CC BY
74
Оригинальная статья
В.Б. Денисенко1, Э.Н. Симованьян1, Е.В. Бекетова2
1 Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
2 Центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями в Ростовской области
Опыт применения ингибиторов вирусной протеазы у детей с ВИЧ-инфекцией
Контактная информация:
Симованьян Эмма Никитична, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой детских инфекционных болезней Ростовского государственного медицинского университета
Адрес: 344022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29, тел.: 8 (863) 232-73-58 Статья поступила: 18.10.2009 г., принята к печати: 23.12.2009 г.
Актуальной проблемой современной медицины является выбор наиболее эффективных и безопасных схем высокоактивной антиретровирусной терапии. Проведено обследование 28 детей с ВИЧ-инфекцией в возрасте от 3 до 7 лет, которые были разделены на две группы — получавших сочетание двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ с ингибиторами вирусной протеазы нелфинавиром (п = 13) и лопинавиром/ритонавиром (п = 15). У пациентов обеих групп отмечались уменьшение частоты ВИЧ-ассоциированных симптомов и оппортунистических инфекций, положительная динамика иммунологических показателей, подавление репликации ВИЧ. При использовании лопинавира/ритонавира имела место более существенная положительная динамика клинических, иммунологических и вирусологических показателей, что позволяет рекомендовать включение этого препарата в схемы антиретровирусной терапии у детей.
Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, дети.
Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), у детей характеризуется неблагоприятным течением, быстрым переходом в синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) и развитием летального исхода, что определяет необходимость своевремен-
ного назначения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) [1, 2]. Целями ВААРТ являются стойкое подавление репликации ВИЧ, улучшение состояния иммунного статуса, увеличение продолжительности и повышение качества жизни больного [2-4].
V.B. Denisenko1, E.N. Simovanyan1, E.V. Beketova2
1 State Educational Institution of Higher Professional Education «Rostov State Medical University of the Federal Health-Care and Social Development Agency»
2 State Health-Care Institution «The Centre for Prevention and Fight Against AIDS and Infectious Diseases» in the Rostov Region
Practice of using viral protease inhibitors in children with HIV infection
Selection of the most effective and safest high-active antiretroviral therapies is a critical issue faced by modern HIV medicine. Authors studied 28 children with HIV infection aged from 3 to 7 divided into two groups administered a combination of two HIV reverse transcriptase nucleoside inhibitors with viral protease nelfinavir inhibitors (n = 13) and lopinavir/ritonavir (n = 15). The subjects in both groups demonstrated a decreased frequency of HIV-associated symptoms and opportunistic infections, positive dynamics of immunological indicators, suppression of HIV replication. When lopinavir/ritonavir was administered, there was more even better dynamics in clinical, immunological and virologic parameters, which allows this medication to be recommended as a antiretroviral therapy for children.
Key words: HIV infection, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, children.
Пациентам назначают не менее трех препаратов, действующих на различные этапы жизненного цикла ВИЧ — нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторы протеазы (ИП), ингибиторы фузии [2-5].
Механизм действия ИП заключается в подавлении активности вирусной протеазы, которая осуществляет расщепление полипептидного предшественника gag-pol на функциональные белки и тем самым обеспечивает созревание вириона [4, 6, 7]. Для применения в педиатрической практике разрешены следующие ИП — ампренавир (Агенераза), лопинавир/ритонавир (Калетра), нелфинавир (Вирасепт), ритонавир (Норвир) [2, 3]. Многочисленными исследованиями у детей доказана высокая эффективность этой группы препаратов, которая заключается в подавлении репликации ВИЧ и повышении количества Т хелперов. Вместе с тем, влияние ВААРТ на состояние иммунной системы в целом и клинические показатели у пациентов детского возраста остаются практически неизученными [2, 8, 9].
В настоящее время установлено, что одной из причин неэффективности ВААРТ является формирование лекарственной устойчивости, в связи с чем в схемы терапии рекомендуют включать новые препараты [2, 10]. С другой стороны, эффективность ВААРТ во многом зависит от концентрации лекарственных средств в крови, которая подвержена значительным колебаниям [2, 4]. В последние годы предложен новый подход к улучшению фармакокинетики ИП — применение бустирующих доз ритонавира [2, 4, 11]. Этот препарат подавляет активность цитохрома Р450 печени, который осуществляет метаболизм ИП. Это способствует созданию высокого и стабильного уровня ИП в крови. Исходя из этого перспективным направлением совершенствования ВААРТ представляется включение в схемы лечения препарата Калетра («Abbott Laboratories Ltd»), в состав которого входит новый представитель ИП лопинавир в сочетании с бустирующей дозой ритонавира.
