CC BY
57
▲1
SSM
УДК: 615.2:616.895.8-08
Код специальности ВАК: 0
ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ФОЛИЕВОИ КИСЛОТЫ ДЛЯ АУГМЕНТАЦИИ АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ШИЗОФРЕНИИ
Т.В. Жиляева, А.В. Сергеева, А.С. Благонравова, Л.Н. Касимова,
ФГБОУ ВО «Нижегородская государственная медицинская академия»
Жиляева Татьяна Владимировна - e-mail: [email protected]
Дата поступления 05.06.2017
Целью настоящей работы была предварительная оценка эффективности приема фолиевой кислоты в дополнение к антипсихотической терапии у больных шизофренией с лабораторно подтвержденным нарушением обмена фолатов и без него. Материалы и методы. У 150 пациентов с шизофренией выполнена молекулярная диагностика полиморфизма гена фолатного обмена MTHFR677C>T методом ПЦР. 24 пациента с носительством дефектного аллеля T в полиморфном локусе MTHFR677C>T в течение месяца получали аугментацию антипсихотической терапии фолатами, из них пять пациентов в дальнейшем принимали фолаты и наблюдались в течение трех месяцев, один - в течение полугода. В группу контроля вошли 16 пациентов, сопоставимых с основной группой по полу, возрасту, психическому состоянию. Оценка эффекта осуществлялась с помощью батареи когнитивных тестов, а также путем динамической регистрации психического статуса пациентов. Результаты. При наличии дефектного аллеля Т на фоне приема фолатов в дозе 0,5 мг/сут. отмечается улучшение когнитивного функционирования и негативной симптоматики. Заключение. Полученные результаты говорят о необходимости проведения клинических исследований по аугментации антипсихотической терапии фолиевой кислотой в дозе 0,5 мг/сут. в российской популяции с использованием персонифицированного подхода.
Ключевые слова: шизофрения, полиморфизм MTHFR677C>T, гипергомоцистеинемия,
фолаты, нарушения обмена фолатов.
The purpose of this work was a preliminary assessment of the effectiveness of folic acid supplementation in addition to antipsychotic therapy in patients with schizophrenia with a laboratory-confirmed violation of folate metabolism and without it. Materials and methods: Molecular diagnostics of the polymorphism of the MTHFR677C>T folate gene was carried out in 150 patients with schizophrenia by PCR. Twenty-four patients with the carriage of a defective T-allele in the polymorphic locus MTHFR677C>T received augmentation of antipsychotic therapy with folates for a month, of which 5 patients subsequently took folate and were observed for 3 months, 1 - for six months. The control group included 16 patients, comparable in terms of sex, age, and mental state. The effect was assessed using a battery of cognitive tests, as well as by dynamically recording the mental status of patients. Results: In the presence of a defective T-allele the folate intake at a dose of 0,5 mg/day caused an improvement in cognitive functioning and negative symptoms. Conclusion: the obtained results indicate the need for conducting clinical studies on augmentation of antipsychotic therapy with folic acid at a dose of 0,5 mg/day in the Russian population using a personified approach.
Key words: schizophrenia, polymorphism MTHFR677C>T, hyperhomocysteinemia,
folates, folate metabolism disorders.
Актуальность
В настоящее время, когда ожидания от атипичных антип-сихотиков привели к некоторому разочарованию, касающемуся их эффективности в отношении негативных и когнитивных симптомов шизофрении, начался поиск принципиально новых подходов к лечению этих кластеров симптомов. Однако, несмотря на многочисленные клинические испытания, этот поиск до настоящего времени не увенчался внедрением в рутинную клиническую практику безопасных и эффективных фармакологических подходов.
Некоторые исследователи считают одной из причин такого «кризиса» в развитии современной психофармакотерапии этиопатогенетическую неоднородность всей популяции больных шизофренией в целом и необходимость выделения эндофенотипов1, которые позволят изучать отдельные субпопуляции пациентов, имеющих общие пато-биохимические и нейрофизиологические нарушения [1]. Таким образом, мы приближаемся к необходимости пер-
сонализированного подхода к изучению и лечению эндогенных психических расстройств и, безусловно, должны учитывать это при планировании исследований.
