CC BY
92
G.M. PICHKHADZE, G.S. SMAGULOVA, I.I. KIM, K.B. RAIMKULOVA
Kazakh National Medical University named after S.D.Asfendiyarov Department of pharmacology
TERMINAL ANESTHESIA AND ACUTE TOXICITY OF NEWLY SYNTHESIZED THE PIPERIDINE DERIVATIVES
Resume: The paper presents the study of acute toxicity and local anesthetic activity of newly synthesized derivatives of piperidine under laboratory code: LAS-161, LAS -162, LAS -163, LAS- 171, LAS- 173 and LAS -175 at terminal anesthesia.
It is found that all tested substances have not shown activity at the terminal anesthesia. Acute toxicity of the compound except LAS-175 below than the comparator drugs. LAS -175 toxicity comparable to trimekain and lidocaine. Кeywoгds: piperidine derivatives, terminal anesthesia, local anesthetics, acute toxicity
УДК 616.348-002-08: 615.243
Ф.К.СМАИЛОВА, Р.Х.КАРАЕВ, Р.А.ДУЛАЗОВ, Х.В.БАКИРОВ, Б.А.САЖАНОВ
Казахский Национальный медицинский университет им. С.ДАсфендиярова
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ИНФЛИКСИМАБ ПРИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОМ ЯЗВЕННОМ КОЛИТЕ:
КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
В статье приводится собственное наблюдение врачей интернов-терапевтов по применению препарата Инфликсимаб в лечении больного с тяжелым течением неспецифического язвенного колита. Так же проведена обработка статистических данных по заболеваемости неспецифическим язвенным колитом в Западно-Казахстанской области. На примере данного клинического случая внеочередной раз была доказана эффективность препарата Инфликсимаб.
Ключевые слова: неспецифический язвенный колит, активность, лечение, инфликсимаб, эффективность.
Актуальность проблемы неспецифического язвенного колита (НЯК) на сегодня не подлежит сомнению, учитывая многообразие механизмов развития заболевания, а также недостаточную эффективность используемых средств медикаментозной коррекции. По распространенности НЯК занимает одно из ведущих мест среди заболеваний органов пищеварения, имеет рецидивирующее течение и неблагоприятный медико-социальный прогноз. Введение. Неспецифический язвенный колит - хроническое заболевание воспалительной природы с язвенно-деструктивными изменениями слизистой оболочки прямой и ободочной кишок, характеризующееся прогрессирующим течением и развитием тяжелых кишечных и внекишечных осложнений, таких как кровотечение, токсическая дилатация толстой кишки, перфорация, перитонит, абсцессы, стриктуры, рак, сепсис [1].
В десятой редакции Международной классификации болезней данное заболевание обозначено как язвенный колит-ЯК (неспецифический), шифр К51 — «некротизирующее воспаление слизистой оболочки толстой и прямой кишки, характеризующееся обострениями». Распространенность НЯК колеблется в зависимости от этнической принадлежности и географической зоны. По данным Абдулхакова А.С., частота НЯК по Московкому региону России составляет 22,3 случая на 100 тыс. населения, распространенность в мире достигает 50-230 случаев на 100 тыс.населения, ежегодный прирост НЯК в мире -5-20 случаев на 100 тыс. населения [2]. Эпидемиология НЯК в целом по Казахстану неизвестна. Заболевание встречается во всех возрастных групах, но основной пик заболеваемости приходится на наиболее трудоспособный возраст 20-40 лет. Второй пик отмечается в
возрастной группе после 55 лет. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой. Чаще заболевают лица европеоидной популяции, нежели негроидной. Частота НЯК в больших городах примерно в 1,5-4 раза выше, чем в сельских районах.
Эиология НЯК до конца не изучена. В патогенезе предпочтение отдается иммуногенетической теории происхождения заболевания. В пользу данной теории говорит тот факт, что имеются семейные случаи заболевания, а среди ближайших родственников ЯК встречается в 15 раз чаще, чем в общей популяции. Примерно у 10% больных родственники первой ступени страдают тем же заболеванием. Например, среди евреев заболевание встречается в 3,5 раза чаще, чем у лиц нееврейской национальности. Кроме того, выявлена связь заболевания с антигенами комплекса гистосовместимости HLA.
Основным механизмом в развитии заболевания является избыточная продукция противовоспалительных цитокинов, которые начинают вырабатываться под воздействием своеобразных триггеров, в роли которых могут выступать вирусы, бактерии и бактериальные продукты (эндотоксин, пептидогликан клеточной стенки), пища (белки сои и молока) в сочетании с нервно-психическими, информационными и физическими перегрузками, часто на фоне неблагоприятных экологических влияний. Клинические проявления болезни могут быть от легких до тяжелых, вплоть до молниеносных форм. В соответствии с Консенсусом ЕССО и Монреальской классификацией, течение язвенного колита делится на ремиссию и активную фазу заболевания.
