CC BY
60
Оригинальная статья
Л.А. Балыкова1, И.А. Маркелова1, С.В. Родионова2, Т.И. Корнилова2, О.В. Феррапонтова1
1 Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева, Саранск
2 Детская республиканская клиническая больница № 2, Саранск
Опыт применения иммуномодулятора дезоксирибонуклеата натрия в лечении реактивного артрита хламидийной этиологии у детей
СРАВНИВАЛИ ЭФФЕКТИВНОСТЬ СТАНДАРТНОЙ ТЕРАПИИ (МАЗЬ С НЕСТЕРОИДНЫМ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ПРЕПАРАТОМ, ДИКЛОФЕНАК НАТРИЯ И АЗИТРОМИЦИН) У ДЕТЕЙ С РЕАКТИВНЫМ АРТРИТОМ ХЛАМИДИЙНОЙ ЭТИОЛОГИИ И ЛЕЧЕНИЯ С ДОБАВЛЕНИЕМ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ ГЛЮКОЗАМИНИЛМУРАМИЛДИПЕПТИДА (ГМДП) И ДЕЗОКСИРИБОНУКЛЕАТА НАТРИЯ. ПОКАЗАНО, ЧТО ПРИМЕНЕНИЕ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ В СОЧЕТАНИИ СО СТАНДАРТНОЙ ТЕРАПИЕЙ ОБЕСПЕЧИВАЛО УМЕНЬШЕНИЕ ВЫРАЖЕННОСТИ СУСТАВНОГО СИНДРОМА, СНИЖАЛО ПОТРЕБНОСТЬ БОЛЬНЫХ В ЛОКАЛЬНЫХ КОРТИКОСТЕРОИДАХ И СПОСОБСТВОВАЛО СНИЖЕНИЮ ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ АКТИВНОСТИ ПРОЦЕССА. КРОМЕ ТОГО, СНИЖАЛИСЬ ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ АНТИТЕЛ К ХЛАМИДИЯМ И ИХ ТИТР В СЫВОРОТКЕ КРОВИ. В ЦЕЛОМ ВЫРАЖЕННОСТЬ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ЭФФЕКТА КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ, ВКЛЮЧАВШЕЙ, НАРЯДУ С АНТИБИОТИКОМ, ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ ДЕЗОКСИРИБОНУКЛЕАТ И ГМДП, БЫЛА СОПОСТАВИМОЙ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ДЕТИ, РЕАКТИВНЫЙ АРТРИТ, ХЛАМИДИЙНАЯ ИНФЕКЦИЯ, ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ.
Контактная информация:
Балыкова Лариса Александровна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой педиатрии с курсом детской хирургии Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева Адрес: 430032, Саранск, ул. Р. Люксембург, д. 15, тел. (8342) 35-30-02 Статья поступила 17.04.2007 г., принята к печати 01.10.2007 г.
В последние годы отмечается заметный рост распространенности реактивного артрита у детей [1]. Лечение затяжного и хронически текущего реактивного артрита хламидийной этиологии представляет серьезную проблему ввиду особенностей жизненного цикла возбудителя, его низкой чувствительности к антибиотикам и наличия у пациентов выраженных иммунных нарушений [2]. Именно поэтому применение иммуномодуляторов при лечении рецидивирующего хламидиоза считается патогенетически обоснованным и рекомендовано ведущими детскими ревматологами в хронической фазе реактивного артрита [3]. Причем, среди широкого спектра иммуномодуляторов при лечении хронических реактивных артритов хламидийной этиологии лишь эффективность глюкозами-нилмурамилдипептида (ГМДП), азоксимера и Т-активина является достаточно изученной и доказанной [1, 2]. Кроме того, имеется большой опыт применения интерлейкина 2, препаратов интерферона и индукторов его синтеза, таких, как меглумина акридонацетат, ГМДП и азоксимера при персистирующей хламидийной инфекции [4-10]. Несомненный практический интерес представляет изучение иммуномодулирующих свойств натриевой соли нативной ДНК — дезоксирибонуклеата [11], поскольку ранее была отмечена высокая эффективность данного препарата в комбинации с антибиотиками при лечении рецидивирующего хламидиоза [12].
