CC BY
25
ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЕЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Опыт применения деносумаба для лечения постменопаузального остеопороза
Руденко Э.В.1, Алекна В.2, Тамуляйтиене М.2, Руденко Е.В.4, Самоховец О.Ю.3, Адаменко А.В.4
1Белорусский государственный медицинский университет, Минск 2Вильнюсский университет, Литва
3Минский городской центр остеопороза и болезней костно-мышечной системы, Минск, Беларусь 4Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Rudenko E.V.1, Alekna V. 2, Tamulyaitiene M.2, Rudenko E.V.4, Samokhovets OYu.3, Adamenko A.V.4
Belarusian State Medical University, Minsk 2Vilnius University, Lithuania
3Minsk City Center for Osteoporosis and Musculoskeletal System Diseases, Minsk, Belarus 4Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Experience with denosumab for the treatment of postmenopausal osteoporosis
Резюме. Изучена эффективность деносумаба в лечении постменопаузального остеопороза. Наблюдали 83 пациентки (медиана возраста - 64,1 года) с диагнозом постменопаузального остеопороза, которые в течение не менее 1 года получали терапию деносумабом в сочетании с препаратами кальция и витамина D. Критериями эффективности терапии были оценка динамики МПКпоясничного отдела позвоночника (L1-L4) и шейки бедренной кости (ШБ) до введения деносумаба и в динамике через 12 месяцев терапии, отсутствие новых переломов. У 69 (83,1%) пациенток, получавших деносумаб, был выявлен статистически значимый прирост МПК поясничного отдела позвоночника и ШБ (p>0,05), новых переломов в исследованной группе за период наблюдения зарегистрировано не было. Деносумаб является эффективным препаратом, увеличивающим МПК и снижающим риск переломов у женщин в постменопаузе с остеопорозом, прием которого не связан со значительными побочными эффектами. Ключевые слова: постменопаузальный остеопороз, деносумаб, антирезорбтивная терапия.
Медицинские новости. — 2019. — №10. — С. 25-30. Summary. The efficacy of denosumab in the treatment of postmenopausal osteoporosis has been studied. We observed 83 patients (median age 64.1 years) with a diagnosis of postmenopausal osteoporosis who had been receiving denosumab therapy in combination with calcium and vitamin D for at least 1 year. The criteria for the effectiveness of the therapy were an assessment of the dynamics of the BMD of the lumbar spine (L1-L4) and the femoral neck (SB) before the introduction of denosumab and in dynamics after 12 months of therapy, the absence of new fractures. In 69 (83.1%) patients receiving denosumab, a statistically significant increase in BMD of the lumbar spine and SB was found (p> 0.05); new fractures were not recorded in the study group during the observation period. Denosumab is an effective drug that increases BMD and reduces the risk of fractures in postmenopausal women wtth osteoporosis, which is not associated wtth significant side effects. Keywords: postmenopausal osteoporosis, denosumab, antiresorptive therapy. Meditsinskie novosti. - 2019. - N10. - P. 25-30.
В 2010 году было подсчитано, что 22 млн женщин и 5,5 млн мужчин в странах ЕС страдают остеопорозом. Число мужчин и женщин с предшествующими клиническими переломами позвоночника составляло 3,5 млн человек. В связи с прогнозируемыми изменениями в демографии населения ожидается, что ежегодное количество остеопоротических переломов в странах ЕС возрастет с 3,5 млн в 2010 году до 4,5 млн в 2025 году, что соответствует увеличению на 28%. Примерно 50% количества смертей по причине остеопоротических переломов у женщин были связаны с переломами тазобедренного сустава, 28% - с клиническим переломом позвоночника и 22% - с другими переломами. Соответствующие процентные соотношения для мужчин составили 47%, 39% и 14%. В случае
перелома бедра большинство смертей происходит в первые 3-6 месяцев после случившегося, из которых 20-30% причинно связаны с самим событием перелома. В соответствии с результатами исследований, проведенных в России, наибольшая смертность наблюдается в течение первых 6 месяцев после низкотравматичного перелома бедра и составляет от 12 до 24%, а в ряде регионов смертность достигает 45-52% в течение первого года. Из выживших пациентов остаются прикованными к постели 33%, ограниченно активными - 42% и только 15% могут выходить из дома, а к нормальной жизни возвращаются только 9% пациентов, перенесших перелом бедра [1, 2].
