CC BY
47
ЗАМЕТКИ ИЗ ПРАКТИКИ
© Коллектив авторов, 2008
М.Е. Лохматова, Т.А. Высоцкая, К.Л. Кондратчик, О.А. Тиганова, О.Ю. Муторова, Н.А. Финогенова
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА РИТУКСИМАБ У РЕБЕНКА С РЕФРАКТЕРНЫМ ТЕЧЕНИЕМ АУТОИММУННОЙ ГЕМОЛИТИЧЕСКОЙ АНЕМИИ
ФГУ ФНКЦ ДГОИ Росздрава, МДГКБ Департамента здравоохранения г. Москвы, кафедра детских болезней №1 и кафедра госпитальной педиатрии Московского факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва
Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА) — группа заболеваний, развивающихся в результате выработки аутоантител к неизмененным антигенам мембран собственных эритроцитов [1]. У детей более чем в 80% случаев встречается АИГА с неполными тепловыми агглютининами («дикого типа»), которая обычно имеет благоприятный прогноз. Однако при АИГА с холодовыми антителами полная ремиссия достигается редко, глюкокортикоиды малоэффективны, и возникает хронизация процесса с развитием неконтролируемого гемолиза. Такое течение АИГА чаще описывается у взрослых, детей младшего возраста и подростков [2]. Как правило, препаратами первой линии терапии АИГА «дикого типа» являются иммуноглобулины класса G для внутривенного введения в дозе 2-5 г/кг/курс, глюкокортикоиды в стартовой дозе 2 мг/кг по предни-золону, цитостатические препараты (циклофосфан 400 мг/м2 3- или 4-кратно), а также их комбинации, которые обладают иммуносупрессивным действием. После стойкой нормализации клинической картины, уровня гемоглобина, показателей ретикулоцитов и билирубина глюкокортикостероиды постепенно отменяют [3].
Относительно новым препаратом для лечения АИГА является Ритуксимаб (Мабтера). В настоящее время основанием к его применению при АИГА является отсутствие эффекта от проводимой ранее стандартной терапии. МаЬШега/Мабтера (Ритуксимаб) (Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.) представляет собой моноклональное химерное антитело мышь/человек, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на поверхности мембраны пре-В-лимфоцитов и зрелых В-лимфоцитов, однако отсутствует на про-В-лим-фоцитах, плазматических и стволовых клетках. Мабтера синтезируется культурой клеток японского хомячка, в которую был внедрен полученный путем генной инженерии химерный ген. По структуре Ритуксимаб относится к иммуноглобулинам класса 01, причем его молекула имеет мышиные Fab-сегменты и человеческий Fc-сегмент. Благодаря такой структуре Мабтера способна, во-первых, запускать каскад иммунологических реакций, приводя-
щих к лизису CD20-позитивных клеток, во-вторых, даже при повторных курсах терапии Мабтера крайне редко вызывает образование антихимерных антител в организме реципиента. Ранее этот препарат был одобрен в качестве первой линии терапии В-клеточных неходжкинских лим-фом (НХЛ) в комбинации с химиотерапией, поскольку CD20 экспрессируется более чем в 95% случаев В-клеточ-ных НХЛ [4]. При АИГА Мабтера, селективно лизируя В-клетки, соответственно снижает количество аутоанти-тел против собственных мембран эритроцитов, что дает положительный эффект при лечении АИГА. Описанные возможные осложнения у части больных не делают препарат менее значимым. Так, в 10% случаев могут отмечаться инфузионные реакции, которые проявляются главным образом лихорадкой с ознобом, гипотонией и бронхоспаз-мом. При повторных инфузиях побочные явления менее выражены. Мабтера, вызывая истощение В-клеток, может снижать концентрации иммуноглобулинов в сыворотке [5], что требует проведения заместительной терапии иммуноглобулином в течение года.
Ниже приводим наше собственное наблюдение. Девочка С., 11 месяцев, поступила в январе 2004 г. на 4-й день заболевания в инфекционную больницу г. Москвы с подозрением на вирусный гепатит, в связи с внезапно возникшим желтушным окрашиванием кожи и слизистых оболочек и появлением темной мочи. При обследовании диагноз вирусных гепатитов А, В, С был исключен (анти HAV ]^М, НВб-АГ и анти Ж^ — отрицательные), в клиническом анализе крови выявлена анемия. В связи с этим ребенок был переведен в бокси-рованное отделение Морозовской детской городской клинической больницы для дальнейшего обследования и лечения. При осмотре были выявлены симптомы интоксикации: вялость, слабость; признаки анемического синдрома: бледность, приглушенные сердечные тоны, тахикардия, а также желтушное окрашивание кожных покровов и слизистых оболочек, увеличение размеров печени (+2 см от края реберной дуги по срединно-клю-чичной линии), пальпировался край селезенки. Моча была окрашена в розовый цвет.