L.A. Balykova1, I.A. Markelova1, S.V. Rodionova2,
T.I. Kornilova2, O.V. Ferrapontova1
1 N.P. Ogariov Mordovian State University, Saransk
2 Second Children's Republican Hospital, Saransk
Experience
of Desoxiribonucleate sodium immunomodulator application in treatment for reactive arthritis of Chlamydia aetiology among children
RESEARCHERS COMPARED EFFICACY OF THE CONVENTIONAL THERAPY (OIL-MENT WITH NONSTERIOD ANTIINFLAMMATORY MEDICATION, DICLOFENAC SODIUM AND AZITHROMYCIN) AMONG CHILDREN WITH REACTIVE ARTHRITIS OF CHLAMYDIA AETIOLOGY AND TREATMENT WITH INTRODUCTION OF GLU-COSAMINILMURAMILDIPEPTIDE AND DESOXIRIBONUCLEATE SODIUM IMMUNOMODULATORS. THE ARTICLE SHOWS THAT APPLICATION OF IMMUNOMODULATORS IN COMBINATION WITH THE CONVENTIONAL THERAPY PROVIDED FOR THE DECREASE OF THE ARTICULAR SYNDROME INTENSITY, REDUCED THE NEED OF THE PATIENTS IN LOCAL CORTICOSTEROIDS AND CONDUCED TO THE REDUCTION OF THE LAB PROCESS ACTIVITY INDICES. FURTHERMORE, THEY NOTICED REDUCED RECURRENCE OF THE ANTIBODIES TO CHLAMYDIAS AND THEIR TITERS IN THE BLOOD SERUM, WHILE GENERAL INTENSITY OF THE ANTIINFLAMMATORY EFFECTS FROM THE COMBINED THERAPY, WHICH INCLUDED GLUCOSAMINILMURAMILDIPEPTIDE AND DESOXIRIBONUCLEATE SODIUM IMMUNOMODULATORS ALONG WITH THE ANTIBIOTIC, PROVED TO BE COMPARABLE.
KEY WORDS: CHILDREN, REACTIVE ARTHRITIS, CHLAMYDIA INFECTION, IMMUNOMODULATORS.
Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности и безопасности применения дезоксирибонуклеата натрия в комплексном лечении реактивного артрита хлами-дийной этиологии у детей.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
В исследование, проведенное на базе Детской республиканской клинической больницы № 2 (Саранск) с одобрения этического комитета при Мордовском государственном университете, было включено 60 детей (47% — мальчики) с хроническим (более 6 мес) реактивным артритом хламидийной этиологии. Средний возраст детей составил 9,3 ± 1,2 года (диапазон — от 5 до 15 лет). В исследование не включали пациентов с острым реактивным артритом, реактивным артритом другой этиологии, ювенильным ревматоидным артритом, ювенильным анкилозирующим спондилоартритом, системными вариантами ювенильных хронических артритов, а также детей, получавших системные глюкокортикостероиды. Дети были разделены на 3 группы, сопоставимые по полу, возрасту и исходным клинико-лабораторным характеристикам заболевания. Пациентам 1-й, контрольной, группы (n = 22) проводилось стандартное лечение, включавшее местное применение мази, содержащей нестероидный противовоспалительный препарат, прием диклофенака натрия внутрь или внутримышечное его введение в дозировке 2-3 мг/кг в сутки. В качестве этиотропной терапии применяли антибиотик из группы макролидов (азитромицин) в течение 7 дней. Пациентам группы активного контроля (2-я; n = 18) назначали ГМДП (Ликопид, Пептек, Россия) сублингвально по 1 мг (дети младше 5 лет) и 2 мг (дети 5 лет и старше)
3 раза в день в течение 21 дня. Больным 3-й, основной, группы (n = 20) назначали дезоксирибонуклеат натрия (Деринат, Техномедсервис, Россия) внутримышечно в дозе 0,5 мл на 1 год жизни через день в течение 20 дней. Лечение антибиотиком начинали после 3-й инъекции иммуномодулятора. Иммунный статус изучали у детей 1-й и 3-й групп при включении в исследование и через 3 мес, а также у 30 практически здоровых детей в соответствии с действующими рекомендациями [13, 14]. Показатели фагоцитарного, клеточного и гуморального звеньев защиты оценивали по стандартным методикам. Эффективность терапии оценивали по динамике клинических показателей через 1, 3 и 6 мес наблюдения. Учитывали выраженность боли при движении и пальпации, припухлость, ограничение подвижности суставов по 3-балльной шкале и расчетом среднего показателя — суставного индекса. Кроме того, определяли число активных, болезненных суставов и суставов с нарушенной функцией, индекс припухлости и болезненности, частоту проведения внутрисуставных инъекций кортикостероидов (КС). Оценивали уровень СОЭ, сывороточной концентрации С-реактивного белка, серомукоида, иммунологических показателей и титров антител к хламидиям в сыворотке крови. Общую эффективность терапии оценивали по критериям, предложенным Е.