CC BY
49
Опыт применения препарата РИТУКСИМАБ ("МабТера") у больных ревматоидным артритом
С.Г.Булдаков, Т.В.Соколова, Ю,А.Очкурова, НАБурлаева, Н.В.Сямарцев ТУЗ Республиканский клинико-диагностический цевпгр, Ижевск
Высокая эффективность ритуксимаба при ревматоидном артрите (РА), резистентном к терапии стандартными базисными противовоспалительными препаратами, была подтверждена многочисленными исследованиями (1). Курс ритуксимаба, особенно в комбинации с метотрексатом (МТ), обеспечивает существенное снижение активности РА и тяжести его симптомов с позитивным профилем безопасности и длительности действия.
Для углубленного изучения терапевтической эффективности и переносимости препарата в рамках национального регистра в Удмуртии создан регистр пациентов с РА, получающих терапию ритуксимабом в реальной клинической практике.
Материал и методы
В регистр были включены 9 пациентов (8 жен. и 1 муж.) с активным РА, получивших курс лечения ритуксимабом на базе Республиканского клинико-диагностического центра г. Ижевска. Решающим критерием для включения больных в регистр являлась неэффективность предшествующей базисной терапии, сопутствующего лечения нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и/или небольшими дозами глюкокортикои-дов (ГК) - 5-15 мг/сут.
Все пациенты имели достоверный диагноз РА по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР) 1987 года. Возраст больных колебался от 38 до 53 лет (ср. возраст 47,5 лет), длительность болезни - от 1 до 21 года (ср. длительность 9,5 лет).
Все пациенты были серопозитивны по ревматоидному фактору. Умеренная активность РА (индекс активности ОАЭ28 3,25,1) определена у 1, высокая (ОАЭ28 >5,1) -у 8, т.е. подавляющее большинство больных было с высокой степенью активности (ср. ОА528 6,76±1,2). Вторая рентгенологическая стадия РА (по Штейнброкеру) установлена у 4 больных, IV стадия - у 5. У всех больных имелись внесуставные проявления (ревматоидные узелки - 5, полинейропатия - 2, сухой кератоконьюк-тивит - 4, похудание и субфебрилитет - 9).
8 пациентов ранее принимали базисные препараты, чаще других назначались МТ (7), аминохиноловые препараты (5), реже - сульфасалазин (2), соли золота (2), лефлуномид (2). На момент включения в регистр оставались на базисной терапии 5 пациентов: МТ в дозе 7,5-10 мг/нед - 4 чел, лефлюномид 20 мг в день - 1 чел. Длительность предшествующего приема МТ и лефлуномида была не менее 6 мес. Остальные пациенты базисную терапию не принимали из-за неэффективности или непереносимости препаратов, или по экономическим причинам.
7 пациентов принимали НПВП в стандартных дозах. 8 больных лечились также малыми дозами ГК (в среднем 8,9 мг преднизолона в день).
В регистр не включались пациенты на фоне беременности и лактации, имеющие тяжелые сопутствующие заболевания, активные инфекции, иммунодефицит, недостаточность кровообращения IV ст. ФК.
В качестве критериев оценки терапевтического эффекта ритуксимаба
Динамика клинических данных (24 нед)
0 нед (п=Э) 24 нед (п=9) Р
Скованность (мин) 173,3(121,0) 71.1 d 13,3) >0.001
ВАШ боль 58.2(112,1) 40,1 (110.1) >0,001
ВАШ общая очанка больного 64.4 (112.9) 42^ (1 10,0) >0,001
ВАШ врача 58,3 (112.1) 41.9(110.3) >0,001
КПС 12.8(15.7) 5^(13.6) >0,001
КПС28 9,4(14.9) 3^(12.9) >0,001
КБС 35.0(19.4) 23.1 (17.6) >0,001
КБС 28 19,6 (1 5.5) 11.9(14.2) >0,005
DAS28 6.78 (11,2) 4,99(11.0) 0.2
HAQ 5.41 (11,0) 3,98(10,9) <0.2
Диаграмма 1
Динамика по ВАШ пациента (мм)
70
60 -..............
