CC BY
6
Опыт применения ингибитора ангиотензин-превращающего фермента, периндоприла, у пациентов с ишемической
/<* U U
болезнью сердца и артериальном гипертонией
Л.Л. Кириченко, М.А. Ярыгина, А.П. Королев*
Московский государственный медико-стоматологический университет; *Клиническая больница № 85 ФУ «Медбиоэкстрем». Москва, Россия
ACE inhibitor perindopril in patients with coronary heart disease and arterial hypertension
L.L. Kirichenko, M.A. Yarygina, A.P. Korolev *
Moscow State Medico-Stomatological University; * Clinical Hospital No. 85 “Medbioextrem”. Moscow, Russia
Цель. Оценить влияние ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), периндоприла, на показатели суточного мониторирования (СМ) артериального давления (СМ АД) и электрокардиограммы (СМ ЭКГ).
Материал и методы. Обследованы 50 больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и артериальной гипертонией (АГ). Пациенты были разделены на две группы: 1 группу составили больные ИБС в сочетании с АГ, 2 — пациенты, страдающие ИБС без АГ. После сбора анамнеза, изучения медицинской документации и объективного кардиологического осмотра, проводили СМ АД и СМ ЭКГ по стандартной методике через 1, 3, 6, 12 месяцев терапии периндоприлом в дозе 4 мг/сутки.
Результаты. Обнаружено, что длительное лечение периндоприлом уменьшает число приступов стенокардии у пациентов обеих групп, нормализует АД у больных АГ и не приводит к гипотонии у пациентов с ИБС без АГ.
Заключение. Время достоверного снижения количества и выраженности событий у пациентов обеих групп зависит от тяжести функционального класса стенокардии.
Ключевые слова: Ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония, суточное мониторирование АД и ЭКГ, периндоприл.
Aim. To assess the influence of ACE inhibitor perindopril on 24-hour blood pressure (BP) and ECG monitoring parameters.
Material and methods. Fifty patients with coronary heart disease (CHD) and arterial hypertension (AH) were divided into two groups: CHD plus AH (Group I), and CHD without AH (Group II). After standard clinical examination, 24-hour ECG and BP monitoring were performed at months 1, 3, 6, and 12 of perindopil therapy (daily dose 4 mg).
Results. Long-term perindopril treatment decreased angina episode incidence in both groups and normalized BP levels in AH patients, without causing hypotension in AH-free CHD subjects.
Conclusion. For both groups, the rate of achieving significant reduction in coronary event incidence and severity depended on angina’s functional class.
Key words: Coronary heart disease, arterial hypertension, 24-hour BP and ECG monitoring, perindopril.
© Коллектив авторов, 2004 Тел.: (095) 324 45 86
Ишемическая болезнь сердца (ИБС), в сочетании с артериальной гипертонией (АГ), занимает ведущее место в структуре заболеваемости и смертности среди взрослого населения и потому представляет собой не только медицинскую, но и социальную проблему. Особый интерес представляют ингибиторы ангиотен-зин-превращающего фермента (иАПФ), снижающие заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых причин. Причем, если при АГ антигипертензивное действие и эффекты по предупреждению ремоделирования сердца и сосудов доказаны, то в лечении ИБС, и непосредственно стабильной стенокардии напряжения, остается еще много нерешенных вопросов. Детальный анализ многоцентровых клинических испытаний, кроме существенного снижения заболеваемости и смертности при длительном применении иАПФ у пациентов с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), при недостаточности кровообращения, неожиданно указал на снижение уровня ишемических событий [1]. Некоторые исследователи отметили благоприятное влияние иАПФ на симптомы стенокардии при курсовом применении кап-топрила [2,3], эналаприла [4], периндоприла [5], цилазаприла [6]. Другим авторам не удалось обнаружить антиангинальный эффект, ра-миприла [8], беназеприла [9] и вышеуказанных препаратов [7] у больных ИБС с сопутствующей АГ при однократном и курсовом (8 недель) назначении препаратов. Поскольку иАПФ являются, в первую очередь, антигипертензив-ными препаратами, а также учитывая, что АГ служит основным фактором риска (ФР) ИБС и часто ей сопутствует, целесообразно было бы получить клинические доказательства антии-шемического эффекта этих препаратов при сочетании ИБС и АГ.
