CC BY
80
ОБМЕН ОПЫТОМ
Минов А.Ф., Дзядзько А.М.
9-я городская клиническая больница, Минск
Опыт применения концентрата протромбинового комплекса для коррекции расстройств коагуляции у пациентов с печеночной недостаточностью
Minou A.F, Dzyadzko A.M.
City Clinical Hospital №9, Minsk
Experience using prothrombin complex concentrate for correction of coagulation disorders in patients with liver insufficiency
Резюме. В статье приведен опыт применения концентрата протромбинового комплекса для коррекции расстройств коагуляции у пациентов с печеночной недостаточностью. Описаны основные изменения в системе гемостаза при заболеваниях печени. Указаны принципы подбора дозы препарата в зависимости от возможностей лабораторного контроля и оценки эффективности проводимой терапии. Отражены преимущества использования концентрата протромбинового комплекса перед свежезамороженной плазмой. Ключевые слова: дефицит факторов свертывания, печеночная недостаточность, концентрат протромбинового комплекса. Summary. This article covers the experience of using prothrombin complex concentrate for correction coagulation disorders in patients with liver insufficiency. The basic changes in the hemostatic system in liver disease are described. Principles of dosing are detailed depending on opportunities of laboratory monttoring for efficacy of the treatment. The main advantages of prothrombin complex concentrate before fresh frozen plasma are indicated.
Keywords: coagulation factors deficiency, liver insufficiency, prothrombin complex concentrate.
Печень играет ключевую роль в гемостазе, являясь местом синтеза всех факторов свертывания и их ингибиторов, а также протеинов фиб-ринолитической системы, отвечает за элиминацию комплексов «активный фактор - ингибитор» [5]. Кроме того, в печени продуцируется тромбопоэтин, необходимый для образования тромбоцитов. Про-грессирование заболеваний печени ведет к развитию портальной гипертензии, секвестрации тромбоцитов в селезенке и снижению их количества. Следовательно, хронические или острые заболевания печени часто приводят к выраженным изменениям в системе гемостаза. Существуют убедительные доказательства того, что эти изменения затрагивают прокоа-гулянтную и антикоагулянтную системы, при этом снижается резерв каждой из систем, но сохраняется баланс между ними (табл. 1) [б].
Из-за сниженного резерва под действием ряда пусковых факторов этот баланс легко смещается в сторону кровотечения (например, в случае присоединения инфекции или сопутствующей почечной недостаточности), либо в сторону тромбо-образования (например, при нарушениях кровотока, активации эндотелия).
В лабораторной диагностике системы гемостаза в большинстве клиник наиболее часто выполняются стандартные
коагуляционные тесты - определяется протромбиновое время или международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбоплас-тиновое время (АЧТВ), содержание фибриногена в плазме [1]. Эти тесты отражают изменения только в прокоагулянтном звене, и по ним невозможно судить о сложных комплексных изменениях гемостаза, наблюдающихся у пациентов с заболеваниями печени, поэтому терапия нарушений коагуляции по результатам стандартных тестов нерациональна. Углубленное лабораторное исследование системы гемостаза с определением активности факторов свертывания, естественных антикоагулянтов (антитромбина III, протеинов С и S), фактора Виллебранда, протеинов фибринолитической системы дает более полное представление о том, сохранен ли баланс между прокоагу-лянтной и антикоагулянтной системами. Коррекция нарушений гемостаза по результатам исследования соотношения между активностью факторов свертывания и активностью антикоагулянтов представляется более оптимальной, так как основывается на современной концепции поддержания баланса между свертывающей и противосвертывающей системами у пациентов с заболеваниями печени [3].
Коррекция нарушений коагуляции при заболеваниях печени показана толь-
ко при кровотечении из варикознорас-ширенных вен, во время операции или перед выполнением инвазивных манипуляции. Одной из основных причин геморрагического синдрома у пациентов с печеночной недостаточностью является дефицит факторов свертывания. Для его устранения используется переливание свежезамороженной плазмы (СЗП). Альтернативой такому подходу может служить применение концентрата факторов протромбинового комплекса. В Республике Беларусь зарегистрирован только один концентрат протромбинового комплекса - препарат «Октаплекс» фирмы «Октафарма». «Октаплекс» в своем составе содержит витамин К-зависимые факторы свертывания II, VII, IX, X и протеины С и S (табл. 2).