И. Алексеевой и соавт. [1]. Статистический анализ результатов проводили с помощью программы STATISTICA 5.5 (StatSoft, США). Количественные переменные представлены в виде среднего значения ± стандартной ошибки среднего значения. Достоверность различий количественных признаков определяли с помощью t-критерия Стьюдента для сравнения независимых выборок. Изменение количественных показателей в результате лечения оценивали с помощью t-критерия Стьюдента для парных сравнений зависимых переменных. Результаты рассматривали как статистически значимые при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Антитела к хламидиям в сыворотке крови обнаружены у всех больных: в 86,7% случаев они были представлены иммуноглобулинами (Ig) классов M, А и возрастающими титрами IgG к Chlamydophila pneumonia, реже (18,3%) — к Chlamydia trachomatis. У 58,3% детей бактериальные антигены опреде-
лялись и в синовиальной жидкости, а также в соскобе с конъюнктивы глаза и/или уретры. Длительность заболевания у большинства детей не превышала 3 лет (в среднем 2,3 ± 0,6 года). У пациентов всех групп суставной синдром дебютировал по типу моно- или олигоартрита с преимущественным поражением коленных и голеностопных суставов. Триггерными факторами развития болезни у большинства детей были острая респираторная инфекция (ОРИ), кишечная инфекция, травма сустава. У каждого 4-го ребенка в дебюте болезни отмечался симптомокомплекс болезни Рейтера. Суставной синдром на момент включения детей в исследование был представлен в основном асимметричным олигоартритом с преимущественным поражением суставов нижних конечностей. Средняя степень активности заболевания составила 1,4 ± 0,3 балла, средняя рентгенологическая стадия процесса — 0,5 ± 0,1 балла по Штейнброккеру. Недостаточность функции суставов не превышала I степени. Исходно, на момент включения в исследование, число активных и болезненных суставов, индексы припухлости, болезненности и суставной индекс в группах не различались (табл. 1). Через 4 нед от начала лечения у пациентов 1-й (контрольной) группы отмечены достоверное уменьшение лишь числа болезненных суставов и снижение индекса припухлости. В то же время у пациентов 2-й и 3-й групп установлена сопоставимая положительная динамика практически всех показателей, характеризующих активность суставного синдрома. Более того, снижение суставного индекса было более выраженным, чем у пациентов 1-й группы.
У всех больных, лечившихся дезоксирибонуклеатом, отмечено уменьшение выраженности боли при движении и пальпации, повышение подвижности суставов (р < 0,05). Следует отметить, что в этой группе на 2-й неделе лечения индекс припухлости и число суставов с экссудацией несколько увеличились по сравнению с исходными значениями (соответственно с 1,3 ± 0,1 до 1,6 ± 0,3 и с 2,5 ± 0,3 до 2,9 ± 0,2; р > 0,05). В последующем эти показатели регрессировали, достигнув к концу 4-й недели статистически значимых различий по сравнению с исходным показателем. В целом эффективность дезоксирибонуклеата и ГМДП была сопоставима. Достигнутое улучшение у пациентов исследуемых групп сохранялось в течение полугода, тогда как в контрольной группе полученный эффект ускользал, и суставной синдром продолжал рецидивировать по типу асимметричного экссудативного олиго- и моноартрита с незначительным ограничением функции (см. рисунок). Это обусловлено, по-видимому, особенностью течения хламидийной инфекции и сохраняющейся недостаточностью иммунного ответа, вследствие чего возбудитель оказывался устойчивым к действию антибиотиков. При этом у больных, лечившихся дезоксирибонуклеатом, динамика активности суставного синдрома через 3 и 6 мес лечения была более выраженной, чем через 4 нед лечения, и практически не отличалась от таковой у пациентов, получавших ГМДП. При этом число активных суставов к концу 6 мес лечения уменьшилось соответственно с 3,6 ± 0,3 до 0,9 ± 0,2 и с 3,7 ± 0,4 до 0,8 ± 0,1 (р < 0,05) в группах, лечившихся дез-оксирибонуклеатом и ГМДП. Число суставов с нарушенной функцией уменьшилось в исследуемых группах с 1,3 ± 0,3 до 0,3 ±0,1 и с 1,4 ± 0,2 до 0,2 ± 0,04 (р < 0,05), тогда как в контрольной группе динамика была выражена в меньшей степени (с 1,5 ± 0,3 до 1,0 ± 0,1).