По результатам недавно завершенного исследования PROGRESS (Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study) у больных АГ и без нее с цереброваскулярными болезнями (ЦВБ) в анамнезе — мозговой инсульт (МИ) различной этиологии, транзиторная ишемическая атака (ТИА), было установлено, что в группе активного лечения при монотерапии периндоприлом или в комбинации с индапамидом по результатам 4-летнего наблюдения, по сравнению с больными, получавшими плацебо, отмечено на 28% меньше всех повторных случаев нарушения (геморрагические и ишемические) мозгового
кровообращения. Наибольшая эффективность была зарегистрирована в группе больных, лечившихся комбинацией периндоприла с инда-памидом. Таким образом была доказана реальная польза от применения антигипертензивной терапии иАПФ, периндоприлом, в комбинации с индапамидом у больных АГ и без таковой с ЦВБ [І0]. Несмотря на огромное значение для практического здравоохранения реализации полученных в исследовании PROGRESS результатов, изучение эффективности периндоприла продолжается [І0].
Основной целью другого крупнейшего исследования EUROPA (European trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) является оценка влияния периндоприла на клиническое течение и отдаленные исходы более чем у І0 тыс. больных стабильной ИБС без нарушения диастолической функции ЛЖ. В рамках одного из фрагментов исследования EUROPA — PERFECT, в котором изучалось влияние периндоприла на эндотелиальную функцию плечевой артерии (ПА), исследовалась динамика функционального состояния эндотелия на фоне приема периндоприла или плацебо у 300 больных путем определения поток-зависимой дилатации (манжеточная проба) и нейрогормон-зависи-мой дилатации (холодовая проба) ПА методом ультразвукового исследования (УЗИ) высокого разрешения. В другом фрагменте исследования EUROPA — PERSPECTIVE, изучалось влияние периндоприла на структуру стенки коронарных артерий по данным коронароангиографии и внутрисосудистого УЗИ и на развитие атеросклеротического процесса в коронарных артериях. Под наблюдением в этом проекте находились 400 больных ИБС, у которых дважды, до и через 3 года лечения, будет детально изучаться состояние коронарного русла самыми точными инвазивными методами. Завершение исследования EUROPA в 2003 г может окончательно ответить на очень важный вопрос о целесообразности назначения иАПФ больным с атеросклеротическим поражением коронарных артерий независимо от функционального состояния ЛЖ и наличия АГ [І0]. Все выше перечисленные факты позволили авторам провести собственное исследование по изучению механизмов антиишемического и антиатероскле-ротического действий иАПФ и их влияния на эндотелиальную функцию.
Цель исследования — оценить эффективность, переносимости препарата периндоприл (Престариум®, Лаборатории Сервье, Франция), его влияние на показатели суточного мо-ниторирования (СМ) артериального давления (СМ АД) и электрокардиограммы (СМ ЭКГ) у больных ИБС: стенокардией напряжения I и II функциональных классов (ФК) по классификации Канадской ассоциации кардиологов, в сочетании с АГ I и II степени по классификации ВОЗ/МОАГ 1999, а также без АГ.
Материал и методы
Объем наблюдений составили 50 больных. Группа I, была представлена пациентами, страдающими гипертонической болезнью (ГБ) с I и II степенью повышения АД в сочетании со стабильной стенокардией напряжения II ФК — 38 человек (мужчин 20, женщин 18). Группу II составили больные, страдающие ИБС, стенокардией напряжения I-II ФК без АГ — 19 (мужчин 14, женщин 5). Набор пациентов для исследования проводился на базе поликлиники и терапевтического отделения КБ № 85 Федерального Управления «Медбиоэкстрем» при МЗ РФ.
Клиническая характеристика больных и распространенность основных ФР ИБС представлены в таблице 1.