Другой проблемой в развитии современной медицины, и психиатрии в частности, является то, что основным источником финансирования большинства рандомизированных клинических испытаний (далее РКИ) является фармацевтическая промышленность, поэтому имеется перекос в сторону большего изучения новых, наиболее продаваемых препаратов в ущерб тем темам, изучение которых не приносит высокого дохода производителям. Поэтому ряд дешевых, но потенциально эффективных средств изучается крайне медленно или вовсе остается за пределами внимания научного сообщества. Так, уже в 1990 году в «Lancet» появилась первая публикация Godfrey P.S. et al. [2] о том, что метилфолат в дозе 15 мг/сут. в дополнение к антипсихотикам в течение шести месяцев
1 Эндофенотип — промежуточная особенность, лежащая на полпути между генетическими предпосылками сложного заболевания и собственно комплексом симптомов. Концепция эндофенотипа была создана с целью разделения сложных расстройств, прежде всего психических, на более простые, стабильные и точно измеряемые промежуточные проявления, имеющие доказанную генетическую связь с заболеванием.
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
приводит к ускорению клинического и социального выздоровления больных с шизофренией и депрессией (п=41). В дальнейшем было проведено еще несколько исследований применения фолатов при шизофрении с позитивными результатами (таблица 1). Авторы приведенных работ единогласно сообщали, что необходимы дальнейшие РКИ с целью репликации полученных данных и внедрения их в клиническую практику, особенно в странах, где есть популяции людей с гиповитаминозами [3].
Согласно Л. Roffman е! а1. (2013), особое внимание необходимо уделять персонифицированному подходу: аугментация фолатами наиболее эффективна в отношении тех пациентов, кто изначально имел лабораторно подтвержденные нарушения обмена фолатов.
Однако за этим не последовало дальнейшего более тщательного изучения данной темы: РКИ проводятся крайне редко и с малым числом испытуемых. В России аналогичных исследований до настоящего времени не проводилось, несмотря на то, что имеются сообщения о большой доле (60-80%) людей с дефицитом фолатов в общей популяции [7].
В связи с этим целью настоящего исследования была предварительная оценка эффективности приема фолиевой кислоты в дополнение к антипсихотической терапии у больных шизофренией с лабораторно подтвержденным нарушением обмена фолатов и без него.
Материал и методы
У 150 пациентов с диагнозом шизофрения было изучено носительство аллелей генетического полиморфизма MTHFR677С>T методом ПЦР с аллель-специфичными прай-мерами в режиме реального времени (на базе проблемной научной лаборатории ПЦР-исследований НИИ профилактической медицины ГБОУ ВПО НижГМА Минздрава). Для определения мутации метилентетрагидрофолатредуктазы -MTHFR Ala222Val (С677Т) - применялись наборы производства НПФ «Литех» (Москва).
Диагноз шизофрении (параноидная, кататоническая, ге-бефреническая, простая) был установлен лечащими врачами до начала участия пациента в исследовании, отражен в первичной медицинской документации и соответствовал критериям МКБ-10. Возраст пациентов, участвовавших в исследовании, составил от 18 до 65 лет. Соотношение пациентов по полу: женщин - 75, мужчин - 75. Перед участием в исследовании пациенты давали письменное добровольное информированное согласие (протокол № 2 клинического исследования одобрен Локальным этическим комитетом НижГМА 21.02.2014).
Двадцать четыре пациента-носителя дефектного аллеля Т MTHFR677С>T (среди них пять - гомозиготные с генотипом
ТТ, 19 - гетерозиготные с генотипом СТ) согласились на дополнение к текущей антипсихотической терапии фолиевой кислоты в дозе 0,5-1 мг/сут. per os. Доза фолиевой кислоты изначально была определена как 1 мг/сут (максимальная профилактическая), однако в связи с усилением у ряда пациентов на фоне приема данной дозы психотической симптоматики доза препарата у дальнейших участников исследования была снижена до 0,5 мг/сут.
Начало аугментации производилось после редукции острых психотических симптомов спустя не менее двух недель от начала госпитализации в стационар (поведение пациента было упорядоченным, он был способен осмыслить задачи исследования и дать письменное добровольное информированное согласие на участие). Непосредственно перед назначением фолиевой кислоты пациенты проходили обследование с помощью стандартной батареи когнитивных тестов: методика «Заучивание 10 слов», тест Струпа, тест пальцевого нажатия («тэппинг»), тесты вербальной семантической и фонетической беглости, тест упорядочивания букв и чисел, методика «башня Лондона», тест Мюнстерберга и «шифровка» из теста Векслера. Батарея когнитивных тестов была выбрана из инструментов, которые, согласно данным современных исследований, наиболее надежны и часто используются для диагностики когнитивных функций при шизофрении [8].
