистыми заболеваниями, неконтролируемой артериальной гипертензией (АД>145/90 мм рт.ст.). По инициативе компании производителя оригинальный препарат сибутрамина (Меридиа) Эббот он был отозван из клинической практики.
В России сибутрамин остается рекомендованным к применению в комплексном лечении ожирения у лиц, не имеющих противопоказаний, указанных в действующей, утвержденной инструкции по медицинскому применению препарата [12].
В ходе проведения клинических исследований с применением сибутрамина было отмечено, что данный препарат способен улучшать параметры инсулинорезистентности, включая уровень сывороточного инсулина, индекс HOMA-IR, свободные жирные кислоты (СЖК) и ТГ, даже на этапе, когда отсутствуют какие-либо значимые результаты по снижению веса и распределению жировой ткани. В связи с этим предполагается, что сибутрамин может напрямую улучшать чувствительность к инсулину [29]. Однако в некоторых других исследованиях утверждается, что улучшение инсулинорезистентности зависит от степени уменьшения массы тела [30, 31].
На сегодняшний день проведено порядка 10 исследований, оценивающих эффективность сибутрамина (Редук-сина) у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2). Большинство таких работ демонстрирует хорошие показатели в отношении снижения веса больных, а также контроля гликемического профиля, при этом в основном учитываются такие показатели, как уровень гликированного гемоглобина и глюкозы натощак [32-36]. Важно отметить, что снижение концентрации глюкозы натощак коррелировало со степенью снижения веса пациентов (Peirce NS и соавт., 1998). Особенно заметными были изменения уровня гликированного гемоглобина у пациентов, масса тела которых за время исследования изменилась на 10% и более [1].
В исследовании M.A. Tambascia и соавт. (2003) применение сибутрамина в течение 24 нед у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе привело не только к существенному снижению массы тела, но и статистически достоверному повышению чувствительности к инсулину, снижению HOMA-IR и восстановлению функциональной активности р-клеток поджелудочной железы.
В работе G. Derosa и соавт. (2010) оценивалась эффективность сибутрамина по сравнению с плацебо в отношении параметров инсулинорезистенотности, массы тела, гликемического контроля и липидного профиля у пациентов с СД2. Анализ полученных данных продемонстрировал, что приме-
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
нение сибутрамина позволяет быстрее снизить индекс HOMA-IR, уровень гликированного гемоглобина, тощаковой и пост-прандиальной глюкозы по сравнению с плацебо. Кроме того, были достигнуты хорошие результаты в отношении коррекции веса, снижения концентрации инсулина плазмы натощак и нормализации липидного профиля у данных пациентов.
Заслуживает внимания также работа K. Fujioka и соавт.
(2000), в которой оценивалось влияние сибутрамина на различные параметры обмена веществ у пациентов с СД2 и ожирением. Помимо статистически достоверного положительного эффекта на массу тела, уровень гликированного гемоглобина и глюкозы натощак, было продемонстрировано улучшение таких параметров, как инсулин натощак, уровни ТГ и холестерина. При этом стоит отметить, что восстановление метаболизма сопровождалось улучшением качества жизни обследуемых пациентов. Немаловажен тот факт, что переносимость препарата была сопоставима с плацебо. Применение сибутрамина было ассоциировано с небольшим повышением артериального давления и пульса, однако данных изменений не наблюдалось у пациентов, вес которых снизился на 5% и более.
Лептин, адипонектин и резистин являются важными адипокинами и играют значительную роль в поддержании энергетического гомеостаза, метаболизма глюкозы и регуляции массы тела [37]. Так, например, изменение уровня адипокинов коррелирует со степенью изменения веса пациента [38]. Кроме того, в ходе некоторых исследований было показано, что сибутрамин уменьшает концентрации резистина и лептина в сыворотке крови и увеличивает уровень адипонектина [19, 39-41]. Данный эффект был ассоциирован с улучшением инсулинорезистентности [39, 40]. Описанное свойство препарата не случайно: было показано, что уровень лептина коррелирует с выраженностью инсулинорезистентности. Таким образом, влияя на концентрацию лептина и способствуя снижению массы тела, сибутрамин повышает чувствительность к инсулину [38].
Так, интересным представляется работа I. Yip и соавт.