После сбора анамнеза, изучения медицинской документации и объективного кардиологического осмотра, выполняли СМ АД и СМ ЭКГ с применением бифункционального кардиомонитора CARDIO TENS (Meditech, Венгрия) по стандартной методике [10]. Лечение начинали после 2-недельного «отмывочного периода». Далее назначали периндоприл в дозе 4 мг/сутки с учетом характера суточного профиля АД. Критерием эффективности служила динамика диастолического АД (ДАД): полный эффект — снижение до < 90 мм рт.ст.; частичный — снижение более чем на 10% от исходного, если ДАД оставалось > 90 мм рт.ст.; недостаточный — ДАД оставалось > 90 мм
рт.ст. и снизилось меньше чем на 10%. После 1, 3, 6 и 12 месяцев лечения обследование повторяли. Допускалось применение короткодействующих нитратов (нитроглицерин) у пациентов для купирования приступов стенокардии. В таких случаях пациентам рекомендовали фиксировать количество принимаемых нитратов.
Для статистической обработки результатов использовали метод вариационной статистики на IBM-совместимом персональном компьютере с применением пакета прикладных программ EXCEL 7,0 для Мicrosoft и программы для статистического анализа данных в среде Windows STATISTICA 5,0. Данные представлены в виде М+m. Различие средних величин признавалось достоверным при уровне значимости p<0,05 .
Результаты
До лечения имело место повышение уровня АД в среднем до 160/90 мм рт.ст. у пациентов I группы. Через 3 месяца произошло достоверное снижение среднесуточных показателей систолического АД (САД) и ДАД, а также тех же показателей в ночное и дневное время. Одновременно достоверно снизился уровень временного гипертонического индекса (ВИ) за сутки, в ночное и в дневное время. При контрольном СМ АД через 3 месяца уровни САД и ДАД (днем, ночью), а также ВИ достоверно снизились и оставались на стабильном уровне после 6 и 12 месяцев лечения. Результаты анализа показателей СМ АД через 3, 6 и 12 месяцев лечения во всей группе пациентов представлены в таблице 2.
Уровень АД на фоне длительного приема периндоприла у больных группы II не изменился. Чрезмерного снижения АД отмечено не было (таблица 3).
Таблица 1
Клиническая характеристика пациентов (М+m)
Показатель Пациенты с АГ и ИБС (I) Пациенты с ИБС без АГ (II)
Общее количество 36 14
50
Средний возраст, лет 55,4± 1,2 56,9+2,6
Пол, м/ж 20/18 14/5
34/16
Курение, п (%) Отягощенный семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний, п (%) 78,7% 68% 69,2% 72%
Дислипидемия, п (%) 42 % 61%
Индекс массы тела (Кетле), кг/м2 31,8+2,2 32,1+2,0
Избыточная масса тела, п (%) 67% 61,5%
Среднесуточная ЧСС, уд/мин 75,5+1,2 74,3+1,3
Средний ФК стенокардии 2,1+0,8 1,7+0,9
Давность заболевания, лет 4,8+0,92 2,1+0,9
Среднее число факторов риска 4,3+1,3 3,9+1,1
Примечание: ЧСС — частота сердечных сокращений.
Динамика показателей СМ АД у пациентов с ИБС и АГ в процессе лечения иАПФ, периндоприлом (I группа больных) Таблица 2
до лечения 1мес. лечения 3 мес. лечения 6 мес. лечения 12 мес. лечения
ср.сут САД 151,9+2,5 142,11+2,5 138,13+3,47** 136,0+1,24** 127,8+2,9**
ср.сут ДАД 90,4+1,29 85,28+1,6 84,4+1,45** 85,76+1,36** 80,4+1,9*
ВИ ср.сут САД 82,52+2,6 79,6+1,2 53,81+6,94** 50,7+4,32** 21,8+5,8**
ВИ ср.сут ДАД 59,95+4,0 57,34+2,6 42,31+5,02* 40,24+1,28** 22,0+4,1*
САД дневное 156,33+2,04 154,92+5,1 143,0+3,45** 139,0+3,44** 130,6+0,9**
ДАД дневное 96,05+1,74 95,01+2,9 89,0+1,68* 84,02+2,1* 83,4+1,9*
ВИ дневное САД 81,29+3,23 80,02+4,0 50,19+6,9** 48,78+5,6* 25,8+5,8**
ВИ дневное ДАД 65,67+5,1 63,5+1,2 47,75+6,03* 43,72+3,4* 24,0+4,1*
САД ночное 139,9+2,9 130,2+1,7 128,75+3,97 126,9+2,1 128,6+2,9**
ДАД ночное 80,05+1,61 78,3+3,2 75,63+1,82 75,07+1,7* 80,4+1,9*
ВИ ночное САД 86,0+3,49 85,7+2,0 61,69+8,27* 58,09+6,5* 24,8+5,8**
ВИ ночное ДАД 48,67+5,57 46,2+5,1 31,13+6,63* 31,09+3,7* 24,0+4,1*
Примечание: *- р<0,05; **- р<0,01.