В настоящей работе оценивается возможность использования концентрата протромбинового комплекса для коррекции расстройств коагуляции у пациентов с печеночной недостаточностью. Приведен первый собственный опыт применения данного препарата.
В 2011 г. в РНПЦ трансплантации органов и тканей на базе 9-й городской клинической больницы г. Минска выполнено 43 операции по трансплантации печени. У 7 пациентов для коррекции выраженных расстройств коагуляции в периопе-
№3^ 2012
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |бб
рационном периоде использовался препарат «Октаплекс».
Для оценки эффективности проводимой терапии непосредственно перед введением препарата «Октаплекс» и через 15 минут после окончания введения производился забор крови для расширенного исследования системы гемостаза. Анализ состояния свертывающей системы выполнялся на коагулометре ACL 1000 Elite Pro (Instrumental Laboratories, США) и включал определение АЧТВ, про-тромбинового времени, выраженного в процентах по Quick (Quick-тест) и в виде МНО, активности факторов II, V VII, IX, X, протеина С и антитромбина III.
С целью оценки достоверности различий между показателями гемостаза до и после введения препарата применялся непараметрический критерий Уилкоксо-на. Различия считались статистически достоверными при р<0,05. Статистическая обработка данных выполнялась при помощи пакета прикладных программ Statistica 8.0.
В периоперационном периоде коррекция расстройств свертывающей системы концентратом протромбинового комплекса проведена у 7 пациентов с печеночной недостаточностью. Общая характеристика этих больных, а также введенные дозы «Октаплекса» представлены в табл. 3.
Расчет дозы вводимого препарата основывался на следующих представлениях. Считается, что коррекция нарушений гемостаза у пациентов с печеночной недостаточностью должна быть направлена на поддержание баланса между свертывающей и противосвертывающей системами на минимально достаточном уровне [3]. Свертывающий потенциал крови считается минимально достаточным, когда активность факторов свертывания выше 30% [4]. При этом противосвертывающий потенциал крови должен быть приблизительно равен свертывающему, т.е. активность естественных антикоагулянтов (антитромбина III и протеина C) не должна отличаться больше чем на 10-15% от активности факторов свертывания. Исходя из этого, расчет дозы «Октаплекса» производился по тому фактору, активность которого была наименьшей, чтобы после введения препарата активность его стала выше 30%.
Как и ожидалось, после введения «Октаплекса» активность факторов свертывания, входящих в его состав, достоверно повысилась у всех пациентов (табл. 4).
Как видно из табл. 4, применение препарата «Октаплекс» позволило эффективно устранить выраженный дефи-
Таблица 1| Изменения в системе гемостаза при заболеваниях печени
Изменения, способствующие кровотечению Система гемостаза Изменения, способствующие тромбообразованию
1. Тромбоцитопения 2. Функциональные дефекты тромбоцитов 3. Повышенная продукция простациклина и N0 Первичный гемостаз 1. Повышенный уровень фактора Виллебранда 2. Сниженный уровень ADAMTS-13
1. Низкий уровень факторов свертывания II, V, VII, IX, X, XI 2. Дефицит витамина К 3. Количественные и качественные изменения фибриногена Вторичный гемостаз 1. Повышенный уровень фактора VIII 2. Низкий уровень протеинов С и S, антитромбина III, а2-макроглобулина, кофактора II гепарина
1. Низкий уровень а2-антиплазмина, фактора XIII, активируемого тромбином ингибитора фибринолиза 2. Повышенный уровень тканевого активатора плазминогена Фибринолитиче-ская система 1. Низкий уровень плазминогена
Таблица Ц Качественный и количественный состав «Октаплекса»
Компонент Количество на 1 флакон (20 мл) Количество на 1 мл приготовленного раствора
Фактор II 220-760 МЕ 11-38 МЕ/мл
Фактор VII 140-480 МЕ 9-24 МЕ/мл
Фактор IX 500 МЕ 25 МЕ/мл
Фактор X 360-600 МЕ 18-30 МЕ/мл
Протеин С 140-620 МЕ 7-31 МЕ/мл
Протеин S 140-640 МЕ 7-32 МЕ/мл
Таблица 3 Общая характеристика пациентов и введенные дозы
Пол Возраст Вес, кг Доза, МЕ Доза, МЕ/кг Диагноз
1. М 2,2 года 13 400 30,8 ОПечН (дисфункция трансплантата)
2. М 19 лет 87 2000 23,0 ОПечН (отравление НПВС)
3. Ж 63 года 98 2000 20,4 ОПечН (дисфункция трансплантата)
4. Ж 24 года 64 1500 23,4 ПСХ
5. М 1,8 года 12 250 20,8 ОПечН (отравление бледной поганкой)
6. М 20 лет 66 1000 15,2 Синдром Бадда-Киари
7. Ж 9 лет 24 500 20,8 Аутоиммунный цирроз печени
П р и м е ч а н и е : ОПечН - острая печеночная недостаточность, НПВС - нестероидные противовоспалительные средства, ПСХ - первично склерозирующий холангит.