Цель исследования — сравнить эффективность применения различных ингибиторов протеаз при ВИЧ-инфекции у детей.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Обследованы 28 детей, инфицированных ВИЧ вертикальным путем, в возрасте от 3 до 5 лет (20 больных; 71,4%) и от 5 до 7 лет (8 человек; 28,6%). У пациентов была диагностирована стадия вторичных заболеваний 4А (10 детей; 35,7%) и 4Б (18 больных; 64,3%) в фазе прогрессирования по классификации В. И. Покровского (2001) [12]. При определении показаний к ВААРТ использовали критерии, разработанные Федеральным научнометодическим центром по профилактике и борьбе со СПИДом [3]. Всем больным назначали ВААРТ по схеме
2 НИОТ + 1 ИП. В качестве 2 НИОТ применяли сочетание зидовудин (Ретровир) + диданозин (Видекс). Методом случайной выборки все больные были распределены на две группы, оказавшиеся сопоставимыми по возрасту, стадии заболевания и клинико-лабораторным показателям. Пациенты 1-й группы (13 человек; 46,4%) в качестве ИП получали нелфинавир (Вирасепт), больные 2-й группы (15 детей; 53,6%) — лопинавир/ритонавир (Калетру). Обследование детей проводили до начала лечения, в дальнейшем — один раз в три месяца в течение одного года. Обследование включало изучение анамнеза, клинический осмотр, параклинические и инструментальные методы исследования. Количество Т лимфоцитов
(CD3+CD19-), Т хелперов (CD3+CD4+), цитотоксических Т лимфоцитов (CD3+CD8+), клеток с маркерами поздней активации (CD3+HLA-DR+), В лимфоцитов (CD3-CD19+), естественных киллерных клеток (CD16+CD56+) в крови изучали с помощью реакции непрямой иммунофлуоресценции с использованием соответствующих двупараметрических моноклональных антител производства «Beckman Coulter» (Франция). Учет полученных результатов осуществляли на лазерном проточном цитофлуориме-тре «Epix-XL Coulter» (Франция). Содержание IgA, IgM и IgG определяли по G. Manchini [13], циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) — методом их преципитации поли-этиленгликолем [14]. В качестве контроля обследованы с их информированного согласия 15 детей первой группы здоровья аналогичного возраста, сдававших анализ крови при прохождении диспансеризации.
Вирусную нагрузку крови (ВНК) исследовали методом количественной полимеразной цепной реакции (тест-системы «АмплиСенс», Россия). Антитела к цитомегаловирусу, вирусу простого герпеса, Chlamydia pneumoniae и токсоплазмам определяли методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систем «Вектор-Бест» (Россия). Обработку полученных данных проводили методами вариационной статистики с помощью компьютерной программы «Statistica 6.0». Достоверность различий абсолютных показателей оценивали с помощью критерия Стьюдента, для относительных величин использовали тест Фишера.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Клиническая картина болезни у детей обеих групп до начала лечения включала ВИЧ-ассоциированные (базисные) симптомы и оппортунистические инфекции (табл. 1). К наиболее частым ВИЧ-ассоциированным симптомам относились генерализованная лимфадено-патия, гепатомегалия, снижение массы тела на 10-20%, миокардиопатия, статичная ВИЧ-энцефалопатия, к более редким — спленомегалия и энтеропатия. Пациенты обеих групп отставали в физическом развитии: средняя масса тела в 1-й группе составила 16 ± 0,5 кг, во 2-й — 15,9 ± 0,6 кг (р > 0,05), средняя длина тела — 101,3 ± 1,4 и 102,4 ± 1,2 см, соответственно (р > 0,05). Средний размер печени в 1-й группе составлял 2,2 ± 0,1 см, во 2-й группе — 2,1 ± 0,1 см (р > 0,05). У подавляющего большинства детей обеих групп до начала ВААРТ регистрировались рецидивирующие бактериальные инфекции кожи, респираторного тракта, ЛОР-органов и мочевыделительной системы. Все дети относились к группе часто болеющих — частота эпизодов острых респираторных инфекций в 1-й группе составляла 6,2 ± 0,3 раз в год, во 2-й — 5,1 ± 0,3 раз в год (р > 0,05). У части пациентов имели место повторные эпизоды кожно-слизистой формы инфекции простого герпеса, кандидоз слизистой ротовой полости и локализованная форма цитомегаловирусной инфекции. У 25 (89,7%) пациентов обеих групп при серологическом обследовании выявлен высокий титр антител класса IgG к цитомегаловирусу, у 24 (85,7%) — к вирусу простого герпеса, у 11 (39,3%) — к C. pneumoniae, у 3 (10,7%) — к токсоплазмам.