(2001), в которой оценивался уровень лептина, инсулина, распределение жировой ткани при применении сибутрамина у 18 пациентов с абдоминальным ожирением. Через 6 мес после начала исследования было показано, что масса тела и общая масса жировой ткани снизились на 16 и 22,5% соответственно. При этом компьютерная томография брюшной полости продемонстрировала, что в ходе исследования произошло уменьшение объема подкожного жира на 26%, а висцерального на 31%. Кроме того, уровень лептина и инсулина снизился на 32 и 37,9% соответственно при сравнении исходных значений и через 4 нед после начала эксперимента. К концу исследования наблюдалась стойкая прямая корреляционная связь между концентрацией лептина и инсулина в плазме крови. Кроме того, отмечена значительная взаимосвязь между объемом висцерального, подкожного жира и уровнем лептина [41].
В исследовании B. Baranowska и соавт. (2005) 60 пациенток с избыточной массой тела в течение 6 мес принимали сибутрамин. По окончании эксперимента было продемонстрировано значительное снижение уровня нейропептида Y, ß-эндорфина, инсулина и лептина по сравнению с группой,
у которой снижения веса добивались при помощи соблюдения низкокалорийной диеты. Таким образом, авторы сделали вывод о том, что, возможно, в механизме действия сибутрамина задействованы такие показатели, как нейро-пептид Y, ß-эндорфин, инсулин и лептин [18].
Похожее исследование было выполнено G. VaLsamakis и соавт. (2004). Помимо благоприятного влияния сибутрамина на концентрацию лептина и инсулина, также было продемонстрировано снижение уровня сывороточного резистина и С-реативного белка, что немаловажно в отношении профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с метаболическим синдромом. Кроме того, отмечалось повышение уровня адипонектина, который, как известно, повышает чувствительность тканей к инсулину. Процентное изменение ИМТ коррелировало с процентным изменением концентраций инсулина и лептина. Более того, изменение величины окружности талии также было ассоциировано с процентным изменением уровня инсулина и резистина [39].
Как уже упоминалось, в последнее время активно обсуждается роль липотоксичности в развитии инсулинорезистентности и СД2. К сожалению, на сегодняшний день только в одной работе оценивалось влияние сибутрамина на концентрацию СЖК у пациентов с ожирением и СД2. При этом было показано, что данный препарат способен существенно улучшать показатели липотоксичности у данной категории больных.
Помимо СЖК липотоксичностью обладают и ТГ. Проведенные на сегодняшний день многочисленные исследования демонстрируют, что применение сибутрамина у пациентов с ожирением позволяет существенно снизить концентрацию данного параметра [22, 43], причем степень изменения уровня ТГ коррелировала со степенью изменения массы тела [22].
Немаловажную роль в развитии инсулинорезистентности играют также провоспалительные факторы и оксидативный стресс. Сибутрамин способен снижать уровень высоко чувствительного С-реактивного белка [39, 44]. Кроме того, данный препарат уменьшает сывороточный уровень таких провоспалительных факторов, как фактор некроза опухоли-(ФНО-) и интерлейкин-6 (IL-6) и повышает содержание в крови противовоспалительного цитокина IL-10 [40]. Также нельзя не отметить тот факт, что по данным некоторых работ, применение сибутрамина повышает активность супероксид-дисмутазы и глутатионпероксидазы, которые являются анти-оксидантными ферментами, защищая, таким образом, клетки организма, в том числе поджелудочной железы, от оксида-тивного стресса [45].
Согласно проведенному метаанализу, лечение сибутра-мином пациентов с СД2 и ожирением действительно позволяет существенно снизить массу тела по сравнению с плацебо. При этом значимый эффект достигает даже у тех больных, которые имеют плохую приверженность к низкокалорийной диете и не готовы к изменению своего образа жизни. В то же время снижение массы тела является краеугольным камнем в вопросах лечения пациентов с СД2 и избыточным весом [46]. Согласно исследованию K. Fujioka и соавт. (2000), изменение веса на каждые 4,5 кг позволяет добиться снижения уровня гликированного гемоглобина на 0,5%, а концентрации глюкозы натощак на 1,1 ммоль/л [47].
В России с 2011 по 2012 г. проводилась неинтервенционная программа мониторинга безопасности применения препарата Редуксин®, которая на настоящий момент является самым крупномасштабным в мире наблюдательным исследованием у пациентов с ожирением и избыточным весом («Весна»). Особенностью препарата Редуксин® является его уникальный состав: комбинация сибутрамина с микрокристаллической целлюлозой, что позволяет значительно снизить риск появления побочных явлений сибутрамина (в первую очередь головные боли, сухость во рту, нарушения сна, повышение артериального давления) [48].