Таблица 1 - Монреальская классификация активности язвенного колита
Ремиссия Активный ЯК
S0 S1 S2 S3
Частота стула/день Нет симптомов <4 >4 >6 и
Примесь крови в стуле Может присутствовать Присутствует Присутствует
Пульс, уд/мин Норма Возможны признаки системной интоксикации >90 или
Температура0 С > 37,5 или
Гемоглобин, г/л <105 или
СОЭ, мм/час >30
Ремиссия определяется как полное отсутствие клинических симптомов (т.е. частоты стула <3/день без кровотечения) и нормальная слизистая оболочка при эндоскопии с отсутствием острого воспалительного инфильтрата по данным гистологии.
Для определения тяжести (выраженности активности) язвенного колита используется модифицированная классификация Truelove и Witts. Данные критерии удобно применять в амбулаторных условиях, они позволяют
определять показания для госпитализации и интенсивного лечения, а также мониторировать результат.Критерии рекомендованы для идентификации тяжелого колита Американской Коллегией Гастроэнтерологов (The American College of Gastroenterology (ACG), Ассоциацией Колопроктологии Великобритании и Ирландии (Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland (ACPGBI), а также ECCO [ 3,4 ].
Таблица 2 - Активность язвенного колита (модифицированная
классификация Truelove и Witts)
Слабая активность Умеренная активность Выраженная активность
Частота кровянистого стула /день <4 4 и более >6
Пульс <90 уд/мин <90 уд/мин >90 уд/мин
Температура <37,5°С <37,8 °С >37,8 °С
Гемоглобин >11,5г/дл >10,5 г/дл <10,5 г/дл
СОЭ <20 мм/час <30 мм/час >30 мм/час
СРБ Норма <30 мг/л >30 мг/л
При проведении клинических исследований для чаще используется индекс Мейо (Mayo Clinic disease activity
определения активности НЯК index)
Таблица 3 - Индекс Мейо_
Индекс Мейо 0 1 2 3
Частота стула Норма 1-2/день>нормы 3-4/день>нормы >5/день
Ректальное Нет Примесь Присутствует В значительном
кровотечение количестве
Слизистая Норма Эритема, обеднение Выраженная эритема, Спонтанные
сосудистого рисунка, отсутствие сосудистого кровотечения, язвы
ранимость рисунка, эрозии, ранимость
Общая врачебная Нет Незначительные Признаки умеренной Тяжелая степень с
оценка симптомо симптомы колита (0 активности(симптомы колита, высокой
в колита, или 1 балл), кровотечения, вероятностью
пациент функциональная функциональная оценка и назначения
чувствует оценка 0 или 1, РСС - 0 эндоскопически - 1 или 2 глюкокортикоидов
себя или 1 балл) балла) и, возможно,
хорошо, госпитализации.
по Частота стула,
данным ректальное
РСС - 0 кровотечение,
баллов самочувствие пациента и по данным РСС - 2 или 3 балла
Интерпретация индекса Мейо: 0—2 — ремиссия/минимальная активность заболевания; 3— 5 — легкая форма НЯК; 6—10 — среднетяжелая форма НЯК; 11— 12 — тяжелая форма НЯК [ 3,4 ].
Основными препаратами фармакотерапии НЯК являются три группы лекарственных средств: препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), кортикостреоиды и иммуносупрессоры. При неэффективности консервативной терапии, как правило, применяется хирургическое лечение по экстренным показаниям или в плановым порядке. В последние годы в лечении НЯК стали применяться биотехнологические препараты, способные подавить продукцию противовоспалительных цитокинов. В 2001 году в России, а затем и в Казахстане, зарегистрирован антицитокиновый препарат биологического происхождения Инфликсимаб (Ремикейд), представляющий собой моноклональные антитела к фактору некроза опухоли ФНО-а. Даный фактор относится к ключевым цитокинам, принимающих участие в развитие воспалительных заболеваний кишечника. ФНО-а существует в организме в растворимой форме, а также частично фиксирован на мембранах иммунокомпетентных клеток. Преимуществом инфликсимаба является его способность нейтрализовать обе формы ФНО-а, что обеспечивает его противовоспалительное и иммуномодулирующее действие на слизистую оболочку кишечника. При этом, однако, не
происходит подавления системного иммунного ответа. После внутривенного введения инфликсимаб длительное время циркулирует в крови, что позволяет вводить его один раз в 4-8 нед. Показанием для назначения Инфликсимаба при НЯК (с 2006 г.) являются среднетяжелые и тяжелые формы заболевания (индекс Мейо — от 6 до 12), при неэффективности или непереносимости стандартной терапии.