В 2017 году опубликованы данные ретроспективного эпидемиологического исследования по первичной заболеваемости (инцидентности) эпидемио-
логии переломов шейки бедра (ПШБ) в Республике Беларусь. В качестве объекта исследования был выбран город Мозырь (Гомельская область) с населением 112 493 человека. Общая инцидентность ПШБ в течение трех лет наблюдения у женщин в 1,3 раза превышала таковую у мужчин: 191,6 против 138,5 на 100000 населения соответственно [3].
Таким образом, лечение остеопо-роза и профилактика связанных с ним серьезных осложнений является одной из приоритетных задач здравоохранения, необходимых для увеличения продолжительности и улучшения качества жизни пациентов, а также снижения экономической нагрузки на систему здравоохранения за счет уменьшения количества визитов к врачу, госпитализаций и оперативных вмешательств.
ШИП Эффективность наиболее часто используемых лекарственных средств для лечения постклимактерического ОП при условии приема кальция и витамина й, полученная на основе рандомизированных исследований
Препарат Действие на риск верте-бральныхпереломов Действие на риск невертебральных переломов
ОП Тяжелый ОП3 ОП Тяжелый ОПа
Алендронат + + НД + (в том числе тазобедренный сустав)
Ризедронат + + НД + (в том числе тазобедренный сустав)
Ибандронат НД + НД +ь
Золедроновая кислота + + НД НД (+)с
Менопаузальная гормональная терапия + + + +
Ралоксифен + + НД НД
Терипаратид и паратгормон НД + НД +
Стронция ранелат + + + (в том числе тазобедренный сустав) + (в том числе тазобедренный сустав)
Деносумаб + +с + (в том числе тазобедренный сустав +с
Примечание: НД - не имеется доказательств, + - эффективное лекарство, а -женщины с предшествовавшим переломом позвоночника, ь - только в подгруппах пациентов (анализ последствий), с - смешанная группа пациентов с преобладающими переломами позвоночника или без них.
Сегодня доступен ряд эффективных медикаментозных препаратов, позволяющих при длительном приеме достичь
увеличения костной массы, снизить риск переломов и улучшить качество жизни пациентов с остеопорозом (табл. 1). Наиболее часто с этой целью используются препараты, угнетающие костную резорбцию (антирезорбенты), к которым относятся бисфосфонаты и деносумаб.
Из представленных в таблице 1 препаратов алендронат, ризедронат, золедроновая кислота и деносумаб способны снижать риск переломов тел позвонков, проксимального отдела бедра и других невертебральных переломов [4].
Диагностика остеопороза основывается на оценке состояния минеральной плотности костной ткани (МПК) по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, а также на выявлении индивидуальных факторов риска возникновения пере-
ломов, имеющихся у того или иного пациента. Пороговые значения, рекомендуемые для принятия решений при назначении медикаментозной терапии остеопороза, основаны на оценке риска остеопоротического перелома проксимального отдела бедренной кости, рассчитанного по FRAX (электронный ресурс http://www. shef.ac.uk/FRAX, доступный для врачей Республики Беларусь с 2016 года). Общепринятым является подход, при котором женщинам в возрасте старше 65 лет с предшествующим переломом вследствие остеопороза для назначения медикаментозной терапии нет необходимости определения МПК, поскольку в данном случае польза от назначения терапии превышает риски [2, 4].
Понимание молекулярных механизмов костного ремоделирования - важный шаг в развитии новых технологий лечения заболеваний, связанных с нарушениями костного обмена. Одним
из последних направлений в фармакологии является создание биофармакологических агентов, полученных в живых организмах и осуществляющих свое влияние на регулирующие системы преимущественно внеклеточно. Влияние этих агентов специфично в отношении определенных мишеней, поэтому механизм действия подобных препаратов называют таргетным (от англ. «target» - мишень).