50
40
30
20
10
0
0 8 нед 16 нед 24 нед
общ - 6опь
Диаграмма 3
Динамика лабораторных данных (РФ, МЕ/л)
2500
2000
1500
1000
500
о
0 8 нед 16 нед 24 нед
— 0—8 нед — 16 нед — 24 нед
49
Динамика лабораторных данных (24 нед)
0 (п=9) 24 нед (п=9) Р
СОЭ мм/ч 39,1 (19,9) 25,2 (18,0) >0,001
СРБ мг/л 41,1 (110,2) 10,3 (1 5,1) >0,001
РФ мел 2304 (176,5) 1104(153,0) >0,001
Гемоглобин Tin 111,0 (1 в,4) 121,8 (16,7) >0,01
Диаграмма 2
Динамика СРВ (мг/л)
о
0 8 нед 16 нед 24 нед
— 0—8 нед — 16 нед — 24 нед
Диаграмма 4
Динамика DAS 28
2
О
0 8 нед 16 нед 24 нед
— 0—8 нед — 16 нед — 24 нед
использовались длительность утренней скованности, число припухших и болезненных суставов, выраженность боли в суставах по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), тяжесть болезни - раздельно по мнению врача и пациента (по ВАШ), показатели Анкеты оценки здоровья (НАО), показатели общего анализа крови (гемоглобин, лейкоциты, % нейтрофилов, тромбоциты, СОЭ), уровни СРВ, РФ и иммуноглобулинов А, М и й е сыворотке крови.
Индивидуальную эффективность терапии оценивали по критериям, предложенными АКР и Европейской антиревматической лигой (динамика индекса активности болезни ОА328).
Ритуксимаб вводился по 1000 мг в 500 мл физиологического раствора внутривенно капельно в течение 6 часов, начальная скорость введения препарата 50 мг/ч с постепенным увеличением скорости введения на 50 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости введения 400 мг/ч. Схема введения: первая инфузия, через две недели - вторая.
Оценка клинических и лабораторных показателей лечебного эффекта проводилась до начала введения ритуксимаба, перед вторым введением препарата и через 8, 16 и 24 недели после первой инфузии.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с определением среднего арифметического значения величин рассматриваемых показателей (М) и среднего квадратического (стандартного) отклонения (о). Достоверность различий между группами оценивалась с помощью ^критерия Стьюдента для зависимых величин.
Результаты
Все 9 пациентов, включенные в регистр, получили 2 инфузии ритуксимаба и наблюдались в течение 24 недель.
У большинства пациентов к концу срока наблюдения определялось досто-
верное улучшение всех основных клиниколабораторных показателей лечебного эффекта (см. табл. 1 и 2). Длительность скованности в суставах, количество болезненных и припухших суставов, интенсивность болевого синдрома по ВАШ в среднем заметно уменьшились, а качество жизни по анкете здоровья (НАО) соответственно улучшилось максимум к 16 неделе наблюдения, затем отмечено некоторое ухудшение этих показателей. Лабораторные показатели активности процесса (уровни гемоглобина, СРВ, РФ, СОЭ) показали более стойкую положительную динамику, улучшаясь с каждой неделей наблюдения.
Выраженный терапевтический эффект ритуксимаба в течение всего периода наблюдения отчетливо демонстрируется динамикой индекса ОА328 (диаграмма 4). Данная диаграмма показывает, что максимально достигнутый эффект ритуксимаба к 16 неделе сохранялся и в дальнейшем. К концу срока наблюдения количество пациентов с высокой степенью активности (ОА328 >5.1) уменьшилось с 89% до 22%. Значительная положительная динамика ОАЭ28 (>1.2) зарегистрирована у 55% больных, динамика ОА328 0,6-1,2 - у 22%, без динамики (ОА328<0.6) - 22%.
Удовлетворительный эффект по критериям ЕШ-АИ (в зависимости от степени уменьшения и достигнутого значения ОА328) получен у 66% пациентов, без эффекта - у 34% (последние - все без сопутствующей терапии МТ). Среди 9 пациентов? закончивших 24-недельный курс лечения ритуксимабом, улучшение по критериям АКР 20-50% достигнуты у 66%.
2 пациентам полностью отменили прием преднизолона без усиления суставного синдрома и ухудшения общего самочувствия.
Переносимость ритуксимаба была хорошей. У 2-х пациентов зарегистрированы побочные эффекты в виде нестойких головных болей, снижения аппетита, изменения вкуса и пищевых пристрастий, не потребовавшие отмены ритуксимаба.
Еще у 2-х наблюдались легкие транс-фузионные реакции во время введения препарата (снижение АД на 10-20 мм рт ст от исходных цифр, небольшой зуд и покраснение кожи), которые также не потребовали отмены препарата. При возникновении нетяжелых инфузионных реакций мы временно останавливали введение препарата до улучшения самочувствия пациента, а затем продолжали введение препарата с меньшей скоростью.
Таким образом, результаты нашего исследования подтверждают данные других авторов о высокой эффективности и хорошей переносимости ритуксимаба (в
сочетании с МТ или лефлуномидом) у пациентов с РА. Это проявляется в выраженной положительной динамике показателей, отражающих активность воспаления суставов, таких как число болезненных и припухших суставов, длительность утренней скованности, уровень СОЭ, СРВ, РФ и в улучшении качества жизни пациентов.
Литература
1. Насонов Е.Л. Новые направления терапии ревматоидного артрита: перспективы применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб). Русский медицинский журнал 2006; 25; 1778-1782