цит факторов свертывания и достичь минимально достаточного уровня про-коагулянтного потенциала - активность факторов свертывания после его введения стала выше 30%. Клинически это проявлялось прекращением диффузной кровоточивости. Пяти пациентам, у которых коррекция расстройств коагуляции
концентратом протромбинового комплекса проводилась в начале операции, трансплантация печени была выполнена без трансфузии компонентов крови с кровопотерей менее 15% от объема циркулирующей крови. У двоих пациентов с дисфункцией трансплантата печени и диффузной кровоточивостью из раны
ЩД Обмен опытом
П р и м е ч а н и е : приведены средние значения, в скобках указаны минимальное и максимальное значения; * - р<0,05.
Табшца 4 Динамика активности факторов свертывания
Показатель До введения После введения
Фактор II 29 (16-58) 70 (42-96)*
Фактор VII 12 (2-22) 35 (24-46)*
Фактор IX 22 (15-39) 46 (29-66)*
Фактор X 26 (17-46) 60 (35-85)*
Протеин С 19 (14-24) 37 (27-49)*
Quick-тест 21 (16-24) 44 (36-54)*
МНО 4,1 (3,4-5,9) 2,1 (1,7-2,6)*
Таблица 5 Коэффициент восстановления для факторов II, V, IX, X, протеина С и Quick-теста
Фактор Расчетный коэффициент восстановления, МЕ/мл Коэффициент восстановления согласно инструкции, МЕ/мл
II 0,017±0,003 0,020
VII 0,009±0,001 0,010
IX 0,010±0,002 0,010
X 0,013±0,002 0,017
Протеин С 0,007±0,002 Не указан
Quick-тест 0,96±0,26* Не указан
П р и м е ч а н и е : данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение;
*- для Ошск-теста коэффициент указан в процентах активности.
и мест стояния дренажей и катетеров введение концентрата протромбинового комплекса позволило успешно купировать геморрагический синдром.
Мы рассчитали коэффициент восстановления для каждого фактора свертывания, входящего в состав «Октаплекса», т.е. насколько повышалась его активность в плазме (в МЕ/мл) при введении препарата в дозе 1 МЕ/кг (табл. 5). Полученные коэффициенты восстановления для факторов VII и IX совпали с указанными в инструкции по применению «Октаплекса», а для факторов II и Х оказались несколько меньше.
Особо стоит отметить тот факт, что увеличение Quick-теста, как и прирост активности факторов свертывания, не отличалось существенной вариабельностью и напрямую зависело от дозы введенного препарата. Поэтому, на наш взгляд, при отсутствии возможности определения ак-
тивности факторов свертывания, расчет дозы «Октаплекса» можно производить по Quick-тесту, исходя из того, что доза 1 МЕ/кг повышает Quick-тест приблизительно на 1%.