В ходе проведения исследования статистической обработке подлежало 32 828 анкет пациентов. Анализ полученных данных продемонстрировал пололожительное влияние 6-месячной терапии препаратом Редуксин® в дозе 10-15 мг на основные параметры липидного обмена и углеводного обмена, причем достоверное снижение уровня триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови испытуемых говорит о влиянии препарата и на маркеры липотоксичности. Кроме того, длительный контроль потребления пищи при приеме Редуксина позволил пациентам выработать правильные привычки питания и снизить калорийность суточного рациона, что способствовало тому, что 48% больных с СД2 и ожирением по итогам исследования избавились от диагноза «ожирение». Важно отметить тот факт, что программа «Весна» подтвердила благоприятный профиль безопасности Редуксина - частота возникновения нежелательных явлений составила всего 2,8% [49].
В рамках всероссийской наблюдательной программы «ВЕСНА» проводилось наше исследование, которое включало 77 пациентов с СД2 и ожирением. В ходе нашего исследования пациенты с СД2 и ожирением различной степени выраженности в течение 24 нед принимали Редуксин в сочетании с пероральными сахароснижающими препаратами. Выбор сибутрамина в качестве дополнительного препарата в лечении таких больных был неслучайным. Так, полученные на сегодняшний день данные показали, что, помимо снижения веса и улучшения липидного профиля (нормализации уровня холестерина и его фракций, ТГ) [50], сибутрамин положительно влияет на концентрацию лептина и, что самое важное, СЖК в циркулирующей крови [30, 51]. При этом отмечено, что чем больше потеря веса, тем легче стабилизировать углеводный обмен, что выражалось в статистически достоверном снижении уровня гликированного гемоглобина после 6-месячного курса лечения сибутрамином пациентов с СД2 и ожирением [32]. Кроме того, в более длительных исследованиях (12 мес) демонстрируется не только восстановление липидного профиля, но и нормализация индекса НОМА-Щ постпрандиальной гликемии и гликемии натощак.
Анализ полученных в ходе нашего исследования данных показал, что терапия сибутрамином в сочетании с перо-ральными сахароснижающими препаратами (метформин) показал, что помимо снижения массы тела, а также связанных с ней показателей (ОТ, количество жировой ткани) (р<0,05), у пациентов с СД2 и ожирением наблюдалось статистически достоверное снижение уровня лептина (р<0,0001) и связанное с этим уменьшение концентраций СЖК и ТГ (р<0,001; р<0,05 соответственно)
Несмотря на то что за прошедший период не были достигнуты целевые значения указанных параметров, предоставленные данные говорят о постепенной компенсации липидного обмена в жировой ткани, а следовательно, и снижения липотоксичности. Согласно нашим данным, через 24 нед терапии компенсация углеводного обмена была достигнута у 59 (76,7%) больных, а на долю деком-пенсированных больных приходилось лишь 18 (23,3%) пациентов. При этом полученные результаты сопровождались статистически достоверным улучшением параметров углеводного обмена (глюкоза натощак и постпранди-альная глюкоза, гликированный гемоглобин р<0,00001). По итогам исследования, несмотря на отчетливую положительную динамику, не было достигнуто целевых значений индекса НОМА-И}, однако существенным достижением являлось статистически достоверное улучшение относительной функциональной активности р-клеток, которое определялось индексом НОМАРВ (р<0,001), снижение уровня СЖК и ТГ позволило добиться положительных результатов в нормализации углеводного обмена и функционировании поджелудочной железы [52].
Таким образом, присоединение сибутрамина к комплексному лечению больных с СД и ожирением, включающему соблюдение диеты и прием пероральных сахароснижающих препаратов, позволяет существенно улучшить гликемиче-ский контроль.
Помимо гликемического контроля, применение сибутра-мина восстанавливает систему гомеостаза организма. Так, например, выявлена стойкая корреляционная связь между уровнем гликированного гемоглобина и риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертностью [53]. Доказана ассоциация между гликемическим контролем и риском возникновения инфаркта миокарда [6]. Снижение концентрации гликированного гемоглобина на каждые 1% приводит к уменьшению риска возникновения инфаркта миокарда на 14%, а микрососудистых событий - на 37% [54]. Наличие дислипидемии у пациентов с СД также является неблагоприятным фактором развития сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно метаанализу, применение сибутрамина позволяет восстановить липидный обмен и снизить количество осложнений у пациентов данной категории [46].