При исследовании иммунного статуса у больных 1-й и 2-й групп до начала ВААРТ обнаружены характерные для ВИЧ-инфекции изменения — снижение содержания Т хелперов, повышение цитотоксических Т лимфоцитов, инверсия иммунорегуляторного индекса CD3+CD4+/CD3+CD8+ (ИРИ) (табл. 2). У пациентов обеих групп выявлено увеличение числа Т лимфоцитов с маркерами поздней активации. Со стороны В-клеточного звена
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2010/ ТОМ 7/ № 1
Оригинальная статья
64
Показатели 1-я группа 2-я группа
до лечения через 12 месяцев до лечения через 12 месяцев
п % п % п % п %
ВИЧ-ассоциированные симптомы:
Генерализованная лимфаденопатия 13 100 13 100 15 100 15 100
[епатомегалия 11 84,6 10 76,9 14 93,3* 9 60
Спленомегалия 1 7,7 - - 2 13,3 - -
Дефицит массы тела 11 84,6 11 84,6 13 86,7 13 86,7
Энцефалопатия 7 53,8 6 46,1 7 46,7* 2 13,3
Миокардиопатия 8 61,5 4 30,4 10 66,7* 1 6,7
Паротит 1 7,7 - - 1 6,7 - -
Энтеропатия - - - - 1 6,7 - -
Оппортунистические инфекции:
Бактериальные инфекции 11 84,6* 4 30,7 13 86,7* 3 20
Инфекции простого герпеса 5 38,4* - - 6 40* - -
Кандидоз 3 23,1 - - 3 20 - -
Цитомегаловирусная инфекция 1 7,7 - - 1 6,7 - -
Всего 13 100 13 100 15 100 15 100
Примечание.
* — достоверность различий показателей до начала лечения и через 12 месяцев (р < 0,05).
на фоне уменьшения количества CD3-CD19+ лимфоцитов наблюдались признаки их поликлональной активации — повышение содержания 1§Л, ^М, ^ и ЦИК. Отмечалось уменьшение числа естественных киллерных клеток.
ВНК до начала лечение у пациентов 1-й группы составляла 409 592 ± 21 911 копий вирусной РНК в мл крови, во 2-й группе — 414 450 ± 16 692 копий вирусной РНК в мл крови (р > 0,05).
Через 12 месяцев после начала лечения у детей 1-й группы имела место тенденция к уменьшению частоты ряда ВИЧ-ассоциированных симптомов — гепатоме-галии, миокардиопатии и энцефалопатии (см. табл. 1). У больных, получавших лопинавир/ритонавир, снижение этих показателей было выражено в большей степени и достигало статистически значимой величины. У больных обеих групп отмечалась прибавка в массе тела: в 1-й группе — с 16 ± 0,5 до 18 ± 0,8 кг (р < 0,05), во 2-й — с 15,9 ± 0,6 до 18,3 ± 0,7 кг (р < 0,05). Происходило увеличение показателей роста: у пациентов 1-й группы — с 101,3 ± 1,4 до 107,1 ± 1,3 см (р < 0,05), во 2-й группе — с 102,4 ± 1,2 до 109,6 ± 1,5 см (р < 0,05). Регистрировалось уменьшение средних размеров печени: в 1-й группе — с 2,2 ± 0,1 до 1,7 ± 0,08 см (р < 0,05), во 2-й группе — с 2,1 ± 0,1 до 1,7 ± 0,1 см (р < 0,05).