В течение 1-го месяца лечения внутрисуставные инъекции КС потребовались 9 (41%) пациентам 1-й, 7 (39%) — 2-й и 10 (50%) — 3-й группы. В дальнейшем (к 6-му месяцу наблюдения) количество внутрисуставных инъекций статистически значимо уменьшилось в группах больных, лечившихся дезоксирибонуклеатом и ГМПД, составив соответственно 0,6 ± 0,1 и 0,4 ± 0,1 инъекции в месяц. В то же время в контрольной группе потребность детей в инъекциях КС осталась прежней: 2,2 ± 0,1 — до начала лечения и 1,7 ± 0,2 — через 6 мес наблюдения (р > 0,05).
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2007/ ТОМ 6/ № 5
Оригинальная статья
Показатель Период наблюдения 1-я группа (п = 22) 2-я группа (п = 18) 3-я группа (п = 20)
Число активных суставов До лечения Через 1 мес ^ СО 0, 0, +1 +1 СО Ф СО CN 3,7 ± 0,3 2,1 ± 0,4* 3,6 ± 0,3 2,2 ± 0,3*
Число болезненных суставов До лечения Через 1 мес 3,1 ± 0,5 2,0 ± 0,3* 2,9 ± 0,6 1,2 ± 0,5* 3.2 ± 0,4 1.3 ± 0,2*
Индекс припухлости До лечения Через 1 мес 2,7 ± 0,2 2,0 ± 0,2* ,3 ,3 0, 0, +1 +1 СО CN 2, 2, 2,6 ± 0,3 1,8 ± 0,2*
Индекс болезненности До лечения Через 1 мес 1,5 ± 0,2 1,2 ± 0,2 1,5 ± 0,2 0,6 ± 0,1* 1,6 ± 0,2 0,8 ± 0,1*
Суставной индекс До лечения Через 1 мес 2,7 ± 0,6 2,3 ± 0,3 2,6 ± 0,4 1,5 ± 0,2*, ** 2,8 ± 0,5 1,4 ± 0,3*, **
Примечание:
* — достоверно (р < 0,05) при сравнении с исходными значениями; ** — с показателем в 1-й группе.
Применение иммуномодуляторов (в отличие от контрольной группы) уже к 3-му месяцу приводило к стойкому уменьшению лабораторных показателей активности заболевания и
Рис. Динамика показателей активности суставного синдрома при применении различных режимов терапии. А — количество активных суставов; Б — индекс припухлости
Исходно
3 мес
6 мес
А
Баллы
Исходно
3 мес
6 мес
□ Дезоксирибонуклеат
■ ГМДП
■ Стандартная терапия
Примечание:
* — p < 0,05 в сравнении с исходными значениями.
приближению основных иммунологических показателей к уровню у здоровых детей (табл. 2). При этом, как следует из представленных данных, дезоксирибонуклеат способствовал повышению числа Т лимфоцитов и восстановлению исходно нарушенного соотношения Т хелперы/супрессоры до уровня, зарегистрированного у здоровых детей. Наиболее выраженной была динамика показателей неспецифической резистентности (активности фагоцитоза, НСТ-теста).
У детей, лечившихся дезоксирибонуклеатом, параллельно со снижением выраженности суставного синдрома было зарегистрировано статистически значимое уменьшение (более чем в 3 раза) и частоты выявления маркеров хламидийной инфекции. Причем эта динамика была сопоставима с таковой в группе детей, принимавших ГМДП. На фоне стандартной терапии антитела к хламидиям в сыворотке крови продолжали обнаруживаться у 86% пациентов. Кроме того, применение дезоксирибонуклеата и ГМДП способствовало снижению титра антител в сыворотке крови к C. pneumonia на 69-72% от исходного уровня (в контрольной группе снижение составило 17-31%; p>0,05). Антитела к C. trachomatis, выявленные исходно у 7 детей 2-й и 3-й групп, в последующем были обнаружены лишь у 2 (по 1 в той и другой группе) в титрах, не превышающих 1:48, а среди больных, получавших только антибиотик, — у 2 из 4 пациентов.