Вероятно, это происходит потому, что отсутствует повышенная концентрация иАПФ в плазме крови пациентов и, следовательно, нет соответствующих точек приложения для действия препарата. По данным СМ АД терапия в дозе 4 мг в сутки оказывала благоприятное влияние на типы суточных кривых АД. Уже через 3 и тем более через 6 и 12 месяцев процент dippers увеличился, а доля over-dippers, non-dippers, night-peakers уменьшилась (рисунок 1). При анализе суточных кривых до начала лечения можно отметить резкое повышение АД в ранние утренние часы (с 4.00 до 10.00), когда регистрируется наибольшее число случаев инфаркта миокарда (ИМ) и МИ [2,3,6,8]. На фоне терапии произошло достоверное снижение величины и скорости утреннего подъема АД.
Величина утреннего подъема САД при лечении периндоприлом снизилась на 14% (р<0,05), ДАД — на 20,49%. Скорость утреннего подъема САД уменьшилась на 5,2%, ДАД — на 13%.
Перегрузка давлением (индексы времени и площади) достоверно уменьшились в дневное и ночное время. При постоянном приеме периндоприла в дозе 4 мг/сутки в течение 3 месяцев в процессе СМ ЭКГ отмечена тенденция к снижению количества эпизодов, длительности и площади ишемии. Значительное и достоверное уменьшение количества эпизодов болевой ишемии зафиксировано после 6 и 12-месячного приема препарата (таблица 4).
Вызывало интерес состояние сегмента ST у больных группы II (без АГ). Динамика ишемических событий у этих пациентов представлена на рисунке 2.
Таблица 3
Показатели СМ АД в группе II (M+m) при лечении периндоприлом
до лечения 1 мес. лечения 3 мес. лечения 6 мес. лечения 12 мес. лечения
ср.сут САД 120,1 + 1,2 118,3+1,4 117,3+1,8 115,3+1,6 115,1+ 1,3
ср.сут ДАД 98,3+1,3 96,6+1,2 95,8+1,0 95,0+1,8 94,3+ 1,6
ВИ ср.сут САД 21,2+3,2 20,3+2,1 19,8+2,2 19,8+2,4 19,5+ 2,3
ВИ ср.сут ДАД 15,3+2,2 15,0+2,3 15,4+2,0 15,2+2,4 15,1+ 2,3
САД дневное 141+2,7 138,2+2,6 136,8+2,2 134,5+2,8 133,3+ 2,6
ДАД дневное 80,5+3,4 79,2+3,3 78,5+3,6 76,3+3,2 73,6+ 3,2
ВИ дневное САД 22,1+1,5 21,0+1,1 19,8+1,5 19,5+ 1,0 19,5+ 1,1
ВИ дневное ДАД 17,02+7,6 16,8+4,6 16,5+5,9 16,2+7,7 16,1+ 9,8
САД ночное 98,4+8,5 97,6+8,0 97,6+8,2 97,4+ 8,4 97,1+ 8,2
ДАД ночное 62,3+3,3 62,0+3,6 61,8+3,3 61,4+ 3,3 61,2 3,2
ВИ ночное САД 20,1+6,2 19,5+6,2 19,8+5,4 19,3, + 5,8 19,3 + 6,0
ВИ ночное ДАД 13,6+5,2 13,0+5,6 13,1+5,2 12,9+5,5 12,2+ 5,3
до лечения после лечения до лечения после лечения
1 а
3 0 2
4 32
28 □ nigth-peakers _ ■ over-dippers _ _ □ non-dippers _ - □ dippers _
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
□ nigth-peakers _
□ non-dippers _ ■ over-dippers _
□ dippers
Примечание: 1 — для САД; 2 — для ДАД
Рис. 1 Динамика суточных профилей АД (%) у пациентов группы I, лечившихся периндоприлом.