Цитокиновая система RANK/ RANKL/OPG играет важную роль в регуляции и спаренности процессов костного ремоделирования. Открытие этой системы стало краеугольным камнем для понимания патогенеза остеопороза, остеокластогенеза и регуляции костной резорбции, а также других процессов, вовлеченных в процессы локального ремоделирования кости. Регуляция остеокластогене-за осуществляется в основном при помощи двух цитокинов: лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа-бета (NF-kB) - RANKL и остеопротегерина (OPG) на фоне пермиссивного действия макрофагаль-ного колониестимулирующего фактора (M-CSF). RANKL - это гликопротеин, продуцируемый стромальными клетками, принадлежит к суперсемейству лигандов фактора некроза опухоли (ФНО) и является главным стимулом для созревания остеокластов (ОК) и основой для выживания остеокластов (рисунок) [5-7].
Повышение экспрессии RANKL напрямую ведет к повышению резорбции и потере костной ткани. RANKL продуцируют клетки остеобластического ряда и активированные Т-лимфоциты. Его специфический рецептор -RANK - расположен на поверхности мембраны остеокластов, дендритных, гладкомышечных и эндотелиальных клеток. Увеличение продукции RANKL и последующее его взаимодействие с RANK приводит к каскадным геномным трансформациям в костно-мозговых предшественниках ОК, превращающихся последовательно в преостеокласты, затем в зрелые активные многоядерные ОК, осуществляющие резорбцию костной ткани. При этом одновременно отмечается торможение апоптоза зрелых ОК. Результатом взаимодействия
Схема сигнального пути RANK/RANKL/OPG
) / Формирование
кости
Баланс между формированием кости и резорбцией в значительной степени регулируется по Wnt-пути (активация остеогенеза), RANK/RANKL-пути (активация остеокластов) и склеростином (отрицательная регуляция остеогенеза). Остеобласты экспрессируют рецепторы RANKL и Wnt на клеточной поверхности, а также выделяют растворимый рецептор приманки OPG (остеопротегерин). Белок Wnt связывает корецепторы Fizzle-Fz и LRP5/6, что приводит к стабилизации в-катенина и его перемещению к ядру для регуляции генов-мишеней, что приводит к усилению остеогенеза. при отсутствии OPG на поверхности остеобластов RANKL может связывать RANK, присутствующий на предшественниках остеокластов, что способствует созреванию остеокластов и резорбции кости. Склеростин, секретируемый остеоцитами, ингибирует ассоциацию Wnt с LRP5.
OPG-RANKL в костной ткани является блокада дифференцировки ОК из их предшественников и, таким образом, торможение костной резорбции. Большое количество цитокинов, гормонов и лекарственных препаратов могут оказывать стимулирующий или ингибирующий эффект на RANKL или OPG. Равновесие между концентрациями RANKL и OPG позволяет поддерживать выработку качественного костного матрикса, сохранять прочность кости и снижать риск переломов.
Результатом разработки новой концепции - создания таргетного препарата для лечения постменопау-зального остеопороза - стал синтез специфического, высокоаффинного человеческого моноклонального антитела (изотип иммуноглобулина IgG2) с высокой степенью аффинности к RANKL - деносумаба. Являясь эффективным ингибитором костной резорбции, подобно OPG, деносумаб связывает RANKL, предотвращая его взаимодействие с RANK. Прерывание контакта между RANK и RANKL замедляет превращение преостеокластов в зрелые клетки, подавляя таким образом костную резорбцию в 2010 году деносумаб был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) как эффективное средство для лечения женщин с остеопорозом с высоким риском переломов [8-10]. В Республике Беларусь деносумаб был зарегистрирован в 2016 году.