Материалы и методы: Проведена обработка статистических данных по заболеваемости НЯК в Западно-Казахстанской области на базе областной больницы г.Уральска. За период с 2012г. по 2014г. В отделении гастроэнтерологии зарегистрировано 216 человек в возрасте от 18 до 74 лет с различной степенью активности НЯК. Из них мужчин 94- 43,6%, женщин 122-56,4%. Работоспособность сохранялась у 86 больных - 39,8%, неработоспособные составляли большинство - 130 человек - 60,2 %. Больных с кишечными осложнениями было 170 -78,7%, внекишечные осложнения имели 52- 24,3% больных.
По локализации патологического процесса выявлена следующая картина: поражение дистального отдела кишечника имели 97 пациентов (44,9%), субтотальный левосторонний колит - 98 (45,4%), субтотальный правосторонний колит- 11 (5,09%), тотальное поражение кишечника- 10 (4,63%).
Все больные обследованы и получали лечение в соответствии с протоколами диагностики и лечения, утвержденными МЗ РК в 2013г.
В качестве примера эффективного использования препарата Инфликсимаб приводим клиническое наблюдение. Пациент Д., 32 лет, строитель, житель г. Уральск 20.08.2013г. доставлен в приемное отделение областной больницы (ОБ) с жалобами на выраженные боли схваткообразного характера по ходу толстой кишки, повышение температуры тела до 380С, болезненную дефекацию до 7-8 раз в день со слизью и кровью, отсутствие аппетита, похудание, общую слабость. Со слов больного, с мая 2013г. стал замечать снижение аппетита, но не придав этому особого значения, стал чаще принимать газированные напитки «Кола», «Фанта». 09.08.2013г появились боли по всему животу, послабление стула. Обследовался и получал лечение в одном из частных медцентров, принимал имодиум - без эффекта. В течение 3-х дней у больного отмечается нарастание болевого синдрома, наличие слизи и крови в кале, лихорадка до 380С. Самостоятельно начал принимать парацетамол, но состояние продолжало ухудшаться и 20.08.13г бригадой СМП доставлен в городскую инфекционную больницу, откуда направлен на консультацию к хирургу ОБ с диагнозом кишечного кровотечения. Хирургом заподозрен НЯК, больной экстренно госпитализирован в гастроэнтерологическое отделение.
Из анамнеза жизни установлено, что наследственность не отягощена, вредные привычки отрицает. Аллергический анамнез спокоен, в контакте с инфекционными больными не был, за пределы области в течение последних 6 месяцев не выезжал.
При осмотре t-37,30C. Общее состояние средней тяжести за счет интоксикации и болевого синдрома. Кожный покров бледный, слизистые суховатые.Со стороны органов дыхания и кровообращения без патологии. Пульс 86 в минуту. АД 110\70 мм рт.ст. Язык обложен белым налетом, влажный. При пальпации живота отмечается болезненность в околопупочной области и по ходу толстой кишки на всем ее протяжении. Перистальтика ясная. Стул -кашицеобразный, до 7-8 р/д, со слизью и прожилками крови. Проведенное обследование:
ОАК от 20.08.13г: Нв-120г/л, эритроц-4,0 млн, ЦП-0,9, лейкоц-14,6 тыс, тромбоц.- 304 тыс, СОЭ-42 мм/ч. ОАК от 29.08.13г: Нв-77г/л, эритр-2,56 млн, ЦП-0,9, Ht-24%, лейкоц-5,9 тыс, метамиелоц.-1%, п/я - 44%, с/я-33%, мон -7%, лимфоц.-15%, тромбоц.-187 тыс, СОЭ-33 мм/час.
БАК от 20.08.13г- общий билирубин-13,6 ммоль/л, тимоловая проба-2,0, глюкоза-5,0 ммоль/л, альфа-амилаза общая-24 ммоль/л.
Кал на дез.группу (форма№30) от 26.08.13г-результата отрицательный. Копрограмма от 20.08.13: кал неоформленный, жидкий, красно-желтого цвета, гной ++, слизь++, лейкоциты-27-42 в п/зр, эритроциты-29-58 в п/зр. Фиброколоноскопия от 26.08.13г-тонус сфинктера снижен. Анальный канал без патологии. Ампула прямой кишки не деформирована, содержит алую кровь, слизь, слизистая диффузно гиперемированная,эрозированная.