Кроме того, в настоящее время активно обсуждаются побочные эффекты, в частности повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений, при применении сибутрамина. Однако проведенный метаанализ показал отсутствие какого-либо статистически достоверного влияния препарата на систолическое артериальное давление и лишь небольшое повышение диастолического артериального давления. Указанные результаты могут объясняться тем, что снижение массы тела позволяет эффективно контролировать артериальное давление у данной категории пациентов [46]. Что касается частоты сердечных сокращений, на данный фактор влияет соотношение центрального и периферического эффекта препарата [55]. Последние наблюдения показали, что у молодых здоровых пациентов с низкой симпатической активностью при применении сибутрамина превалирует периферический эффект препарата, что приводит к повышению артериального давления. В то же
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
время у пациентов с ожирением отмечают повышенный тонус симпатической нервной системы, в связи с чем при применении сибутрамина превалируют клонидиноподобные угнетающие эффекты [56].
Таким образом, применение сибутрамина у пациентов с СД и ожирением оправдано с патогенетической точки
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ
зрения, так как влияет на параметры, обеспечивающие липо-токсичность. Более того, использование данного препарата в составе комплексной терапии позволяет нормализовать липидный обмен, снизить риск возникновения сердечнососудистых осложнений, уровень смертности и повысить уровень жизни у пациентов данной категории.
Аметов Александр Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диа-бетологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, член Президиума Правления Российской ассоциации эндокринологов E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Scheen A.J., Ernest P. New antiobesity agents in type 2 diabetes: overview of clinical trials with sibutramine and orListat // Diabetes Metab. - 2002. - Vol. 28. - P. 437-445.
2. Tuomilehto J., Lindstrom J., Eriksson J.G. et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance // N. Engl. J. Med. -2001. - Vol. 344. - P. 1343-1350.
3. Knowler W.C., Barrett-Connor E., FowlerS.E. et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346. - P. 393-403.
4. Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults: executive summary. Expert panel on the identification, evaluation, and treatment of overweight in adults // Am. J. Clin. Nutr. - 1998. -Vol. 68. - P. 899-917.
5. The Diabetes Control and Complications Trial Research GrouP. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of longterm complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. - 1993. -Vol. 329. - P. 977-986.
6. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) GrouP. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. - 1998. -Vol. 352. - P. 837-853.
7. Hollander P. Anti-diabetes and anti-obesity medications: effects on weight in people with diabetes // Diabetes Spectrum. - 2007. - Vol. 20. - P. 159-165.
8. Choussein S., Makri A.A. et al. Effect of antiobesity medications in patients with type 2 diabetes mellitus // Diabetes Obes. Metab. - 2009. - Vol. 11. - P. 641-664.
9. Cheah J.S. Anti-obesity. Current management of obesity // Singapore Med. J. - 1996. - Vol. 37. - P. 299-303.
10. Nelson D.L., Gehlert D.R. Central nervous system biogenic amine targets for control of appetite and energy expenditure // Endocrine. - 2006. - Vol. 29. - P. 49-60.
11. Barkeling B., Elfhag K., Rooth P., Rossner S. Short-term effects of sibutramine (Reductil) on appetite and eating behaviour and the long-term therapeutic outcome // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 2003. - Vol. 27. - P. 693-700.
12. Демидова Т.Ю., Прилепская В.В. Современные возможности терапии ожирения. Результаты наблюдательной программы ВЕСНА // Эндокринология. - 2013. Спецвып. № 1. - С. 62-70.
13. Berkowitz R.I., Wadden T.A., Tershakovec A.M., Cronquist J.L. Behavior therapy and sibutramine for the treatment of adolescent obesity: a randomized controlled trial // JAMA. -2003. - Vol. 289. - P. 1805-1812.
14. Hainer V., Kunesova M., Bellisle F. et al. Psychobehav-ioral and nutritional predictors of weight loss in obese women treated with sibutramine // Int. J. Obes. (Lond.). - 2005. -Vol. 29. - P. 208-216.
15. Padwal R.S., MajumdarS.R. Drug treatments for obesity: orlistat, sibutramine, and rimonabant // Lancet. - 2007. -Vol. 369. - P. 71-77.
16. Далантаева Н.С., Пигарова Е.А., Дзеранова Л.К. Центральные механизмы, регулирующие энергетический обмен, и сибутрамин // Ожирение и метаболизм. - 2012. -№ 3. - С. 33-36.
17. Levin B.E., Dunn-Meynell A.A. Sibutramine alters the central mechanisms regulating the defended body weight in diet-induced obese rats // Am. J. Physiol. Regul. Integr. ComP. Physiol. - 2000. - Vol. 279. - P. R2222-R2228.
