CC BY
20
РУС ЖУР
сНкЛиЛй ДЕТСКОЙ RUURNaAnLO, CHILD Я
3Р
НЕВРОЛОГИИ
NEUROLOGY том 17 / vol. 17
CS
Doi: 10.17650/2073-8803-2022-17-3-37-42 (cc)
Опыт применения препарата Нусинерсен
V V I V _
у детей е проксимальной мышечной атрофиеи 5д в Московской области
BY 4.0
М.В. Пантелеева
ГБУЗМО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»; Россия, 129110 Москва, ул. Щепкина, 61/2
Контакты: Маргарита Владимировна Пантелеева m-102030@yandex.ru
Ключевые слова: спинальная мышечная атрофия, дети, Нусинерсен
Для цитирования: Пантелеева М.В. Опыт применения препарата Нусинерсен у детей с проксимальной мышечной атрофией 5q в Московской области. Русский журнал детской неврологии 2022,"17(3)37-42. DOI: 10.17650/20738803-2022-17-3-37-42
Experience of Nusinersen in children with proximal spinal muscular atrophy 5q in Moscow region
M.V. Panteleeva
M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute; 61/2 Schepkina St., Moscow 129110, Russia
Contacts: Margarita Vladimirovna Panteleeva m-102030@yandex.ru
Background. Proximal spinal muscular atrophy 5q (5q-SMA) is a severe autosomal recessive neuromuscular disorder characterized by progressive flaccid paralysis and muscular atrophy caused by degeneration of a-motor neurons
Введение. Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q (5qCMA) - тяжелое аутосомно-рецессивное нервно-мышечное заболевание, характеризующееся прогрессирующими симптомами вялого паралича и мышечной атрофии вследствие дегенерации a-мотонейронов передних рогов спинного мозга, что обусловлено мутациями в гене SMN1, кодирующем белок выживаемости мотонейронов (SMN), с ожидаемой продолжительностью жизни от нескольких недель до нескольких десятков лет, с выраженными ограничениями двигательной активности. Разработка и применение препаратов патогенетической терапии позволили улучшить качество жизни и продлить срок ожидаемой продолжительности жизни у пациентов со СМА. Одним из первых препаратов, зарегистрированных на территории Российской Федерации, является Нусинерсен, представляющий собой препарат антисмысловых олигонуклеотидов, которые увеличивают синтез полноценного белка SMN.
Цель представленной работы - подтвердить эффективность и безопасность применения препарата Нусинерсен у детей со СМА I-III типа в Московской области.
Материалы и методы. 22 пациента детского возраста с диагнозом СМА I-III типа получают лечение препаратом Нусинерсен с 2020 г. по настоящее время. Результаты патогенетической терапии препаратом Нусинерсен оценивались с помощью шкалы CHOP INTEND у детей со СМА I типа и расширенной шкалы оценки моторных функций HFMSE _i у детей со СМА II-III типа. <
Результаты. Все пациенты завершили этап нагрузочных доз: 1 пациент получает лечение более 5 лет (проведено z 18 введений препарата), 3 года (12 введений) лечатся 3 ребенка, 2 года (9 введений) - 10, более 1 года (б введений) - нн 4 пациента, до 1 года (5 введений) - 4 ребенка. У пациентов со СМА I типа отмечено увеличение оценки в баллах через ts год применения препарата. У пациентов со СМА I-III типа также отмечено прогрессивное увеличение баллов по шкале оценки моторных функций HFMSE после введения нагрузочных доз, с дальнейшей положительной динамикой после 2 и 3 лет патогенетической терапии. При оценке безопасности препарата нежелательных явлений не отмечено. °
В статье также приводятся клинические примеры, подтверждающие необходимость начала патогенетической терапии в более ранние сроки от подтверждения диагноза.
Выводы. Подтверждена эффективность и безопасность применения препарата Нусинерсен в условиях реальной s клинической практики у детей с различными типами СМА. -о
<
Q.