Количество пациентов этой группы — 14 человек. Из них 4 страдают стенокардией напряжения I ФК и 10 — стенокардией напряжения II ФК. Анализируя данные таблицы 4 и рисунка 2, следует отметить, что достоверное снижение количества ишемических событий через 6 месяцев у пациентов со стенокардией напряжения II ФК происходит в группе с сочетанием двух патологий (ИБС и АГ). Вероятно, это связано с первоначальным снижением и нормализацией АД и уменьшением нагрузки на ЛЖ, но это не единственный механизм антиишемического действия периндоприла. Результаты, представленные на рисунке 2, свидетельствуют о достоверном снижении уровня (общая площадь, длительность, количество эпизодов ишемии) ишемических событий в группе пациентов со стенокардией напряжения без АГ. Достоверное уменьшение уровня ишемических событий через 6 месяцев происходит только у пациентов со стенокардией напряжения I ФК, в то время как у пациентов со стенокардией напряжения II ФК достоверное снижение этого показателя произошло только после 12 месяцев терапии периндоприлом. Вероятно, это вызвано наиболее выраженным повреждением эндотелия коронарных сосудов у пациентов с большим ФК стенокардии. Следовательно, сохраняющийся, как минимум в те-
чение года, антиишемический эффект периндо-прила можно объяснить и улучшением функции эндотелия коронарных сосудов.
Пациентам предлагали вести дневник подсчета количества таблеток нитроглицерина, принимаемых при приступах стенокардии. Выяснилось, что количество принимаемых таблеток нитроглицерина достоверно уменьшилось в процессе лечения иАПФ у пациентов со стенокардией ФК II (рисунок 3).
Известно, что чрезмерная активация ре-нин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в кровяном русле и тканях играет важную роль в патогенезе ГБ. Длительная активация РААС приводит к структурным и функциональным изменениям сердечно-сосудистой системы, в частности развитию коронарной болезни сердца (КБС). При лечении иАПФ снижается активность РААС в кровяном русле и тканях, ослабевает вазоконстрикторный эффект ангиотензина II. Следовательно, если действует только этот механизм иАПФ, то получить достоверное уменьшение ишемии у пациентов возможно также через 3 месяца терапии. Однако, достоверное снижение общей площади, длительности и количества эпизодов ишемии, зафиксированы только через 6 месяцев терапии периндоприлом. Возможнос-
Таблица 4
Динамика изменений показателей СМ ЭКГ у пациентов группы I
Показатели периндоприл
до лечения 6 мес. лечения 12 мес. лечения
Общая площадь ишемии, тВ*мин/день 1,42±0,24 0,72±0,28* 0,26±0,2**
Количество эпизодов ишемии, эпизод/24 ч 13,5±0,64 7,66±0,8* 2,34±0,12**
Длительность эпизодов ишемии, час:мин 4,61±2,04 0,33±0,15* 0,12±0,14**
Примечание: *- р<0,05; **- р<0,01.
Примечание: 1 — Стенокардия напряжения I ФК (группа II); 2 — Стенокардия напряжения ПФК (группа II); ** — р<0,01. Рис. 2 Динамика приступов стенокардии у пациентов основной группы II на фоне терапии пе-риндоприлом (М±т).
12
ю
8
б
4
2
о
■ 11,07+1,23-
I табл. нитроглицерина
6,25+0,96**
1
3,76+1,56**
1
■
до лечения 6 мес. лечения 12 мес. лечения
Примечание: ** — р<0,01.
Рис. 3 Количество таблеток нитроглицерина, принимаемых в процессе лечения периндоприлом.