М.Е. Лохматова, Т.А. Высоцкая, К.Л. Кондратчик и др.
151
Таблица 1
Динамика показателей гемограммы больной С. при первой госпитализации
Показатели 18.01 21.01 22.01 23.01 26.01 29.01 30.01 02.02 09.02 13.02 19.02 25.02 Девочка выписана
Доза преднизолона, мг/кг 3 3 3 5 5 5 10 7 5 3 3 2,5
Гемоглобин, г/л 38 60 52 73 65 42 42 69 96 95 106 119 124
Эритроциты, -1012/л 2,1 1,8 1,58 2,1 2,0 1,5 1,3 1,8 2,7 2,6 3,1 3,4 3,6
ЦП 1,0 1,0 0,98 1,01 0,92 0,84 0,98 1,15 1,06 1,04 1,02 1,05 1,02
Ретикулоциты,% 20,3 4,9 4,7 23,3 16,6 24,6 24,1 16,2 16,8 7,9 3,7
Лейкоциты, -109/л 10,3 5,8 5,9 11,4 14,1 15,3 16,6 13,6 10,2 22,3 11,2 10,0 9,1
Лимфоциты, % 42 60 43 48 51 39 49 31 37 40 52
Тромбоциты,-109/л 300 180 84 120 46 175 520 310 272 396
СОЭ, мм/ч 20 40 26 4 4 12 8 6 5 4 4
В общем анализе крови: гемоглобин 38 г/л, эр. 2,1-1012/л, цв. пок. 1,0, рет. 20,3%, тр. 630-109/л, л. 10,3-109/л, п/я 3%, с/я 50%, э 2%, лимф. 42%, мон. 1%, пл. кл. 2%, СОЭ 20 мм/ч.
В биохимическом анализе крови: общий белок 66 г/л, альбумин 35 г/л, мочевина 7,4 ммоль/л, креатинин 36 мкмоль/л, билирубин непрямой 42,4 мкмоль/л, билирубин прямой 9,8 мкмоль/л, калий 4,3 ммоль/л, натрий 140 ммоль/л, кальций 1,15 ммоль/л, ЩФ 549 Ед/л, АЛТ 21 Ед/л, АСТ 455 Ед/л, свободный гемоглобин 1,54 г/л.
Прямая проба Кумбса — положительная, непрямая — неспецифическая — положительная.
Иммуноглобулины сыворотки крови: ^А 50 мг% (Ы 21-135), ДО 1000 мг% (Ы 480-920), ^М 290 мг% (Ы 54-132).
Выявлены положительные IgG к вирусам герпеса 1-го и 2-го типа.
Анализ на антитела к эритроцитам: IgG 844 (Ы до 120), ^А 289 (Ы до 20), ^М 27 (Ы до 5).
Таким образом, у ребенка была диагностирована АИГА с антиэритроцитарными антителами всех трех классов и смешанным внутриклеточным и внутрисосу-дистым типами гемолиза. Девочке был назначен предни-золон в дозе 3 мг/кг/сут. Трижды за 1-ю неделю пребывания в стационаре проводилась заместительная терапия отмытыми эритроцитами по индивидуальному подбору. Однако каждое переливание отмытых эритроцитов сопровождалось усилением внутриклеточного и внутрисосу-дистого гемолиза: нарастанием бледности и иктеричнос-ти кожных покровов, появлением темной красной мочи, лихорадкой. Доза преднизолона была увеличена до 5 мг/ кг/сут, затем на 2 дня — до 10 мг/кг/сут, с последующим постепенным снижением. Терапия преднизолоном проводилась в течение 44 дней с постепенной отменой. Помимо этого пациентке было проведено 2 курса Интраглобина (курсовая доза 1 г/кг, с 5-го по 9-й и с 13-го по 15-й дни терапии). На 44-й день терапии уровень гемоглобина восстановился и составил 124 г/л (табл. 1), девочка выписана домой. Доза преднизолона была доведена до 2 мг/кг/сут.