О
NEUROLOGY
in the anterior horns of the spinal cord resulted from mutations in the SMN1 gene encoding the survival motor neuron (SMN) protein. These patients have pronounced limitations of motor activity and their life expectancy is between several weeks and several decades. The development and implementation of causal therapy improved the quality of life and increased life expectancy of SMA patients. Nusinersen is one of the first drugs approved for SMA in the Russian Federation. It is an antisense oligonucleotide drug that increases the production of full-length SMN protein. Aim. To confirm the efficacy and safety of Nusinersen in children with type I-III SMA from Moscow region. Materials and methods. A total of 22 patients with type I-III SMA have been receiving Nusinersen since 2020. Treatment outcomes were evaluated using the Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) in children with type I SMA and Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) in children with type II-III SMA.
Results. All patients completed the stage of loading doses, including 1 patient treated for 5 years (18 injections), 3 patients treated for 3 years (12 injections), 10 patients treated for 2 years (9 injections), 4 patients treated for more than 1 year (6 injections), and 4 patients treated for less than 1 year (5 injections). Patients with type I SMA demonstrated increased scores after one year of therapy. Patients with type I-III SMA also had some improvement and higher HFMSE after loading doses followed by positive dynamics after 2 and 3 years of therapy. This article also contains cases that confirm the need of early treatment initiation immediately after the diagnosis. Conclusions. We corroborated the efficacy and safety of Nusinersen in routine clinical practice for children with different types of SMA.
Keywords: spinal muscular atrophy, children, Nusinersen
For citation: Panteleeva M.V. Experience of Nusinersen in children with proximal spinal muscular atrophy 5q in Moscow region. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2022,"17(3)37-42. (In Russ.). DOI: 10.17650/2073-8803-2022-17-3-37-42
Q£ О Q.
LS
hH
Q£ О
I— <
Q.
Введение
Спинальные мышечные атрофии (СМА) относятся к группе нервно-мышечных болезней, характеризующихся прогрессирующей слабостью и атрофией мышц вследствие дегенерации клеток передних рогов спинного мозга и моторных ядер в нижней части ствола мозга [3, 11]. В настоящее время известно несколько десятков форм СМА с аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и сцепленным с Х-хромосо-мой типами наследования и различной топографией мышечного поражения (проксимальные, дистальные и бульбоспинальные) [8, 16]. Самым распространенным вариантом является аутосомно-рецессивная проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q ^СМА) — тяжелое аутосомно-рецессивное нервно-мышечное заболевание, характеризующееся прогрессирующими симптомами вялого паралича и мышечной атрофии вследствие дегенерации а-мотонейронов передних рогов спинного мозга [7]. Развитие 5qСМА обусловлено мутациями в гене SMN1, кодирующем белок выживаемости мотонейронов SMN (survival motor neuron) [2, 4, 5]. К возникновению проксимальной СМА приводят мутации в теломерной копии гена SMN1. Основным типом мутаций в этом гене являются гомозиготные делеции экзонов 7 или 7—8, которые выявляются у 95 % пациентов. Ген SMN1 картирован на хромосоме 5 и имеет центромерную копию — SMN2. Однако ген SMN2 является функционально неполноценным [3], так как продуцирует полноразмерный функциональный белок в относительно малых количествах (примерно 10 %) [1, 2]. Мутации гена SMN2 не могут быть причиной
СМА, однако число его копий на сегодня является основным модификатором заболевания. Примерно у 80 % людей в популяции наблюдаются 1—2 копии. У пациентов со СМА разнообразие числа копий гена SMN2 гораздо больше — от 1 до 6 копий. То небольшое количество функционального белка, которое продуцирует центромерная копия гена SMN2, способно смягчать тяжесть течения заболевания у пациентов, имеющих увеличенное число копий гена. Распространенность проксимальной СМА составляет 1 на 6 00010 000 новорожденных [6, 9-11, 13, 15].