К концу 6-го месяца наблюдения отличный результат лечения (отсутствие рецидива суставного синдрома, лабораторные показатели в пределах нормы, отсутствие маркеров хламидийной инфекции) был достигнут у 5 (23%) пациентов 1-й группы, у 14 (70%) лечившихся дезоксирибонуклеатом, и у 13 (72%) принимавших ГМДП. Эффект лечения расценен как хороший (значительное уменьшение активности болезни, длительность ремиссии артрита около 2-3 мес с обострением заболевания при воздействии неблагоприятных факторов) соответственно у 27, 10 и 11% больных. Удовлетворительный эффект (без длительной ремиссии суставного синдрома) отмечен соответственно у 27, 15 и 6% больных. Неэффективной терапия признана у 23% пациентов контрольной группы, а также у 5 и 11% пациентов, получавших дезоксирибонуклеат и ГМДП. У этих детей суставной синдром продолжал рецидивировать с прежней частотой, сохранялись повышенными лабораторные показатели активности процесса, выявлялись диагностические титры противохла-мидийных антител в сыворотке крови.
Полученные результаты согласуются с данными Е.И. Алексеевой и соавт., продемонстрировавшими развитие ремиссии суставного синдрома у 55-75% пациентов с хроническим реактивным артритом хламидийной этиологии в зависимости от типа используемого иммуномодулятора [1]. В свою очередь, эффективность иммуномодуляторов может быть обус-
40
Показатель Здоровые дети (n = 20) 1-я группа (n = 20) 3-я группа (n = 20)
исходно через 3 мес исходно через 3 мес
Гемоглобин, г/л 137 і 11 129 і 19 131 і 17 127 і 11 138 і 9
Лейкоциты, 109/л 5,7 і 0,8 8,6 і 0,9** 7,4 і 1,0 9,3 і 1,0** 6,0 і 0,8**
Нейтрофилы, % 60 і 5 43 і 4** 44 і 5 45 і 4 54 і 5*
Лимфоциты, % 34 і 6 50 і 5а** 46 і 4** 48 і +3** 39 і 2*
Т лимфоциты, 109/л 4,8 і 0,2 3,6 і 0,3** 4,5 і 0,2* 3,5 і 0,1** 4,7 і 0,3*
В лимфоциты, 109/л 0,67 і 0,04 0,73 і 0,09 0,70 і 0,07 0,81 і 0,07 0,69 і 0,05
Т хелперы, % 0,69 і 0,05 0,60 і 0,07 0,65 і 0,08 0,55 і 0,06** 0,76 і 0,05*,**
Т супрессоры, % 0,31 і 0,02 0,38 і 0,02 0,26 і 0,03 0,40 і 0,03** 0,28 і 0,03*
НСТ-тест 19,2 і 0,8 14,8 і 0,8** 18,3 і 1,1* 15,7 і 0,8** 20,6 і 0,9*
Индекс фагоцитоза 10,7 і 0,2 11,5 і 0,6 10,9 і 0,8 10,3 і 0,4 12,3 і 0,6*
^М, мг% 140 і 12 164 і +25 157 і 19 177 і 16** 141 і 17*
^, мг% 1210 і 72 1448 і 76** 1393 і 64 1498 і 52** 1275 і 46*
СОЭ, мм/ч 6 і 2 19 і 3** 11 і 3* 22 і 5** 7 і 2*
Серомукоид, ед 0,14 і 0,02 0,21 і 0,02 0,19 і 0,01 0,24 і 0,03 0,16 і 0,01*
Примечание:
* — достоверно (р < 0,05) по сравнению с исходным значением; ** — с показателем у здоровых детей.
ловлена активизацией иммунного ответа, снятием фагосо-мально-лизосомального блока, что делает процесс фагоцитоза завершенным, и повышает чувствительность микроорганизма к антибиотику [3, 5].