В настоящее время с целью коррекции дефицита факторов свертывания у больных с печеночной недостаточностью, как правило, используется свежезамороженная плазма. Такой подход не всегда оправдан. В ряде случаев у пациентов с заболеваниями печени нарушен баланс между свертывающей и противосверты-вающей системами. Так, при острой печеночной недостаточности из-за более короткого периода полужизни (табл. 6) активность факторов свертывания значительно ниже активности естественных антикоагулянтов (главным образом антитромбина III). При холестатических поражениях печени нередко имеется дефицит витамина К, а вместе с ним и дефицит витамин К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X). Синтез антитромбина III не зависит от витамина К, поэтому его активность существенно выше, что обусловливает смещение равновесия между свертывающей и противосвертывающей системами в сторону гипокоагуляции. Согласно современным представлениям, коррекция расстройств гемостаза у пациентов с печеночной недостаточностью основывается на поддержании баланса между прокоагулянтным и антикоагулян-тным звеньями [3]. В случае отклонения равновесия в ту или иную сторону терапия должна быть направлена на его восстановление. Свежезамороженная плазма содержит в одинаковом количестве факторы свертывания и естественные антикоагулянты, поэтому восстановить нарушенный баланс с ее помощью невозможно.
На наш взгляд, применение концентрата протромбинового комплекса
для коррекции расстройств коагуляции у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению с СЗП имеет ряд преимуществ:
1. Прогнозируемое дозозависимое увеличение активности факторов свертывания. Доза препарата, необходимая для повышения активности факторов свертывания до целевого уровня, легко рассчитывается. Расчет дозы СЗП основывается на предположении, что 1 мл/кг повышает активность всех факторов свертывания приблизительно на 1 %. Такой расчет является ориентировочным и не гарантирует должного повышения активности факторов.
2. Малый объем вводимого препарата. В готовом виде препарат содержит 25 МЕ в 1 мл, что в 25 раз больше, чем в 1 мл СЗП, т.е. для достижения одинакового эффекта объем вводимой СЗП будет как минимум в 25 раз выше объема «Октаплекса». Считается, что при наличии дефицита факторов свертывания доза СЗП для достижения минимального их уровня должна быть не ниже 25-30 мл/кг [2]. Такая инфузия может вызвать «перегрузку объемом», особенно у пациентов с острой печеночной недостаточностью, и спровоцировать развитие отека головного мозга или отека легких.
3. Время. Средняя терапевтическая доза «Октаплекса» для взрослых пациентов составляет 1500-2000 МЕ или 60-80 мл готового раствора, который вводится за 15-20 минут. Эта доза препарата эквивалентна 15002000 мл СЗП. Только размораживание такого объема СЗП занимает не менее 40 минут.
4. Отсутствует риск развития иммунологических реакций, в том числе синдромов трансфузионно-обусловленного повреждения легких ^АЫ) и трансфу-
Таблица ^ Период полужизни факторов свертывания и антикоагулянтов
Фактор Период полужизни, ч
II 60-70
V 12-16
VII 3-6
VIII 8-12
IX 18-24
X 30-40
XI 52
XII 60
Протеин C 6
Протеин S 42
Антитромбин III 72
№3^ 2012
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |б7
зионно-обусловленной иммуномодуля-ции (TRIM).
5. Изолированное воздействие на прокоагулянтное звено гемостаза. В случае нарушения равновесия между свертывающей и противосвертывающей системами за счет более высокой активности антитромбина III по сравнению с активностью факторов свертывания восстановить баланс, используя СЗП, невозможно.
6. Отсутствие риска вирусного заражения, связанного с массивной гемо-трансфузией. Концентрат протромбино-вого комплекса (препарат «Октаплекс») в процессе производства проходит двойную вирусную инактивацию методами на-нофильтрации и сольвент-детергентной
обработки, что в значительной степени повышает его безопасность по сравнению с СЗП.
Выводы
1. У пациентов с печеночной недостаточностью имеются сложные комплексные расстройства коагуляции, затрагивающие все звенья системы гемостаза.
2. Коррекция нарушений гемостаза у этой группы пациентов должна быть направлена на восстановление и поддержание баланса между свертывающей и противосвертывающей системами.
3. В случае отклонения равновесия в сторону гипокоагуляции для его восстановления показано применение концентрата протромбинового комплекса.
4. Рассчитаь дозу препарата «Ок-таплекс» можно по Quick-тесту, исходя из того, что доза 1 МЕ/кг повышает Quick-тест приблизительно на 1%.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Дмитриев В.В. Практическая коагулология. -Минск: Беларус. навука, 2004. - С. 101-127.