По клинической классификации, основанной на возрасте дебюта, тяжести течения заболевания и продолжительности жизни больных, в настоящее время принято выделять 5 форм СМА. СМА 0 типа возникает внутриутробно, и ожидаемая продолжительность жизни таких больных составляет до нескольких недель. При СМА I типа дебют клинических проявлений отмечается в возрасте от 3 до 6 мес, с ожидаемой продолжительностью жизни пациентов до 2 лет. При СМА II типа возраст дебюта составляет 6-18 мес, и 70 % больных доживают до 25 лет. При СМА III типа первые симптомы отмечаются в возрасте старше 18 мес, и ожидаемая продолжительность жизни больных составляет 10-40 лет после манифестации. СМА IV типа манифестирует во взрослом возрасте и не имеет ограничений по ожидаемой продолжительности жизни больных [14].
Применение патогенетической терапии позволило улучшить качество жизни и продлить срок ожидаемой продолжительности жизни у пациентов со СМА.
РУС ЖУ Р
сНкЛиЛй ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ
CHILD NEUROLOGY
Нусинерсен, препарат антисмысловых олигонук-леотидов, которые увеличивают синтез полноценного белка SMN, был одобрен в России для лечения пациентов со СМА 16 августа 2019 г. Нусинерсен продемонстрировал убедительную эффективность в двойном слепом клиническом исследовании у пациентов со СМА I типа с манифестацией в возрасте до 6 мес в исследовании ENDEAR и у пациентов с манифестацией СМА в возрасте >6 мес в исследовании CHERISH, а также эффективность и благоприятный профиль безопасности в долгосрочном расширенном исследовании SHINE у пациентов со СМА разных типов. Эффективность препарата Нусинерсен была оценена у пациентов со СМА I типа в России в условиях реальной клинической практики в рамках Программы расширенного доступа.
В нашей работе представлены результаты собственных наблюдений применения препарата Нусинерсен для лечения детей со СМА I—III типа в Московской области.
Цель работы — подтвердить эффективность и безопасность применения препарата Нусинерсен у детей со СМА I—III типа.
Материалы и методы
С 2020 г. по настоящее время 22 пациента детского возраста с диагнозом СМА I—III типа получают лечение препаратом Нусинерсен на базе педиатрического отделения ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» за счет средств Московской области, и с 2021 г. — с помощью благотворительного фонда «Круг добра». 4 пациента со СМА I типа начали лечение в рамках Программы расширенного доступа на базе центров федерального уровня.
Возраст пациентов на момент начала введения препарата составлял от 1 года 4 мес до 15 лет 6 мес, из них 12 мальчиков и 10 девочек. Диагноз СМА у всех детей имеет молекулярно-генетическое подтверждение.
Результаты патогенетической терапии препаратом Нусинерсен оценивались с помощью теста детской
больницы Филадельфии для оценки двигательных функций при нейромышечных заболеваниях у новорожденных (CHOP INTEND) у детей со СМА I типа и расширенной шкалы оценки моторных функций больницы Хаммерсмит (HFMSE) у детей со СМА II-III типа. Оценка проводилась до начала введения препарата и через 1, 2 и 3 года применения препарата.
Результаты и обсуждение
Диагноз СМА и тип заболевания были установлены на основании возраста первых симптомов, что соответствует клинической классификации и подтверждено молекулярно-генетическим методом: определена гомозиготная делеция 7-го либо 7-8-го экзонов гена SMN1. 6 пациентам установлен диагноз СМА I типа, 8 — СМА II типа, 8 — СМА III типа. У 11 пациентов определено количество копий гена SMN2: 2 копии выявлены у 4 пациентов, 3 — у 5, 4 — у 2. Возраст появления первых симптомов и возраст начала патогенетической терапии представлены в таблице.
Как видно из представленной таблицы, наименьший период от первых симптомов до начала патогенетической терапии выявлен у пациентов со СМА I типа, наибольший период — у детей со СМА III типа.
Согласно условному разделению пациентов со СМА по уровню двигательной активности, на момент начала терапии 3 пациента относились к категории «не сидячие», 12 пациентов — к категории «сидячие», 7 пациентов — к категории «ходячие».