18. Baranowska B., Wolinska-Witort E., Martynska L. et al. Sibutramine therapy in obese women - effects on plasma neuropeptide Y (NPY), insulin, leptin and beta-endorphin concentrations // Neuro Endocrinol. Lett. - 2005. - Vol. 26. -P. 675-679.
19. Rodrigues A.M., Radominski R.B., Suplicy Hde L. et al. The cerebrospinal fluid/serum leptin ratio during pharmacological therapy for obesity // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. -Vol. 87. - P. 1621-1626.
20. Драпкина О.М., Дикур О.Н. Избыточный вес и недостаток массы тела: между Сциллой и Харибдой // Артериальная гипертензия. - 2009. - № 6. - С. 633-639.
21. McMahon F.G., Fujioka K., Singh B.N. et al. Efficacy and safety of sibutramine in obese white and African American patients with hypertension: a 1-year, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial // Arch. Intern. Med. - 2000. -Vol. 160. - P. 2185-2191.
22. James W.P., Astrup A., Finer N. et al. Effect of sibutramine on weight maintenance after weight loss: a randomised trial. STORM Study GrouP. Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance // Lancet. - 2000. - Vol. 356. - P. 2119-2125.
23. James W.P.T. The SCOUT study: risk benefit profile of sibutramine in overweight high risk cardiovascular patients // Eur. Heart J. Suppl. - 2005. - Vol. 7. - P. L44-L48.
24. Кляритская И.Л. Избыточный вес и ожирение. Профилактика, диагностика, лечение // Крымский терапевтический журн. - 2005. - № 2. - С. 50-57.
25. Torp-Pedersen C., Caterson I., Coutinho W., SCOUT Investigators. Cardiovascular responses to weight management and sibutramine in high-risk subjects: an analysis from the SCOUT trial // Eur. Heart J. - 2007. - Vol. 28. - Р. 2915-2923.
26. Scheen A.J. Cardiovascular risk-benefit profile of sibutramine // Am. J. Cardiovasc. Drugs. - 2010. - Vol. 10. -Р. 321-334.
27. James W.P., Caterson I.D., Coutinho W. et al., SCOUT Investigators. Effect of sibutramine on cardiovascular outcomes in overweight and obese subjects // N. Engl. J. Med. - 2010. -Vol. 363. - Р. 905-917.
28. Catterson D., Finer N., Coutinho W. et al. Maintained intentional weight loss reduces cardiovascular outcomes: results from the sibutramine Cardiovascular OUT comes (SCOUT) trial // Diabetes Obes. Metab. - 2012. - Vol. 14. -P. 523-530.
29. Kim D.M., Yoon S.J., Ahn C.W. et al. Sibutramine improves fat distribution and insulin resistance, and increases serum adiponectin levels in Korean obese nondiabetic premenopausal women // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2004. -Vol. 66. - P. S139-S144.
30. McLaughlin T., Abbasi F., Lamendola C. et al. Metabolic changes following sibutramine-assisted weight loss in obese individuals: role of plasma free fatty acids in the insulin resistance of obesity // Metabolism. - 2001. - Vol. 50. - P. 819-824.
31. Tambascia M.A., Geloneze B., Repetto E.M. et al. Sibutramine enhances insulin sensitivity ameliorating metabolic parameters in a double-blind, randomized, placebo-controlled trial // Diabetes Obes. Metab. - 2003. - Vol. 5. - P. 338-344.
32. Gokcel A., Karakose H., Ertorer E.M. et al. Effects of sibutramine in obese female subjects with type 2 diabetes and poor blood glucose control // Diabetes Care. - 2001. -Vol. 24. - P. 1957-1960.
33. Serrano-Rios M., Melchionda N., Moreno-Carretero E. Role of sibutramine in the treatment of obese type 2 diabetic patients receiving sulphonylurea therapy // Diabet. Med. -2002. - Vol. 19. - P. 119-124.
34. McNulty S.J., Ur E., Williams G. A randomized trial of sibutramine in the management of obese type 2 diabetic patients treated with metformin // Diabetes Care. - 2003. -Vol. 26. - P. 125-131.
35. Sanchez-Reyes L., Fanghanel G., Yamamoto J. et al. Use of sibutramine in overweight adult hispanic patients with type 2 diabetes mellitus: a 12-month, randomized, doubleblind, placebo-controlled clinical trial // Clin. Ther. - 2004. - Vol. 26. -P. 1427-1435.