Через 2 недели на фоне терапии преднизолоном у ребенка отмечался повторный эпизод гемолиза. Уровень гемоглобина снизился до 64 г/л, последовала госпитализация в гематологическое отделение МДГКБ. При ос-
мотре выявлялись выраженный анемический синдром, желтушное окрашивание кожных покровов и видимых слизистых оболочек, увеличение печени (+3 см от края реберной дуги) и селезенки (+2 см от края реберной дуги), темная моча с красноватым оттенком.
В клиническом анализе крови: гемоглобин 58 г/л, эр. 1,7-1012/л, цв. пок. 1,02, рет. 50,6%, тр. 340-109/л, л. 21-109/л, с/я 48%, лимф. 45%, мон. 7%, СОЭ 14 мм/ч.
В биохимическом анализе крови: общий белок 59 г/л, альбумины 39 г/л, билирубин прямой аЬБ, билирубин непрямой 56,4 мкмоль/л.
Пациентке была продолжена терапия преднизоло-ном (2 мг/кг/сут), дополнительно — 2 курса внутривенного иммуноглобулина класса — Октагама, в дозе 2 г/кг/курс. 4-кратно проводилась заместительная терапия отмытыми эритроцитами с индивидуальным подбором донора. Переливания эритроцитов сопровождались внутриклеточным и внутрисосудистым гемолизом, после переливаний уровень гемоглобина не превышал 70 г/л (табл. 2). В связи с развитием рефрактерного течения АИГА было принято решение о проведении курса терапии Ри-туксимабом. Препарат вводился трижды, с интервалом в неделю, из расчета 375 мг/кг/сут (200 мг/сут). После 3-го введения уровень гемоглобина повысился до 83 г/л. Реакции на введение Мабтеры у девочки не отмечалось, но через 5 месяцев после последнего введения препарата в сыворотке крови было выявлено снижение уровня ^А до 16 мг% (Ы 35-111 мг%) и ДО до 425 мг% (Ы 590-1165 мг%), уровень ^М оставался в норме — 60 мг% (Ы 36-180 мг%). Пациентке была проведена терапия внутривенным иммуноглобулином Пентаглобином — с интервалом в 2 недели по 50 мл (2,5 г) дважды. Во время 2-го переливания Пен-таглобина отмечалась аллергическая реакция в виде гиперемии кожных покровов, тошноты, рвоты, купированная парентеральным введением дексаметазона и тавегила. Контроль клинического анализа крови осуществлялся 3 раза за 1-ю неделю, затем раз в неделю в течение 1,5 месяцев, далее — через 5 и 7 мес после окончания терапии. При обследовании через месяц после выписки уровень гемоглобина составлял 102-115 г/л, через 5 и 7 мес — 140-138 г/л, уровень иммуноглобулинов крови через неделю, 5 и 7 месяцев после выписки был в пределах нормы. В настоящее время девочка наблюдается у окружного
152
Педиатрия/2009/Том 87/№4
Таблица 2
Показатели гемограммы больной С. при повторной госпитализации
Показатели 16.03 17.03 18.03 23.03 26.03 29.03 01.04 03.04 07.04 08.04 09.04 11.04 13.04 15.04 Контроль гемограммы после лечения
Доза предни-золона, мг/кг 5 5 5 5 5 5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,25 1
Внутривенный иммуноглобулин, г/кг — — 1 0,5 — 0,5 — 0,25 — — — 0,5 — —
Ритуксимаб, мг/кг — — — — — — 375 — — 375 — — — 375
Гемоглобин, г/л 58 50 63 126 52 72 64 53 70 61 53 62 65 69 102 115 140 138
Эритроциты, •1012/л 1,7 1,25 1,6 1,09 1,26 1,82 1,58 1,4 1,7 1,69 1,5 1,72 1,77 1,9 3,79 4,0 5,28 5,16
ЦП 1,02 1,2 1,2 1,2 1,08
Ретикулоциты, % 50,6 56,2 63,2 30,3 40,9
Лейкоциты, •109/л 21 27,9 18,6 22,0 13,5 8,5 7,3 25,3 9,9 8,1 7,7 11,0 7,7 5,2 5,4 5,5
Тромбоциты, •109/л 340 341 213 237 186 104 119 244 211 185 161 128 167 190 358 270 208 253
СОЭ, мм/ч 14 16 10 12 5
гематолога и педиатра по месту жительства, посещает детский сад, состояние ребенка стабильное — эпизоды гемолиза не отмечались, уровень гемоглобина остается в пределах возрастной нормы.