Пять пациентов со СМА I типа имели респираторную поддержку: 1 из них находился на постоянной неинвазивной вентиляции легких, 4 пациента нуждались в респираторной поддержке во время дневного и ночного сна разной степени продолжительности. Два пациента являлись носителями гастростомы.
В настоящее время все 22 пациента завершили этап нагрузочных доз: 1 пациент получает лечение более 5 лет (выполнено 18 введений препарата), 3 года (12 введений) лечатся 3 ребенка, 2 года (9 введений) — 10 пациентов, более 1 года (6 введений) — 4 ребенка, до 1 года (5 введений) — 4 пациента.
Oí
о
Q.
LS
нн Oí О
-Û
I— <
Сопоставление возраста дебюта заболевания и начала патогенетической терапии Age at onset and at treatment initiation
ТИп спинальной мышечной атрофии
Spinal muscular atrophy type
Возраст появления первых (
симпт
Age at symptom onset, months
жов, мес
Медиана
Диапазон Range
Возраст на момент начала терапии, мес ion, moil
Медиана
Диапазон Range
I 4,0 3-5 25,0 12-48
II 10,3 6-15 73,7 24-156
III 35,9 12-120 115,0 48-195
Q.
Median
Median
CHILD NEUROLOGY
Й 7
с 5
О
1 год / 1 year
Исходно / Baseline
Пациент 1 / Patient 1 ^ Пациент 2 / Patient 2
Рис. 1. Динамика оценки по шкале CHOP INTEND у детей со СМАI типа Fig. 1. CHOP INTEND response in children with type ISMA
30
25
28
^ 20 х
а15
10
Исходно/ Baseline
1 год / 1 year
2 года / 2 years
>3 лет/ >3 years
Рис. 2. Динамика оценки моторных функций по шкале HFMSEу пациентов со СМА I—III типа в категории «сидячие» Fig. 2. HFMSE response in children with type I—III SMA (seated)
o£ о
Q.
LS
hH
Q£ О
I— <
Q.
Оценка по шкале CHOP INTEND проводилась только у 2 пациентов со СМА I типа (рис. 1), поскольку 4 пациента до начала терапии в ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» начали получать терапию в рамках Программы расширенного доступа и перешли в категорию «сидячие» с приобретением новых моторных навыков, и оценивались уже по шкале HFMSE.
Как видно из рис. 1, отмечается увеличение оценки в баллах по шкале CHOP INTEND. У пациента 1 — увеличение с 1 балла до 3, что в клинической картине соответствовало изначально единичным движениям в пальце кисти до появления единичных движений в кистях рук. Со слов матери, увеличилось время без респираторной поддержки: от постоянной в течение суток неинвазивной вентиляции легких до 7,0—7,5 ч/сут во время бодрствования без респираторной поддержки. У пациента 2 отмечено увеличение с 2 до 8 баллов за 1 год наблюдения, что клинически выражалось в возможности поворотов головы в стороны и кратковременном удержании ее в срединном положении. Однако в связи с частыми пневмониями время респираторной поддержки увеличилось, была установлена трахеостома.
Ниже приведена динамика оценки по шкале оценки моторных функций HFMSE отдельно у пациентов, относящихся к категориям «сидячие» и «ходячие», в связи с выраженным разбросом значений в данных категориях.
В группу пациентов, способных сидеть, отнесены и 3 пациента со СМА I типа, которые начали получать терапию по Программе расширенного доступа. У этих пациентов были отмечены положительная динамика и приобретение новых моторных навыков, в том числе
и способности сидеть. Таким образом, в данную группу вошли пациенты со СМА I и II типа и 1 пациент со СМА III типа, который утратил способность к ходьбе в связи с длительным периодом между дебютом заболевания и началом терапии.