Необходимо отметить, что лечение дезоксирибонуклеатом не сопровождалось побочными реакциями и лишь у части детей вызывало кратковременное обострение суставного синдрома. Последнее, вероятно, происходило за счет перехода хламидий в фазу активного размножения, что хорошо согласуется с результатами лечения реактивного артрита с применением ГМДП, Т-активина и азоксимера [15], а также данными экспериментального исследования эффективности дезоксирибонуклеата при адъювантном артрите [12].
Таким образом, включение в схему лечения реактивного артрита, ассоциированного с персистирующей хламидий-ной инфекцией, иммуномодулятора дезоксирибонуклеата обеспечивало снижение активности суставного синдрома и лабораторных показателей активности процесса, и соответственно, потребности больных в КС. Кроме того, применение дезоксирибонуклеата сопровождалось снижением частоты выявления антител к хламидиям в сыворотке крови и восстановлением большинства показателей неспецифической защиты у детей с хроническим реактивным артритом хламидийной этиологии. Выраженность терапевтического эффекта дезоксирибонуклеата не отличалась от такового ГМФП.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Алексеева Е.И., Жолобова Е.С, Чистякова Е.Г. и др. Реактивные артриты у детей (особенности клинической картины и принципы терапии). Учебное пособие. — М.: Русский врач, 2005. — С. 90.
2. Алексеева Е.И., Жолобова Е.С., Чистякова Е.Г., Валиева С.И. Принципы терапии реактивных артритов, ассоциированных с хламидийной инфекцией у детей // Вопросы современной педиатрии. — 2004. — № 4. — С. 28-35.
3. Гранитов В. М. Хламидиозы. — Н. Новгород, 2002. — С. 190.
4. Гомберг М.А., Соловьев А.М. Современная тактика лечения больных различными формами урогенитального хламидиоза // Лечащий врач. — 2003. — № 7. — С. 50-53.
5. Лобзин Ю.В., Позняк А.Л., Смирнов М.Н. и др. Опыт применения отечественных иммунопрепаратов «Биостим» и «Ронколейкин» при поражениях центральной нервной системы хламидийного генеза // Медицинская иммунология. — 2001. — Т. 3, № 2. — С. 326-327.
6. Глазников Л.А., Пониделко С.Н., Симбирцев А.С. и др. Эффективность применения Беталейкина и Ронколейкина при лечении хронических синуситов хламидийной этиологии // Медицинская иммунология — 2001. — Т. 3, № 2. — С. 313.
7. Дегтярева М.В., Володин Н.Н., Бахтикян К.К. и др. Применение Ликопида у новорожденных детей различного гестационного возраста с затяжным течением пневмонии // Медицинская картотека. — 2000. — № 3. — С. 24-26.
8. Малиновская В.В. Новый отечественный комплексный препарат Виферон и его применение в перинатологии и педиатрии
при инфекционной патологии //Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 1999. — Т. 44, № 3. — С.36-43.
9. Нестерова И.В. Низко-, средне- и высокодозовая терапия рекомбинантным интерфероном альфа-2Ь (Вифероном) при вторичных иммунодефицитных состояниях, сопровождающихся синдромом упорно-рецидивирующей вирусной инфекции // Аллергология и иммунология. — 2000. — Т.1, № 3. — С. 70-76.
10. Федотов В.П., Рыбалкин С.Б., Романцов М.Г. Очерки по иммунокоррекции в дерматовенерологии: Пособие для врачей. — СПб., 2005. — С. 80.
11. Каплина Э.Н., Вайнберг Ю.П. Деринат — природный иммуномодулятор для детей и взрослых. — М.: Научная книга, 2004. — 186 с.
12. Мельников Д.Ю. и др. Применение препарата Деринат в лечении рецидивирующего хламидиоза. Труды УГМУ — 2001. — Вып.
6. — С. 246-248.
13. Петров РВ., Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. и др. Оценка иммунного статуса человека при массовых обследованиях. Методические рекомендации для научных работников и врачей практического здравоохранения // Иммунология. — 1992. — № 6. — С. 51-62.
14. Баранова Н.И., Дружинина Т.А. Методы оценки иммунного статуса. Методические рекомендации для врачей. — Пенза,
2004. — С. 35.
15. Валиева С.И. Принципы терапии реактивных артритов хламидийной этиологии у детей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М.,
2005. — С. 24.
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2007/ TOM 6/ № 5