Рефрактерность течения АИГА у нашей пациентки подтверждалась отсутствием клинико-лабораторной ремиссии и повторными эпизодами гемолиза на фоне стандартной иммуносупрессивной терапии. Назначение Ритуксимаба ребенку с рефрактерным течением АИГА было основано на публикациях европейских исследовательских групп, показавших неоспоримую эффективность препарата в случаях рефрактерности АИГА. Среди этих исследований обращает на себя внимание публикация, исходящая из нескольких крупных клиник Италии (клиника в Павии, педиатрические клиники в Наполи, Турине, Бологне, Монце), в которых было проведено исследование действия Ритуксимаба у детей с рефрактерным течением АИГА, результаты которого опубликованы в 2003 г. В исследование были включены 13 пациентов, предварительно получивших 2 и более курсов иммуносупрессивной терапии без эффекта. 2 детей подверглись спленэктомиии. Ритуксимаб применялся в дозировке 375 мг/м2, 3 введения, раз в неделю.
У 13 детей был достигнут эффект, средний уровень гемоглобина через 2 месяца после лечения Ритуксимабом составил 118 г/л (до начала исследования — 77 г/л). У 3 пациентов возник рецидив заболевания, но после повторного применения Ритуксимаба была достигнута продолжительная ремиссия [6]. В литературе также имеются сообщения других авторов об успешном применении Ритуксимаба для лечения АИГА [7, 8]. При применении Ритуксимаба достигаются быстрые и достаточно стойкие клинический и лабораторный эффекты [9], но необходимо помнить о возможности возникновения осложнений в виде анафилактических реакций, а в отдаленные сроки — снижение уровня продукции иммуноглобулинов в результате воздействия на В-лимфоциты с последующей нарастающей опасностью развития вторичных инфекций [10]. Подобные эффекты требуют динамического наблюдения за пациентом с оценкой его инфекционного статуса, клинического и биохимического анализа крови с определением уровня сывороточных иммуноглобулинов.
Литературные данные и описанный случай позволяют рассматривать Ритуксимаб в качестве эффективного препарата второй линии терапии рефрактерных форм АИГА у детей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Практическое руководство по детским болезням под ред. Коколиной В.Ф., Румянцева А.Г. Том IV «Гематология/ онкология детского возраста»: М.: Медпрактика, 2006.
2. Calvo-Villas JM, Cuesta Tovar J, Carreter de Granda E, Sicilia Guillen F. Delayed response to rituximab of cold agglutinin haemolytic disease. An Med Interna. 2006; 23 (5): 224-228.
3. Heidel F, Lipka DB, von Auer C et al. Addition of rituximab to standard therapy improves response rate and progression-free survival in relapsed or refractory thrombotic thrombocytopenic purpura and autoimmune haemolytic anaemia.Thromb. Haemost. 2007; 97 (2): 228-233.
4. Swords R, Nolan A, Fay M et al. Treatment of refractory flu-darabine induced autoimmune haemolytic with the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab. Clin. Lab Haematol. 2006; 28 (1): 57-59.
5. Zecca M, De Stefano P, Nobili B, Locatelli F. Anti-CD20 monoclonal antibody for the treatment of severe, immune-mediated, pure red cell aplasia and hemolytic anemia. Blood, 2001; 97: 3995-3997.
6. Zecca M, Nobili B, Ramenghi U. Rituximab for the treatment of refractory autoimmune hemolytic anemia in children. Blood. 2003; 101: 3857-3861.
7. Morselli M, Luppi M, Potenza L et al. Mixed warm and cold autoimmune hemolytic anemia: complete recovery after 2 courses of rituximab treatment. Blood. 2002; 99: 3478-3479.
8. van Daalen ST, van Dijken PJ, Tamminga RY, Brons PP. Rituximab instead of splenectomy in 4 children with chronic or refractory autoimmune haemolytic anaemia. Ned. Tijdschr. Ge-neeskd. 2005; 149 (42): 2324-2328.
9. Ramanathan S, Koutts J, Hertzberg MS. Two cases of refractory warm autoimmune hemolytic anemia treated with rituxi-mab. Am. J. Hematol. 2005; 78 (2): 123-126.
10. Narat S, Gandla J, Hoffbrand AV et al. Rituximab in the treatment of refractory autoimmune cytopenias in adults. Haema-tologica. 2005; 90 (9): 1273-1274.