У пациентов обеих групп на фоне ВААРТ наблюдалось достоверное уменьшение частоты оппортунистических инфекций бактериальной этиологии и инфекции простого герпеса. Отмечалось снижение кратности эпизо-
дов острых респираторных инфекций: в 1-й группе — с 6,2 ± 0,3 до 2,2 ± 0,4 раз в год (р < 0,05), во 2-й группе — с 5,1 ± 0,3 до 1,6 ± 0,4 раз в год (р < 0,05).
На фоне лечения у пациентов обеих групп имели место положительные изменения иммунного статуса — повышение количества Т хелперов и иммунорегуляторного индекса, которые, вместе с тем, не достигали возрастной нормы (см. табл. 2). У детей, получавших лопинавир/ритонавир, к моменту окончания наблюдения эти показатели были более высокими, чем в 1-й группе. У всех больных независимо от схемы ВААРТ происходило уменьшение относительного количества цитотоксических Т лимфоцитов, что было связано с уменьшением специфического иммунного ответа против ВИЧ в условиях подавления репликации вируса [2, 4, 15]. У больных обеих групп содержание этих клеток оставалось повышенным относительно нормативных значений, однако в группе пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, их количество было более низким, чем при лечении нелфинавиром. У больных 1-й и 2-й групп регистрировалось уменьшение степени активации иммунокомпетент-ных клеток — происходила нормализация содержания CD3+HLA-DR+-лимфоцитов.
На фоне ВААРТ у детей обеих групп отмечалось уменьшение поликлональной активации В лимфоцитов, которое было выражено в большей степени у пациентов 2-й группы. Если у детей, получавших нелфинавир, регистрировалось уменьшение содержания ^ и ЦИК, то при назначении лопинавира/ритонавира отмечалось снижение
Что Калетра значит для меня
Жить полной жизнью, планировать будущее и оставаться собой.
КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТА КАЛЕТРА
КАЛЕТРА (лопинавир/ритонавир).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Каждая таблетка содержит 200 мг лопинавира и 50 мг ритонавира. Регистрационный номер ЛСР-000539/08.
Калетра содержит лопинавир, который является ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2, и ритонавир, который ингибирует метаболизм лопинавира в печени.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ: вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекция) у взрослых и детей старше 3 лет в составе комбинированной терапии. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: известная повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к другим вспомогательным ингредиентам препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Одновременный прием следующих препаратов: астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид, ловастатин, симвастатин, рифампи-цин, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрго-тамин и дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин), зверобой продырявленный. Детский возраст до 3 лет (детям в возрасте от 6 месяцев до 3 лет назначают препарат в лекарственной форме - раствор для приема внутрь).
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ: вирусный гепатит В и С, цирроз печени, гемофилия А и В, дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия), больные с легкой и умеренной печеночной недостаточностью, повышением уровня «печеночных ферментов», пожилой возраст (старше 65 лет). БЕРЕМЕННОСТЬ И ПЕРИОД ЛАКТАЦИИ: во время беременности следует анализировать потенциальную пользу от приема препарата относительно возможного риска для матери и ребенка. Женщинам следует прекратить грудное вскармливание.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ: внутрь независимо от приема пищи. Таблетки Калетра следует проглатывать целиком, их нельзя жевать или разламывать.
Взрослые: для пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию, рекомендуемая дозировка препарата Калетра таблетки 200/50 мг составляет 400/100 мг (2 таблетки) два раза в день или 800/200 мг (4 таблетки) один раз в день; для пациентов, получавших ранее антиретровирусную терапию, рекомендуемая дозировка препарата Калетра таблетки 200/50 мг составляет 400/100 мг (2 таблетки) два раза в день. Применение препарата 1 раз в день у этих пациентов не изучалось, поэтому не рекомендуется. Применение таблеток Калетра в сочетании с оме-празолом и ранитидином не требует корректировки дозы.
В сочетании с эфавирензом, невирапином, ампренавиром, нелфинавиром таблетки Калетра можно применять в дозе 400/100 мг (2 таблетки) 2 раза в день без корректировки дозы. При одновременном приеме с данными препаратами таблетки Калетра не следует назначать 1 раз в день.