Воспалительный участок осмотрен на протяжении 60см (в пределах нисходящей ободочной кишки), далее из-за выраженного болевого синдрома осмотр невозможен. На всем протяжении в просвете кровь, слизь, слизистая резко утолщена, гиперемирована, диффузно эрозирована, отечна. Клинический диагноз: Неспецифический язвенный колит, впервые выявленный, выраженной степени активности- 53 по Монреальской классификации, индекс Мейо 9 баллов. Кишечное кровотечение. Постгеморрагическая анемия средней степени тяжести.
После проведенного лечения, включающего в себя симптоматическую и патогенетическую терапию препаратами 5-АСК и кортикостреоидами, больной с улучшением выписан. Несмотря на соблюдение рекомендаций врачей (принимал сульфасалазин, преднизолон по схеме), в течении последующих 9 месяцев пациент неоднократно поступал с рецидивами основного заболевания, потерял трудоспособность. При очередной госпиталицации с клиникой кишечного крововтечения решением консилиума рекомендовано начать биологическую терапию препаратом Инфликсимаб (Ремикейд).
Уже на первой неделе после введения Ремикейда у больного отмечено улучшение течения заболевания, которое выражалось в урежении стула, в уменьшении, а затем исчезновении патологических примесей в кале и стихании болей в животе, уменьшилась депрессия. Также через 12-18 недель после первой инфузии у больного при эндоскопическом обследовании отмечено заживление язв и эрозий слизистой. За период наблюдения в течение 1 года рецидива заболевания не наблюдалось.
Таким образом, применение препарата Инфликсимаб (Ремикейд) при лечении больных тяжелыми формами НЯК, дает возможность врачу добиться значительного эффекта, длительной ремиссии и улучшение качества жизни пациентов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Неспецифический язвенный колит и болезнь Крона: диагностика и лечение осложненных форм / ГАГригорьева, Н.Ю.Мешалкина, И.Б.Репина // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.—2002.— № 5.—С.34—39.
2 Неспецифический язвенный колит: современные подходы к диагностике и лечению/Абдулхаков С.Р., Абдулхаков Р.А.// Вестник современной клинической медицины.-2009.-№1. - том 2. - С.65-78.
3 Campieri M, Gionchetti P, BelluzziA et al. Efficacy of 5-aminosalicylic acid enemas versus hydrocortisone enemas in ulcerative colitis. Dig Dis Sci. - 1987. - 32. - Р. 67-70.
4 Dignass A.,.Eliakim R, Maaser C., et al. Second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis: Definitions and diagnosis//Journal of Crohn's and Colitis (2012): 56-155S, http://dx.doi.org/10.1016/j.crohns.2012.09.003
Ф.К. СМАИЛОВА, Р.Х.КАРАЕВ, Р.А.ДУЛАЗОВ, Х.В.БАКИРОВ, Б.А.САЖАНОВ
ЕРЕКШЕЛЕНБЕГЕН ЖАРАЛЫ КОЛИТТ1Ц ЕМ1НДЕ ИНФЛИКСИМАБ ПРЕПАРАТТЬЩ НЭТИЖЕЛЫ1Г1
БОЙЫНША КЛИНИКАЛЫК БАКЫЛАУ
ТYЙiн: Макалада интерн-терапевттер ездершщ бакылауында болган ерекшеленбеген жаралы колиттщ емшде (ЕЖК) Инфликсимаб препараттьщ нэтижелшш бойынша клиникалык жагдай келт1рген. Сонымен катар Батыс- Казакстан обласында ЕЖК-мен т1ркелген наукастардын статистика деректердщ талдауы журпзшген. ТYЙiндi сездер: ерекшеленбеген жаралы колит, активтшт, ем1, инфликсимаб, нэтижелШп.
F.K. SMAILOVA, R.H. KARAEV, R.A. DULAZOV, H.V. BAKIROV, B.A. SAJANOV
EXPERIENCE WITH THE PREPARATION INFLIXIMAB FOR NONSPECIFIC ULCERATES COLITIS
Resume: Personal observation of intern doctor about effectiveness of Infliximab preparation on treading patients with severe stage of nonspecific ulcerates colitis is given in this article. Just done processing of statistical data on the nonspecific ulcerates colitis in West Kazakhstan region. The urgency of the problem of ulcerative colitis (UC) for today there is no doubt, given the variety of mechanisms of disease development, as well as the lack of efficacy of the means used medical correction. As the prevalence of ulcerative colitis is one of the leading diseases of the digestive system, it has a relapsing course and poor medical and social prognosis.
Introduction. Ulcerative colitis - a chronic inflammatory disease of ulcerative nature with destructive changes in the mucous membrane of rectum and colon, characterized by progressive course and the development of severe intestinal and extra-intestinal complications such as bleeding, toxic dilatation of the colon, perforation, peritonitis, abscesses, strictures, cancer, sepsis [1]. Keywords: nonspecific ulcerates colitis, activeness, treatment, Infliximab, effectiveness