В среднем через четыре недели непрерывного ежедневного приема фолиевой кислоты на фоне антипсихотической терапии производилось повторное тестирование когнитивных функций. Интервал между 1-м и 2-м тестированиями когнитивных функций составлял не менее трех недель, в связи с тем, что влияние фолатов на метаболизм (в частности уровень гомоцистеина) реализуется в течение 2-3 недель.
Контрольная группа пациентов (n=16, среди них пять пациентов - гетерозиготные носители дефектного аллеля Т, 11 пациентов - гомозиготные по нормальному аллелю С) была набрана для исключения влияния «эффекта научения» (улучшение результатов когнитивных тестов из-за повторения обследования) и других артефактов. Они находились в тех же условиях, имели диагноз шизофрении, выставленный до начала участия в исследовании, находились в стационаре не менее двух недель с момента госпитализации и были протестированы с помощью батареи когнитивных тестов дважды с интервалом в 3-5 недель, но фолиевая кислота им не назначалась. Основная и контрольная группы сопоставимы по полу, возрасту, длительности течения заболевания у пациентов и особенностям основной антипсихотической терапии, достоверных различий средних показателей когнитивных функций между двумя группами при первом визите не отмечалось.
ТАБЛИЦА 1.
Результаты исследований по аугментации терапии шизофрении фолатами
Автор Время и объем наблюдений Препарат Результат
Levine J. et at., 2006 [4] 3 мес., n=42 Фолиевая кислота, пиридоксин, цианокобаламин Значительное улучшение состояния по сравнению с плацебо (PANSS и др. тесты)
Hill M. et at., 2011 [5] 3 мес., n=28 Фолаты,2 мг Значимое улучшение негативной симптоматики у носителей Т-аллеля М^
Roffman J.L. et at., 2013 [6] 4 мес., n=94 Фолиевая кислота, цианокобаламин Значимое улучшение негативной симптоматики у носителей Т-аллеля М^
▲1
5щ
Отдельные пациенты наблюдались в течение трех (п=4) и 6 месяцев (п=2) непрерывного приема фолатов.
Статистический анализ полученных результатов осуществлялся на базе программного обеспечения MSExcel методом «парный двухвыборочный ^тест для средних» и Statistica 6,0 методами непараметрической статистики.
Результаты и их обсуждение
В основной группе на фоне приема фолатов (п=24) отмечалось отличное от группы контроля (п=16) статистически значимое улучшение показателей кратковременной слуховой памяти («заучивание 10 слов») (р<0,05), фонетической вербальной беглости (р<0,05), проблемно-решающего поведения («башня Лондона») (р<0,05), зрительно-моторной координации («шифровка» из теста Векслера) (р<0,01) и моторной скорости («Тэппинг-тест») (р<0,05) Ц-тест для повторных измерений, двусторонний вариант) (таблица 2).
Другие когнитивные функции на фоне приема фолатов улучшились, но статистически не значимо. В группе контроля не отмечалось достоверных улучшений когнитивных функций за исключением избирательности внимания по методике Мюнстерберга. Результаты по тесту Мюнстербер-га достоверно улучшились как в опытной, так и в контрольной группах, что говорит, вероятно, об улучшении избирательности внимания в обеих группах на фоне основной антипсихотической терапии.
Пациенты, которые наблюдались длительно (более одного месяца) продемонстрировали стабильную положительную динамику в отношении негативной симптоматики шизофрении. Наиболее показателен случай пациентки Ш. с генотипом MTHFR677TT, которая принимала фолиевую кислоту в течение шести месяцев в дозе 0,5 мг/сут. До начала аугментации пациентка многократно (не менее 10 раз) госпитализировалась в психиатрический стационар с аффективно-бредовой симптоматикой, в том числе после суицидальных попыток, в течение последнего года перед участием в исследовании - дважды. За все время наблюдения в исследовании антипсихотическое лечение пациентки не менялось (получала трифлуоперазин 15 мг/сут.). На фоне приема фолиевой кислоты и лечения в стационаре психическое состояние пациентки стабилизировалось, в дальнейшем после выписки и наблюдения в течение шести месяцев оно оставалось стабильным, отмечалось отчетливое улучшение повседневного функционирования: пациентка начала пользоваться косметикой и би-
жутерией, читать литературу (чего не делала раньше в течение 10 лет), фон настроения оставался ровным, эпизодов экзацербации психотических симптомов не отмечалось.