Дети (старше 3 лет): у детей с массой тела 40 кг и более или площадью поверхности тела более 1,3 м2 можно применять таблетки Калетра в дозе 400/100 мг (2 таблетки) два раза в день. У детей с массой тела менее 40 кг и с площадью поверхности тела менее 1,3 м2 рекомендуется применять раствор Калетра для приема внутрь. Применение таблеток Калетра один раз в день у детей не изучалось.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ: у 2 и более % пациентов: боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота, рвота, дисфагия, астения, лихорадка, озноб, головная боль, бессонница, парестезии, пониженное либидо, депрессия, сосудистые нарушения,артериальная гипертензия, липоди-строфия, сыпь, миалгия, бронхит, гипогонадизм у мужчин, аменорея, анорексия, снижение массы тела. Менее чем у 2% взрослых: гриппоподобный синдром, фурункулез, гастроэнтерит, бактериальные инфекции, средний отит, фарингит, сиаладенит, синусит и вирусные инфекции, кисты и доброкачественные опухоли кожи, анемия, лейкопения и лимфаденопатия, аллергические реакции, синдром Кушинга и гипотиреоз, авитаминоз, дегидратация, сахарный диабет, повышение аппетита, лактацидоз, ожирение и прибавка массы тела, нарушение сна, ажитация, тревога, апатия, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, нервозность и нарушение мышления, амнезия, атаксия, церебральный инфаркт, судороги, головокружение, дискинезия, энцефалопатия, экстрапирамидный синдром, паралич лицевого нерва, мышечный гипертонус, мигрень, нейропатия, периферический неврит, сонливость, потеря или извращение вкуса и тремор, нарушение зрения, шум в ушах и головокружение, мерцательная аритмия, инфаркт миокарда, сердцебиение, тромбоз глубоких вен, ортостатическая гипотензия, тромбофлебит, варикозное расширение вен и васкулит, астма, усиление кашля, одышка, отек легких и ринит, запор, сухость во рту, энтерит, энтероколит, отрыжка, эзофагит, недержание кала, гастрит, геморрагический колит, периодонтит, стоматит и язвенный стоматит, панкреатит, холангит, холецистит, гепатит, гепа-томегалия, жировые отложения в печени, болезненность печени и желтуха, акне, алопеция, сухость кожи, экзема, эксфолиативный дерматит, отек лица, макулопапулезная
сыпь, изменения структуры ногтей, зуд, себорея, изменение цвета кожи, язвы кожи, стрии и потливость, артралгии,
и мышечная слабость, камни в почках, нефрит, нарушение эякуляции, увеличение грудных желез, гинекомастия, импотенция, боль в грудной клетке, боль за грудиной, недомогание, общий и периферические отеки. Изменение лабораторных показателей: увеличение содержания глюкозы, мочевой кислоты, общего билирубина, общего холестерина, триглицеридов, амилазы, повышение активности сывороточной аспартатаминотрансферазы (ACT), аланина-минотрансферазы (АЛТ), гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП), снижение содержания неорганического фосфора, нейтропения. Дети: профиль побочных явлений у детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, извращение вкуса, рвота, диарея. Со стороны лабораторных показателей: увеличение содержания общего билирубина, общего холестерина, амилазы, повышение активности ACT, АЛТ, нейтропения, тромбоцитопения, повышение или понижение содержания натрия. При применении лопинавира/ри-тонавира были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита, синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформной эритемы и брадиаритмии.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ: зидовудин, абакавир, тенофовир, невирапин, эфавиренц, делавирдин, ампренавир, фосампре-навир, индинавир, саквинавир, нелфинавир, ритонавир, типранавир, амиодарон, бепридил, лидокаин, хинидин, дигоксин, фенирамин, эритромицин, кларитромицин, винкристин, винбластин, тразодон, варфарин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (фелодипин, нифедипин, никардипин), ловастатин, симвастатин, аторвастатин, розувастатин, дексаметазон, флутиказон, силденафил, тадалафил, варденафил, циклоспорин, такролимус, си-ролимус,кетоконазол, итраконазол, вориконазол,рифам-пицин, рифабутин, метадон, пероральные контрацептивы, зверобой продырявленный, астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин). Не ожидается клинически значимого взаимодействия: дезипрамин, омепразол, ранитидин, флувастатин, дапсон, триметоприм/сульфаметоксазол, азитромицин, флуконазол.
См. полную информацию о препарате в инструкции по применению. Информация для медицинских работников (не для пациентов).