2. ChowdhuryP., Saayman A.G., Paulus U. et al. // Brit. J. Haematol. - 2004. - Vol. 125, N 1. - P. 69-73.
3. Lisman Т., Porte R.J. // Blood. - 2010. - Vol. 116, N 6. - P. 878-885.
4. NuttaJI A.G., Brost B.C., Connis RT et al. // Anesthesiology. - 2006. - Vol. 105, N 1. - P. 198-208.
5. Senzolo M, Buira P., Cholongitas E. et al. // World J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 48, N 12. - P. 77257736.
6. Tiipody A., Salermo F, Chantarangkul V et al. // Hepatology. - 2005. -Vol. 41, N 3. - P. 553-558.
Поступила 14.02.2012 г.
Мумин А.Н., Волотовская А.В.
Белорусская медицинская академия последипломного образования
Применение электро- и фонофореза Куриозина при лечении трофических язв
Mumin A.N., Volotovskaya A.V.
Belarusian Medical Academy of Post-graduate Education, Minsk
Application of Curiosin electro- and phonophoresis in the trophic ulcers treatment
Резюме. Разработаны физико-фармакологические методы лечения пациентов с длительно незаживающими трофическими язвами на фоне нейротрофических расстройств и варикозного расширения вен: электро- и ультрафонофорез Куриозина. Показано более раннее начало формирования зрелых грануляций, снижение выраженности симптомов перифокального воспаления на фоне примененных методов введения Куриозина по сравнению с контролем. Все пациенты хорошо переносили физиотерапевтические процедуры, негативных реакций, осложнений отмечено не было. Фонофорез Куриозина рекомендуется назначать при лечении нейротрофических язв, электрофорез Куриозина - для лечения варикозных язв.
Ключевые слова: физико-фармакологическое воздействие, электрофорез, ультрафонофореза, Куриозин, трофические язвы. Summary. In nonhealing trophic ulcers patients on a background of neurotrophic disorders and varicose veins were developed physical and pharmacological methods of treatment: electrophoresis of Curiosin and phonophoresis of Curiosin. It is shown an earlier start of formation of the granulating tissue, reduction of the severity of symptoms of perifocal inflammation on a background of applied methods of introducing Curiosin in comparison with controls. All patients were well tolerated by physiotherapeutic procedures, adverse reactions, complications were noted. Phonophoresis Curiosin recommended to prescribe in the treatment of neurotrophic ulcers, electrophoresis Curiosin - for the treatment of varicose ulcers. Keywords: physical and pharmacological effects, electrophoresis, ultraphonophoresis, Curiosin, trophic ulcers.
На современном этапе развития медицины большое значение имеет не только разработка новых медицинских технологий, что зачастую связано с серьезными материальными затратами, но и совершенствование известных методов лечения. Среди широко применяемых в клинической практике методов физиотерапии особое место занимают физико-фармакологические методы, в основе которых лежит соче-танное действие физических факторов и вводимых с их помощью лекарственных средств. Наибольшее развитие и распространение получили электрофорез и ультрафонофорез, для которых имеется
необходимая аппаратная база практически в каждом кабинете физиотерапии. Благодаря комплексному влиянию на организм физического фактора (постоянного тока или ультразвука) и вводимого с его помощью лекарства удается не только достичь лечебного эффекта при значительно меньших дозировках, но и избежать побочных реакций, которые наблюдаются при других видах медикаментозной терапии [3, 4].
Цель нашего исследования - разработка новых методик физико-фармакологического воздействия - электро- и ультрафонофореза препарата «Куриозин» и изучение эффективности их при-
менения при лечении трофических язв.
Трофические язвы - наиболее частное осложнение хронической венозной и артериальной недостаточности. В настоящее время они наблюдаются у 2% лиц трудоспособного возраста и у 4-5% пожилых людей. Статистика встречаемости различных видов ран кожи и мягких тканей, в том числе плохо заживающих и осложненных вторичной инфекцией, еще более высокая. Сроки заживления трофических язв могут составлять 9-12 мес. и более [1].
Для активизации репаративных процессов при лечении трофических ран и язв широко применяются методы физи-