В других случаях длительной (3 месяца и более) аугментации фолатами (п=5) у всех пациентов наблюдался отчетливый «антинегативный» эффект. Однако результат не может быть объяснен исключительно приемом фолатов, так как вместе с началом аугментации изменялся объем оказываемой пациенту помощи (пациент находился в стационаре после длительного пребывания дома без наблюдения психиатра и впервые за длительное время стабильно получал антипсихотики, п=2) или менялось антипсихотическое лечение (п=3).
У шести пациентов, принимавших фолаты, психическое состояние ухудшилось из-за усиления продуктивных симптомов (пять пациентов из основной группы на фоне приема 1 мг фолиевой кислоты, один из контрольной, все пациенты - гетерозиготные носители аллеля Т). Различия не достоверны при имеющемся числе наблюдений (р=0,37, двусторонний точный критерий Фишера). Однако, учитывая тенденцию, доза фолиевой кислоты для аугментации в дальнейшем была снижена до 0,5 мг/сут., после чего экзацербация продуктивных симптомов в основной группе больше не отмечалась.
Важность персонализированного подхода при аугментации антипсихотической терапии шизофрении демонстрирует тот факт, что единственная пациентка с нормальным генотипом (MTHFR677CC), которой была назначена фолие-вая кислота (1 мг), спустя пять дней начала предъявлять психотическую симптоматику, которой до этого момента не отмечалось (хроническая пациентка с выраженной дефи-цитарной симптоматикой находилась в круглосуточном отделении по социальным показаниям).
Заключение
Носительство дефектного аллеля Т полиморфизма MTHFR677C>T выявлено более чем у половины обследованных больных шизофренией. При наличии дефектного аллеля Т на фоне приема фолатов отмечается достоверное улучшение когнитивного функционирования, а также улучшение негативных симптомов заболевания, что требует дальнейшего изучения в рандомизированных контролируемых испытаниях. При длительной (до полугода) аугментации фолатами в малых дозах «антинегативный» эффект сохраняется. Риск экзацербации продуктивной симптоматики при дополнении фолатами
ТАБЛИЦА 2.
Различия в динамике когнитивных функций в основной и контрольной группах
Показатель Динамика результатов теста, значение p
Основная группа (п=24) Контроль(п=16)
Кратковременная слуховая память («10 слов») 6,35 ^ 6,93, p=0,045 6,27 ^ 6,43, p=0,60
Фонетическая вербальная беглость 10 ^ 11,6, p=0,011 10,1 ^ 10,6, p=0,57
Проблемно-решающее поведение («башня Лондона») 5,52 ^ 6,65, p=0,013 4,88 ^ 5,44, p=0,33
Моторная скорость («Тэппинг-тест») 42,2 ^ 45,3, p=0,040 41,2 ^ 42,9, p=0,42
Зрительно-моторная координация («Шифровка») 22,2 ^ 26,0, p=0,0060 26,7 ^ 29,0, p=0,11
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
антипсихотического лечения нивелируется при снижении дозы фолатов до 0,5 мг/сут., а также при строго персонализированном подходе (назначение данного типа аугментации только пациентам с лабораторно подтвержденными нарушениями обмена фолатов, в частности с носительством дефектного аллеля Т генетического полиморфизма MTHFR677C>T). Внедрение данного подхода в повседневную клиническую практику может способствовать снижению бремени шизофрении.
ЛИТЕРАТУРА
1. Gottesman I.I., Gould T.D. The Endophenotype Concept in Psychiatry: Etymology and Strategic Intentions. American Journal of Psychiatry. 2003. № 160 (4). Р. 636-645. doi:10.1176/appi.ajp.160.4.636.
2. Godfrey P.S., Toone B.K., Bottiglien T. et al. Enhancement of recovery from psychiatric illness by methylfolate. The Lancet. 1990. № 336 (8712). Р. 392-395. doi:10.1016/0140-6736(90)91942-4.
3. Brown H.E., Roffman J.L. Vitamin Supplementation in the Treatment of Schizophrenia. CNS drugs. 2014. № 28 (7). Р. 611-622. doi:10.1007/s40263-014-0172-4.
4. Levine J., Stahl Z., Sela B.A., Ruderman V., Shumaico O. et al. Homocysteine-reducing strategies improve symptoms in chronic schizophrenic patients with hyperhomocysteinemia. Biol Psychiatry. 2006. Aug. 1. № 60 (3). Р. 265-269. doi:10.1016/j.biopsych.2005.10.009.