PR-RU-KAL-07(02/10)
NEW
1ХД ПГТРШ ООО «ЭББОТТ ЛЭБОРАТОРИЗ»
1^— I I ® 115114 г. Москва, Дербеневская наб., д. 11, корп. А, офис 409
(лопинавир/ритонавир) таблетки Тел.: 8 (495) 258-42-70 • Факс: 8 (495) 258-42-71
Оригинальная статья
66
Показатели 1-я группа 2-я группа Здоровые дети
до лечения через 12 месяцев до лечения через 12 месяцев
CD3+CD19-, % 75,3 ± 1,6 72,1 ± 1,6 73,2 ± 1,9 71 ± 1,4 74,5 ± 1,6
CD3+CD19-, 109/л 2 ± 0,2 2,2 ± 0,12 2,2 ± 0,11 2,6 ± 0,1 2,23 ± 0,2
CD3+CD4+, % 17,6- ± 1,50, 1 23,8 ± 1,70, 2 20,4 ± 20, 1 28,6 ± 1,70 49,5 ± 1,9
CD3+CD4+, 109/л 0,46 ± 0,08°- 1 0,72 ± 0,10, 2 0,61 ± 0,090, 1 1,1 ± 0,10 1,48 ± 0,1
CD3+CD8+, % 47,2 ± 1,10 42,5 ± 1,40, 2 46,7 ± 1,80, 1 38,4 ± 1,40 21,5 ± 1,1
CD3+CD8+, 109/л 1,27 ± 0,30 1,3 ± 0,10 1,36 ± 0,10 1,4 ± 0,10 0,64 ± 0,1
CD3+CD4+/CD3+CD8+ 0,36 ± 0,050- 1 0,56 ± 0,070, 2 0,43 ± 0,060, 1 0,74 ± 0,060 2,3 ± 0,1
CD3+HLA-DR+, % 6 ± 0,50, 1 3,3 ± 0,9 5,7 ± 0,50, 1 3,7 ± 0,6 4,5 ± 0,2
CD3+HLA-DR+, 109/л 0,16 ± 0,02 0,1 ± 0,02 0,17 ± 0,02 0,13 ± 0,02 0,13 ± 0,02
CD3-CD19+, % 11,4 ± 1,70 15,4 ± 1,20, 2 14,6 ± 1,20, 1 20,4 ± 1,6 20,4 ± 0,4
CD3-CD19+, 109/л 0,3 ± 0,060 0,46 ± 0,050, 2 0,44 ± 0,060, 1 0,74 ± 0,05 0,61 ± 0,05
1ёЛ, г/л 1,26 ± 0,10 1,1 ± 0,10 1,48 ± 0,10, 1 1,15 ± 0,10 0,85 ± 0,05
!ёМ, г/л 1,62 ± 0,10 1,35 ± 0,10 1,9 ± 0,10, 1 1,35 ± 0,10 0,85 ± 0,05
1£й, г/л 13,6 ± 0,60, 1 11,2 ± 0,40 12,9 ± 0,60, 1 11,5 ± 0,50 9,1 ± 0,5
Циркулирующие иммунные комплексы, у.е. 96,6 ± 10, 1 90,8 ± 1,40 96,4 ± 1,10, 1 90,9 ± 0,80 91,4 ± 0,8
CD16+CD56+, % 6 ± 0,50, 1 8,1 ± 0,6 5,9 ± 0,50, 1 8,5 ± 0,6 7,5 ± 0,5
CD16+CD56+, 109/л 0,16 ± 0,020 0,24 ± 0,03 0,17 ± 0,020, 1 0,31 ± 0,04 0,23 ± 0,02
Примечание.
0 — достоверность различий показателей по сравнению с условно здоровыми детьми (р < 0,05);
1 — достоверность различий показателей до начала лечения и через 12 месяцев (р < 0,05);
2 — достоверность различий показателей между больными 1-й и 2-й групп (р < 0,05).
уровня 1§Л, ^М, ^, ЦИК. Следует отметить, что у детей обеих групп сохранялось увеличение этих показателей относительно возрастной нормы. У больных, получавших лопинавир/ритонавир, происходила нормализация количества В лимфоцитов, в то время как при лечении нелфинавиром этот показатель оставался сниженным. У всех пациентов независимо от схемы ВААРТ выявлено повышение количества естественных киллерных клеток до уровня возрастной нормы.