ти бифункционального монитора Са^юТеш позволили оценить взаимосвязь динамики АД и ЭКГ у пациентов с сочетанием ИБС и АГ, ИБС без АГ. Установили, что, во-первых, уменьшение количества ишемических эпизодов имеет место и у пациентов без АГ, во-вторых, достоверное снижение количества, площади и длительности ишемических эпизодов наступает только через 6 месяцев терапии пе-риндоприлом. Эти результаты важны потому, что достоверный антигипертензивный эффект препаратов у этих же пациентов наступает через 3 месяца при лечении периндоприлом. Следовательно, кроме блокады активности РААС и нормализации АД периндоприл обладает и другим эффектом, позволяющим уменьшить ишемические эпизоды у больных. Поэтому, возможно существуют и некоторые другие механизмы действия этих препаратов, которые в настоящее время изучаются.
Выводы
✓ АПФ (периндоприл 4 мг в сутки) достоверно снижает САД и ДАД, а также способствует нормализации суточного профиля АД у больных ИБС с АГ; снижает АД в пределах нормы без эпизодов гипотонии у больных ИБС без АГ.
✓ Достоверный антиишемический эффект пе-риндоприла у пациентов, страдающих ИБС — стенокардией напряжения I ФК без АГ, развивается через 6 месяцев непрерывного приема препарата. Достоверно уменьшаются количество эпизодов ишемии, площади и их длительность. Достоверное снижение уровня ишемических событий у пациентов со стенокардией II ФК происходит после 12- месячного применения периндоприла.
✓ Достоверное снижение уровня ишемических событий через 6 месяцев непрерывной терапии периндоприлом у пациентов, страдающих ИБС — стенокардией напряжения I ФК без АГ, а также достоверное снижение уровня ишемических со бытий через 12 месяцев непрерывной терапии периндоприлом у больных стенокардией II ФК без АГ свидетельствуют о наиболее эффективном использовании данного препарата у пациентов с наименьшим поражением коронарных сосудов.
✓ Ингибитор АПФ периндоприл хорошо переносится больными, улучшает качество их жизни (снижает повышенное АД и уменьшает ишемические проявления), в связи с чем, может быть рекомендован для лечения ИБС с АГ в качестве препарата выбора.
Литература
1. Шафер М.Ж., Мареев В.Ю. Роль ингибиторов анги-
отензинпревращающего фермента в лечении больных ишемической болезнью сердца, стабильной 7
стенокардией, с сохраненной функцией левого желудочка. Кардиология 1999; 39(1): 75-84.
2. Creager MA, Cooke JP, Mendelsohn ME, et al.
Impaired vasodilatation of forearm resistance vessels in 8
hyperholesterolemic humans. J Clin Invest 1990; 86: 228-34.
3. Daly Р, Metoue B, Rouleau J-Z, et al. Latec of reflex 9
increas in myocardial sympathetic tone after captopril: Potecial antianginal effect. Circulation 1985; 89: 317-25.
4. Malaia LT, Lapshina LA, Bilichenko AV, et al. Changes
in the central hemodinamics during the treatment of 10
hypertension with Renitec and its combination with hydrochlorthiazide. Lik Sprava 1996; 7-9: 57-60.
5. Daly P, Rouleau J-L, Cousineau D, et al. Acute effects of ц
captopril in hypertensive patients with stable angina. Curr Ther Res 1987; 41: 301-4.
6. Sinoway LI, Hendrikson C, Davidson, et al. Characteristics
of Flow-meditated brachial artery vasodilatation in human subjects. Circulat Res 1989; 64: 32-42. Wattanapitayakul SK, Weinstein DM, Holycross BJ, Bauer JA. Endothelial dysfunction and peroxinitridte formation are early events in angiotensin-induced cardiovascular disorders. Faseb J 2000; 14(2): 271-8.
Vanhoutte P. M. Endotelial dysfunction and athersclerosis. Eur Heart J 1997; 18(Suppl E): E 19-29.
Klein WW, Khurmi NS, Eber B, et al. Effects of Benasepril and Metoprolol OROS Alone and in Combination on Myocardial Ischemia in Patients With Chronic Stable Angina. JACC 1990; 16: 948-56.
Карпов Ю.А. Исследование PROGRESS: от снижения АД до профилактики осложнений и улучшения прогноза. Серд недост 1999; 2(6): 18-26.
Кириченко Л. Л., Королев А. П., Ярыгина М. А. Суточное мониторирование артериального давления в кардиологической практике. Методические рекомендации. Москва 2001; 27-31.
Поступила 26/03-2004