5. Hill M., Shannahan K., Jasinski S., Macklin E.A., Raeke L. et al. Folate supplementation in schizophrenia: A possible role for MTHFR genotype. Schizophr Res. 2011. № 127 (1-3). Р. 41-45. doi:10.1016/j.schres.2010.12.006.
6. Roffman J.L., Lamberti J.S., Achtyes E. et al. Randomized Multicenter Investigation of Folate Plus Vitamin B 12 Supplementation in Schizophrenia. JAMA Psychiatry. 2013. № 70 (5). Р. 481. doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.900.
7. Студеникин В. М. Гиповитаминозы. Лечащий врач. 2002. № 5. С. 52-55.
Studenikin V. M. Gipovitaminozy. Lechashchij vrach. 2002. № 5. S. 52-55.
8. Саркисян Г.Р., Гурович И.Я., Киф Р.С. Нормативные данные для российской популяции и стандартизация шкалы «Краткая оценка когнитивных функций у пациентов с шизофренией» (BACS). Социальная и клиническая психиатрия. 2010. Т. 20. № 3. С. 13-19.
Sarkisyan G.R., Gurovich I.YA, Kif R.S. Normativnye dannye dlya rossijskoj populyacii i standartizaciya shkaly «Kratkaya ocenka kognitivnyh funkcij u pa-cientov s shizofreniej» (BACS). Social'naya i klinicheskaya psihiatriya. 2010. Т. 20. № 3. S. 13-19.
УДК: 616.89-008.19-053.2:616.24-002 Код специальности ВАК: 14.01.06
ПОГРАНИЧНЫЕ ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА У ПАЦИЕНТОВ С СОЧЕТАННОЙ ПАТОЛОГИЕЙ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ СИСТЕМЫ
Т.Ю. Удалова1, Н.В. Багишева1, А.В. Мордык1, М.В. Моисеева1, С.А. Руденко2, А.Р. Ароян1, О.Г. Иванова1,
1ФГБОУ ВО «Омский государственный педагогический университет», 2КУЗОО «Клинический противотуберкулезный диспансер № 4», г. Омск
Удалова Татьяна Юрьевна - e-maii: [email protected]
Дата поступления 01.08.2017
Изучен уровень депрессивных тенденций у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), туберкулезом (ТБ) и при его сочетании с ХОБЛ У 72,31% пациентов с ХОБЛ отмечается наличие депрессивных тенденций истинного генеза, причем практически половина нуждается в специально организованной психологической или медицинской помощи. Пациенты с туберкулезом в 31,51% подвержены нарушениям настроения, из них 23,3% отмечали ситуативную депрессию легкой степени, что требовало психологической коррекции. Пациенты с сочетанием ХОБЛ+ТБ в 40,73% подвержены депрессивным реакциям, что занимает промежуточное положение между ХОБЛ и ТБ. Среди них преобладают легкие депрессии ситуативного генеза (25,98%), около десяти процентов имеют субдепрессивное состояние, менее 1% имеют истинное депрессивное состояние, требующее психотерапевтического вмешательства.
Ключевые слова: туберкулез, хроническая обструктивная болезнь легких, сочетание туберкулеза и ХОБЛ, эмоциональный статус, депрессивные расстройства.
Examine the level of depressive tendencies in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD), tuberculosis, and when it is combined with COpD. In 72,31% of patients with COpD indicated the presence of depressive tendencies or true situational genesis, and almost half of the patients in need of specially organized psychological or medical assistance. Patients with tuberculosis only 31,51% are subject to a variety of mood disorders, of which 23,3% had mild situational depression that require psychological treatment. Patients with a combination of COPD+TB 40,73% subject to depressive reactions, which occupies an intermediate position between COPD and tuberculosis. They are dominated by mild depression situational or neurotic genesis (25,98%), and less than 1% have true depression requiring psychotherapeutic intervention.
Key words: tuberculosis, chronic obstructive pulmonary disease, the combination of TB and COPD,
emotional status, depressive disorders.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) широко распространена в популяции, является одной из ведущих причин смертности среди взрослого населения [1, 2]. Низкое качество жизни пациентов, высокая инвалидизация и смертность обусловлены, в том числе, и низкой привер-
женностью к терапии [1]. Развивающаяся при ХОБЛ гипоксия способствует снижению интеллектуально-мнестическо-го потенциала пациентов, влияние гипоксии на центральную нервную систему может проявляться психическими расстройствами, самыми частыми из которых являются