У детей обеих групп на фоне ВААРТ происходило снижение ВНК. Однако у пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, уменьшение ВНК ниже определяемого уровня (менее 400 коп/мл) встречалось значительно чаще (73,3%), чем на фоне приема нелфинавира (30,8%; р < 0,05). Средний уровень определяемой ВНК в 1-й группе составлял 18454 ± 1411 коп/мл, во 2-й группе — 5831 ± 1020 коп/мл (р < 0,05).
ВААРТ с использованием ИП, в целом, достаточно хорошо переносилась больными. Побочные эффекты зарегистрированы у 10 детей обеих групп (35,7%). У 8-ми человек развились диспепсические симптомы, в том числе снижение аппетита — у 8-ми, тошнота — у 7-ми, рвота — у 2-х детей. Диспептический синдром был
связан с приемом НИОТ, быстро купировался самостоятельно или симптоматическими средствами. У 2-х детей, получавших нелфинавир, возникли характерные для ИП побочные эффекты — диарейный синдром и липо-дистрофия [2-7]. Осложнений при приеме лопинави-ра/ритонавира мы не наблюдали.
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что в организме обследованных детей до начала лечения имела место интенсивная репликация ВИЧ, о чем свидетельствовал чрезвычайно высокий уровень ВНК. Это приводило к нарушениям в иммунной системе, прежде всего, к снижению количества Т хелперов, которые играют решающую роль в регуляции иммунного ответа [2, 5]. Прямому и опосредованному иммуноде-прессивному действию ВИЧ способствовала чрезмерная активация иммунокомпетентных клеток. Отражением ВИЧ-специфического иммунного ответа по клеточному типу являлось увеличение количества цитотоксических Т лимфоцитов. В результате перераспределения субпопу-ляционного состава Т лимфоцитов происходила инверсия иммунорегуляторного индекса. Отмечалась поликлональная активация В лимфоцитов, которая сопровождалась гиперпродукцией 1§Л, ^М, ^, повышением ЦИК.
Регистрировались нарушения факторов врожденной резистентности, в частности снижение числа естественных киллерных клеток.
Поражение вирусом различных клеток-мишеней и формирование вторичного иммунодефицитного состояния приводили к появлению ВИЧ-ассоциированных симптомов (генерализованная лимфаденопатия, гепато-и спленомегалии, отставания в физическом развитии, миокардиопатии, ВИЧ-энцефалопатии, энтеропатии), присоединению оппортунистических инфекций бактериальной, вирусной и грибковой этиологии.
Назначение ВААРТ по схеме 2 НИОТ + 1 ИП способствовало подавлению репликации вируса и снижению ВНК. В результате уменьшались прямое и опосредованное иммунодепрессивное действие ВИЧ, степень активации иммунокомпетентных клеток. Влияние ВААРТ отражалось, прежде всего, на увеличении количества Т хел-перов. Происходили и другие положительные сдвиги в иммунном статусе. Следствием уменьшения интенсивности ВИЧ-специфического иммунного ответа являлось снижение количества цитотоксических Т лимфоцитов. Отмечалось увеличение иммунорегуляторного индекса, уменьшалась выраженность поликлональной активации В лимфоцитов, снижалось содержание ЦИК, возрастало количество естественных киллерных клеток.
Подавление репликации ВИЧ и улучшение состояния иммунной системы способствовали уменьшению частоты ВИЧ-ассоциированных симптомов и оппортунистических инфекций. Регистрировались положительные сдвиги со стороны показателей физического развития, уменьшение размеров печени, снижение заболеваемости бактериальными инфекциями и инфекции простого герпеса, частоты эпизодов острых респираторных инфекций. Побочные эффекты ВААРТ развились у трети детей. Они были представлены, в основном, кратковременным диспепсическим синдромом, связанным с приемом НИОТ. Характерные для ИП побочные эффекты в виде диарейного синдрома и липодистрофии возникали достаточно редко. Сопоставление клинико-лабораторных показателей свидетельствует о более высокой эффективности лопи-
навира/ритонавира по сравнению с нелфинавиром. Прием этого препарата приводил к более существенному подавлению репликации ВИЧ. На фоне лечения лопинавиром/ритонавиром отмечалось значительное увеличение количества Т хелперов. Кроме того, наблюдалось более выраженное снижение числа цитотокси-ческих Т лимфоцитов, увеличение иммунорегуляторного индекса, уменьшение поликлональной активации и восстановление количества В лимфоцитов. Это способствовало более существенной положительной динамике клинических показателей, в частности уменьшению частоты ВИЧ-ассоциированных симптомов — гепа-томегалии, миокардиопатии и ВИЧ-энцефалопатии. Причинами высокой эффективности Калетры являются отсутствие резистентности к лопинавиру, создание высокого и стабильного уровня препарата в крови за счет ингибирования ритонавиром цитохрома Р450 печени [2, 4, 11].