В данной группе пациентов исходная оценка по шкале HFMSE составила 17,8 ± 11,7 балла, через год применения препарата — 18,2 ± 10,8 балла, через 2 года — 23,3 ± 9,0 балла, спустя более 3 лет — 28,0 ± 5,6 балла (рис. 2).
Два пациента из данной группы на фоне реабилитационных занятий постепенно приобретают навык стоять у опоры без ортезов.
У 1 пациента из данной группы после введения нагрузочных доз отмечалось резкое уменьшение оценки по шкалы HFMSE с 13/40 до 9/40 баллов, что было связано с перенесенной вирусной инфекцией, протекавшей длительное время с повышенной температурой; восстановление оценки до исходных 13/40 баллов достигнуто к 2-му году применения препарата.
У 3 пациентов, способных сидеть, несмотря на увеличение оценки по шкале HFMSE, отмечены быстрое и выраженное прогрессирование сколиоза и формирование деформации грудной клетки.
Из пациентов, имеющих навык ходьбы (пациенты со СМА III типа), только у 1 ребенка оценка по шкале 1-й части шкалы HFMSE исходно составила 35/40 баллов и увеличилась до 40/40 после 2 лет приема препарата. Все остальные 4 пациента имели исходную оценку 40/40 баллов.
Оценка функций моторных навыков у данной группы детей проводилась уже по расширенной шкале HFMSE. До начала лечения оценка в среднем составляла 55,3 ± 11,7 балла, через год применения препарата — 59,0 ± 8,7 балла, через 2 года — 61,0 ± 5,2 балла.
9
8
6
4
3
2
5
0
РУС ЖУР
сНкЛиЛй ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ
NEUROLOGY
Таким образом, мы видим увеличение балльной оценки по шкалам у пациентов со всеми типами СМА. Помимо этого, все родители детей отмечают положительную динамику в виде увеличения выносливости, что проявляется в более эффективном и длительном проведении реабилитационных мероприятий. У детей со СМА I типа родители отмечают уменьшение слюнотечения, появление навыка откашливания слюны.
C учетом интратекального пути введения препарата всем пациентам проводилась люмбальная пункция по стандартной методике.
При проведении процедуры изначально использовалась внутривенная анестезия, что, прежде всего, было связано с опасениями родителей по поводу болезненности процедуры. В дальнейшем практически все родители отказались от применения внутривенной анестезии, и в настоящее время под общим обезболиванием процедура проводится только 3 пациентам, что связано, прежде всего, с повышенной эмоциональной лабильностью и тревожностью этих детей, что мешает зафиксировать определенное положение, необходимое для проведения манипуляции и дальнейшего введения лекарственного препарата.
Осложнений во время проведения люмбальной пункции и введения препарата не отмечено. У 4 пациентов имеются технические трудности, связанные с выраженной деформацией позвоночника и наличием у 1 из них металлоконструкций.
Постпункционный синдром в виде головной боли, рвоты отмечался у 17 (77,3 %) пациентов в период набора нагрузочных доз. В настоящее время только 1 пациент отмечает наличие головной боли и рвоты на следующий день после проведения люмбальной пункции.
В качестве примера эффективности терапии препаратом Нусинерсен, начатой на ранних сроках после подтверждения диагноза и регулярных курсов реабилитационных мероприятий, хотелось бы привести клинический случай.
Клинический случай 1
Пациент 4лет со СМА Iтипа. Из анамнеза известно, что с рождения родители обращали внимание на общую мышечную гипотонию и неактивное сосание. В1 год 3 мес проведен молекулярно-генетический анализ и выявлена делеция экзона 7 гена SMN1 в гомозиготном состоянии. Подтвержден диагноз СМА I типа. Выявлено 3 копии гена SMN2. В 1 год 8 мес начата терапия препаратом Нусинерсен по Программе расширенного доступа. На момент начала терапии, согласно предоставленной медицинской документации, ребенок не удерживал голову в вертикальном положении и в положении на животе, самостоятельно не сидел. По программе ребенок получил 5 введений и для продолжения терапии поступил
в педиатрическое отделение ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского».