36. Wang T.F., Pei D., Li J.C. et al. Effects of sibutramine in overweight, poorly controlled Chinese female type 2 diabetic patients: a randomised, double-blind, placebo-controlled study // Int. J. Clin. Pract. - 2005. - Vol. 59. - P. 746-750.
37. Ahima R.S. Revisiting leptin's role in obesity and weight loss // J. Clin. Invest. - 2008. - Vol. 118. - P. 2380-2383.
38. Wu J., Lei M.X., Chen H.L. Serum leptin and insulin resistance in obesity and effects of sibutramine on them // Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao. - 2003. - Vol. 28. - P. 605-607.
39. Valsamakis G., McTernan P.G., Chetty R. et al. Modest weight loss and reduction in waist circumference after medical
treatment are associated with favorable changes in serum adi-pocytokines // Metabolism. - 2004. - Vol. 53. - P. 430-434.
40. Jung S.H., Park H.S., Kim K.S. et al. Effect of weight loss on some serum cytokines in human obesity: increase in IL-10 after weight loss // J. Nutr. Biochem. - 2008. - Vol. 19. - P. 371-375.
41. Quilliot D., Bohme P., Zannad F., Ziegler O. Sympathetic-leptin relationship in obesity: effect of weight loss // Metabolism. - 2008. - Vol. 57. - P. 555-562.
42. Yip I., Go V.L., Hershman J.M. et al. Insulin-leptin-vis-ceral fat relation during weight loss // Pancreas. - 2001. -Vol. 23. - P. 197-203.
43. Hauner H., Meier M., Wendland G. et al., for Study Group SA; SAT Study. Weight reduction by sibutramine in obese subjects in primary care medicine: the SAT Study // ExP. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2004. - Vol. 112. - P. 201-207.
44. Shechter M., Beigel R., Freimark D. et al. Shortterm sibutramine therapy is associated with weight loss and improved endothelial function in obese patients with coronary artery disease // Am. J. Cardiol. - 2006. -Vol. 97. - P. 1650-1653.
45. Suliburska J., Bogdaríski P. et al. Short-Term Effects of Sibutramine on Mineral Status and Selected Biochemical Parameters in Obese Women // Biol. Trace Elem. Res. - 2012. -Vol. 149. - P. 163-170.
46. Vettor R., Serra R. et al. Effect of Sibutramine on Weight Management and Metabolic Control in Type 2 Diabetes // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28. - P. 942-949.
47. Fujioka K., Seaton T.B. et al. Weight loss with sibutramine improves glycaemic control and other metabolic parameters in obese patients with type 2 diabetes mellitus// Diabetes Obes. Metab. - 2000. - Vol. 2. - P. 175-187.
48. ЖуравлеваМ.В. Наблюдательные программы в отечественной клинической практике - объективный метод надежного обеспечения безопасности терапии ожирения // Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. - 2013. -Спецвып. - С. 12-15.
49. Аметов А.С. Эффективное лечение ожирения - путь борьбы с Diabetus mellipidus // Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. - 2013. - Спецвып. - С. 7-11.
50. Filippatos T.D., Kiortsis D.N., Liberopoulos E.N. et al. A review of the metabolic effects of sibutramine// Curr. Med. Res. Opin. - 2005. - Vol. 21. - P. 457-468.
51. Day C., Bailey C.J. Effect of the antiobesity agent sibutramine in obese-diabetic ob/ob mice// Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 1998. - Vol. 22. - P. 619-623.
52. Аметов А.С., Абдулкадирова Ф.Р., Черникова Н.А. Роль липотоксичности в достижении гликемического контроля у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением // Медицинский совет. - 2013. - С. 118-125.
53. Khaw K.T., Wareham N., Bingham S. et al. Association of Hemoglobin A1c with cardiovascular disease and mortality in adults: the European prospective investigation into cancer in Norfolk // Ann. Intern. Med. - 2004. - Vol. 141. - P. 413-420.
54. Libby P., Plutzky J. Diabetic macrovascular disease: the glucose paradox? // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 2760-2763.
55. Birkenfeld A.L., Schroeder C., Boschmann M. et al. Paradoxical effect of sibutramine on autonomic cardiovascular regulation // Circulation. - 2002. - Vol. - 106 - P. 2459.
Grassi G., Seravalle G., Cattaneo B.M. et al. Sympathetic activation in obese normotensive subjects // Hypertension. -1995. - Vol. 25. - P. 560-563.