ВЫВОДЫ
Таким образом, репликация ВИЧ приводит к нарушению иммунного статуса (снижению количества Т хелперов, повышению CD8 лимфоцитов, активации иммуноком-петентных клеток, поликлональной стимуляции В лимфоцитов, уменьшению естественных киллерных клеток), появлению ВИЧ-ассоциированных симптомов и оппортунистических инфекций.
Применение схем ВААРТ с использованием ИП способствует подавлению репликации ВИЧ, положительной динамике иммунологических показателей (повышению числа Т хелперов, уменьшению активации иммунокомпе-тентных клеток, в том числе В лимфоцитов, увеличению естественных киллерных клеток), что ведет к уменьшению частоты ВИЧ-ассоциированных симптомов и оппортунистических инфекций.
При использовании лопинавира/ритонавира имеет место более существенная положительная динамика клинических, иммунологических и вирусологических показателей, что позволяет рекомендовать включение этого препарата в схемы ВААРТ у детей.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Рахманова А. Г., Воронин Е. Е., Фомин Ю. А. ВИЧ-инфекция у детей. СПб.: Питер. 2003. 448 с.
2. Textbook of pediatric HIV care / Ed. by S. Zeichner and J. Read. Cambrige, 2005. 784 p.
3. Клинические рекомендации: ВИЧ-инфекция и СПИД / Под ред. В. В. Покровского. М.: Геотар-Медиа, 2006. 128 с.
4. Bartlett J. G., Gallant J. E. Medical management of HIV infection (2007). Baltimore, 2007. 784 p.
5. Покровский В. В., Ермак Т. Н., Беляева В. В., Юрин О. Г. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика и лечение. М.: ГЭОТАР-Медицина, 2004. 496 с.
6. Лобзин Ю. В., Волжанин В. М., Буланьков Ю. И., Фомин Ю. А. Краткий справочник по терапии ВИЧ/СПИД. СПб.: Фолиант, 2005. 144 с.
7. Канестри В. Г., Деулина М. О., Юрин О. Г. Современные ингибиторы протеазы ВИЧ: результаты международных клинических испытаний // Фарматека. 2007. № 4. С. 34-39.
8. Додонов К. Н. Динамика клинико-иммунологических и вирусологических показателей у детей с ВИЧ-инфекцией, получавших антиретровирусную терапию: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб., 2004. 21 с.
9. Van Rossum A. M. C., Geelen S. P. M., Hartvig N. G. et al. Results of 2 years of treatment with protease inhibitor containing
antiretroviral therapy in Dutch children infected with human immunodeficiency virus type 1 // Clin. Infect. Dis. 2002. V. 34. P. 1008-1016.
10. Servais J., Hainaut M., Schmitz V. et al. Resistance testing in children changing human immunodeficiency virus type 1 protease inhibitor // Pediatr. Infec. Dis. 2002. V. 23, № 3. P. 214-220.
11. Saez-Lorens X., Violari A., Deetz C. O. et al. Forty-eight-week evaluation of lopinavir/ritonavir, a new protease inhibitor, in human immunodeficiency virus-infected children // Pediatr. Infec. Dis. 2003. V. 22, № 3. P. 216-226.
12. Покровский В. И., Покровский В. В., Юрин О. Г. Клиническая классификация ВИЧ-инфекции // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001. № 1. С. 7-10.
13. Manchini G., Carbonata A., Heremans J. Immunological quantation of antigen by singleradial immunodiffusion // Immunochemistry. 1965. V. 20. P. 265-269.
14. Климов В. Ю. Определение количества циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови. М., 1986. 12 с.
15. Altfeld M., Rosenberg E. S., Shankarappa R. et al. Cellular immune response and viral diversity in individuals treated during acute and early HIV-1 infection // J. Exp. Med. 2001. V. 193. P. 169-180.
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2010/ ТОМ 7/ № 1