На момент поступления ребенок уже мог сидеть, удерживал голову в вертикальном положении. Оценка по шкале HFMSEпосле 7-го введения составила 30/40 баллов. Помимо этого ортопедом отмечено уменьшение деформации грудной клетки, вальгусного отклонения голеней, нестабильности в тазобедренных суставах. После 10-го введения оценка составила уже 34/40 баллов. Ребенок самостоятельно переворачивается, садится, ползает, может стоять у опоры, делает попытки самостоятельной ходьбы. Продолжаются прием препарата Нусинерсен и проведение регулярных курсов реабилитационных мероприятий наряду с ежедневными занятиями дома с родителями, что способствует приобретению пациентом новых моторных навыков.
Второй клинический пример наглядно подтверждает необходимость начала патогенетической терапии в как можно более ранние сроки от момента появления первых симптомов и подтверждения диагноза СМА, что увеличивает эффективность проводимой терапии.
Клинический случай 2
Пациент 17 лет со СМА III типа. В возрасте 1,5 года (2005г.) мать отметила нарушение походки — «пошатывание». В 3 года (2007г.) проведена световая микроскопия би-оптата скелетной мышцы, где выявлена резко выраженная картина нейрогенной мышечной атрофии (по типу СМА). В 3 года 5 мес проведен молекулярно-генетический анализ и выявлена делеция 7-8-го экзонов гена 8МЫ1 в гомозиготном состоянии. Количество копий гена 8МЫ2 не определяли.
Периодически проходил курсы реабилитационной терапии. Патогенетическая терапия препаратом Нусинерсен начата в мае 2020 г. в возрасте 15лет 6мес.
Со слов матери, быстрый регресс моторных функций начался за 6мес до начала введения препарата. До этого времени ребенок посещал общеобразовательную школу, куда ходил самостоятельно. Трудности возникали при длительной ходьбе и ношении тяжелого портфеля. За 6 мес ребенок практически утратил навык ходьбы. Мог стоять у опоры и передвигаться с помощью рук, переставляя ноги. До введения препарата оценка по шкале HFMSE составляла 34/40 баллов, через год снизилась до 26/40 баллов, через 2 года — до 20/40 баллов. Прогрессивное снижение балльной оценки связано и с нежеланием пациента на фоне пониженного настроения проходить реабилитационные курсы. Степень сколиоза за год от начала терапии увеличилась с Iдо III с деформацией грудной клетки.
Данный клинический пример еще раз подтверждает необходимость начинать патогенетическую терапию в как можно более ранние сроки. К сожалению, данный пациент начал получать терапию только спустя 12 лет и 1 мес
Q£
о
Q.
и
нн Q£ О
-D
I— <
Q.
RUSSIAN
JOURNALof CHILD
NEUROLOGY
после подтверждения диагноза в связи с отсутствием на тот момент препаратов патогенетической терапии.
Выводы
Динамическое наблюдение за пациентами со СМА 1—Ш типа, получающими лечение препаратом Нуси-нерсен, позволило определить положительную динамику в приобретении новых моторных навыков, что подтверждено объективной оценкой по оценочным шкалам моторных функций.
Применение препарата Нусинерсен не вызывало нежелательных реакций, а все зафиксированные побочные эффекты были связаны с проведением люм-бальной пункции.
Все выявленные изменения в состоянии пациентов со СМА соответствуют представленным данным международных клинических исследований препарата и опыта применения препарата Нусинерсен в России по Программе расширенного доступа.
ЛИТЕРАТУРА I REFERENCES
Oí О Q.
LS
нн Oí О
1. Артемьева С.Б., Кузенкова Л.М., Ильина Е.С. и др. Эффективность и безопасность препарата нусинерсен в рамках программы расширенного доступа в России. Нервно-мышечные болезни 2020;10(3):35-41.
DOI: 10.17650/2222-8721-2020-10-3-35-41 Artemyeva S.B., Kuzenkova L.M., Ilyina E.S. et al. Efficacy and safety of Nusinersen within the program of better access to treatment in Russia. Nervno-myshechnye bolezni = Neuromuscular Diseases 2020;10(3):35-41. (In Russ.). DOI: 10.17650/2222-8721-2020-10-3-35-41
2. Arnold W.D., Kassar D., Kissel J.T. Spinal muscular atrophy: diagnosis and management in a new therapeutic era. Muscle Nerve 2014;51:157-67.
DOI: 10.1002/mus.24497
3. Aravelli I., Nizzardo M., Comi G.P. et al. Spinal muscular atrophy -recent therapeutic advances for an old challenge. Nat Rev Neurol 2015;11(6):351-9. DOI: 10.1038/nrneurol.2015.77
4. Brzustowicz L.M., Lehner T., Castilla et al. Genetic mapping of chronic childhood-onset spinal muscular atrophy
to chromosome 5q11.2-q13.3. Nature 1990;344:540, 541.
5. Burglen L., Lefebvre S., Clermont O. et al. Structure and organization of the human survival motor neuron (SMN) gene. Genomics 1996;32:479-82.
6. Butchbach M.E.R. Copy number variations in the survival motor neuron genes: implications for spinal muscular atrophy and other neurodegenerative diseases. Front Mol Biosci 2016;3:7.
7. CureSMA.org. Voice of the Patient Report. Available at: http://www.curesma.org/documents/advocacy-documents/ sma-voice-of-the-patient.pdf.
8. Darras B.T. Non-5q spinal muscular atrophies: the alphanumeric soup thickens. Neurology 2011;77:312-4.
DOI: 10.1212/WNL.0b013e3182267bd8
9. Harada Y., Sutomo R., Sadewa A.H. et al. Correlation between SMN2 copy number and clinical phenotype of spinal muscular atrophy: three SMN2 copies fail to rescue some patients from the disease severity. J Neurol 2002;249(9):1211-9.
10. Jedrzejowska M., Milewski M., Zimowski J. et al. Phenotype modifiers of spinal muscular atrophy: the number of SMN2 gene copies, deletion in the NAIP gene and probably gender influence the course of the disease. Acta Biochimica Polonica 2009;56:103-8.
11. Kolb S.J., Kissel J.T. Spinal muscular atrophy. Neurol Clin 2015;33(4):831-46. DOI: 10.1016/j.ncl.2015.07.004
12. Lefebvre S., BurglenL., Reboullet S. et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene.
Cell 1995;80:155-65.
13. Lorson C.L., Hahnen E., Androphy E.J. et al. A single nucleotide in the SMN gene regulates splicing and is responsible for spinal muscular atrophy. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:6307-11.
14. Mercuri E., Finkel R.S., Muntoni F. et al. SMA Care Group. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 1: Recommendations for diagnosis, rehabilitation, orthopedic and nutritional care. Neuromuscul Disord 2018;28(2):103-15.
15. Prior T.W., Swoboda K.J., Scott H.D. et al. Homozygous SMN1 deletions in unaffected family members and modification
of the phenotype by SMN2. Am J Med Genet 2004;130A:307-10.
16. Rossor A.M., Oates E.C., Salte H.K. et al. Phenotypic and molecular insights into spinal muscular atrophy due to mutations in BICD2. Brain 2014;138:293-310. DOI: 10.1093/brain/awu356
I— <
ORCID автора / ORCID of author
М.В. Пантелеева / M.V. Panteleeva: https://orcid.org/0000-0002-4099-8202
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The author declares no conflict of interest.
Финансирование. Исследование выполнено без спонсорской поддержки. Funding. The study was performed without external funding.
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Родители пациентов подписали информированное согласие на участие детей в исследовании. Compliance with patient rights and principles of bioethics. The parents of the patients signed an informed consent for their children to participate in the study.
Статья поступила: 25.09.2022. Принята к публикации: 15.10.2022. Article submitted: 25.09.2022. Accepted for publication: 15.10.2022.