Эффективность деносумаба в терапии остеопороза у женщин в период менопаузы была продемонстрирована в ряде научных работ, важнейшей из которых явилось исследование FREEDOM. Это исследование представляло собой трехлетнее мультицентровое, плацебо-контролируемое, рандомизированное, двойное слепое исследование, целью которого было изучить эффект дено-сумаба на риск переломов у женщин с постменопаузальным остеопорозом. Через 36 месяцев терапии деносума-бом наблюдалось повышение МПК поясничного отдела позвоночника на 9,2% (95% ДИ: 8,2-10,1) и проксимального отдела бедра на 6,0% (95% ДИ: 5,2-6,7), относительное снижение частоты новых рентгенографических
переломов позвонков составило 68%. Также было отмечено снижение риска переломов бедра (отношение рисков [HR] равно 0,60; 95% ДИ: 0,37-0,97; p=0,04). За период проведения исследования в обследуемой группе не было зафиксировано увеличения риска онкологических заболеваний, инфекций, сердечно-сосудистых заболеваний, отсроченного заживления переломов или гипокальциемии, а также случаев остеонекроза челюсти и побочных реакций на инъекцию деносумаба. Продолжением FREEDOM явилось открытое 7-летнее продленное исследование (FREEDOM Extension), в которое были включены пациенты, не прекращавшие лечение деносумабом. В группе долгосрочной терапии деносумабом МПК увеличилась на 21,7% в поясничном отделе позвоночника, на 9,2% - в проксимальном отделе бедренной кости, на 9,0% - в шейке бедра и на 2,7% - в 1/3 лучевой кости. В группе сравнения, изначально получавшей плацебо, увеличение МПК составило 16,5% в поясничном отделе позвоночника, 7,4% - в проксимальном отделе бедра, 7,1% - в шейке бедра и 2,3% -в 1/3 луча. За период продленного лечения в каждой группе произошел
один атипичный перелом бедра, также было зарегистрировано семь случаев остеонекроза челюсти в долгосрочной группе и шесть случаев - в группе сравнения. Авторы пришли к заключению, что наблюдаемое снижение риска переломов при применении деносума-ба в течение трех лет и более связано с эффективным подавлением костной резорбции, продолжающимся повышением МПК, снижением порозности кортикальной и повышением прочности кортикальной/трабекулярной костной ткани [4, 11].
Была изучена эффективность дено-сумаба в лечении постменопаузального остеопороза.
Материалы и методы
В открытое проспективное исследование по изучению эффективности лечения деносумабом были включены 83 пациентки (медиана возраста - 64,1 года) с постменопа-узальным системным остеопорозом, которым более одного года проводилась антирезорбтивная терапия деносумабом. Основанием для верификации диагноза системного остеопороза являлось снижение МПК, превышающее -2,5 СО по Т-критерию, в сочетании с перенесенным
ДИВИ Клинические характеристики обследованных групп пациентов с постменопаузальным остеопорозом, прошедших терапию деносумабом
Показатель Все пациенты 1руппа D+ 1руппа D- Р
Число пациентов, п 83 69 (83,1%) 14 (16,9%)
Возраст, лет 66,0 (60,3; 70,7) 66,0 (61,6; 70,8) 63,8 (57,0; 70,0) >0,1
Возраст в менопаузе, лет 50,0 (48,0; 51,8) 50,0 (48,0; 52,0) 50,0 (48,0; 51,0) >0,1
Вес, кг 67,0 (61,0; 74,8) 67,0 (61,0; 75,0) 68,0 (64,0; 72,0) >0,1
Рост, см 159,0 (155,3; 163,8) 160,0 (156,0; 165,0) 156,0 (155,0; 158,0) >0,1
ИМТ 26,8 (23,7; 29,2) 26,6 (23,2; 29,1) 27,5 (25,4; 29,9) >0,1
Переломы в анамнезе 43 (55%) 36 (57%) 7 (47%) >0,1
Примечание: * - данные представлены в виде медианы (25%; 75% квартили). ИМТ -индекс массы тела.
низкоэнергетическим переломом -маркером заболевания.
Критерии включения в исследование:
1) письменное информированное согласие на участие в исследовании;
2) женский пол;
3) возраст ~50-80 лет;
4) продолжительность менопаузы не менее 1 года;
5) Т-критерий -2,5 и менее;
6) прием деносумаба в комбинации с препаратами кальция и витамина D не менее 12 месяцев;
7) ИМТ от 18 до 35 кг/м2.
Критерии исключения из
исследования: отказ пациента участвовать в исследовании, вторичный остеопороз, онкопатология, гипер-кальциемия, прием глюкокортикоидов, лечение препаратами менопаузальной заместительной терапии, употребление других лекарственных препаратов, влияющих на костный метаболизм, в течение предыдущих 3 месяцев.
Набор пациентов в исследование проводился с 2017 по 2018 год в Минском городском центре остеопороза и болезней костно-мышечной системы (Минск, Республика Беларусь) и в Национальном центре остеопороза (Вильнюс, Литовская Республика). После оценки критериев включения и исключения при соответствии данных пациента критериям включения и отсутствии критериев исключения подписывалась форма информированного согласия на участие в исследовании. Клиническое исследование пациентов включало
сбор анамнеза согласно протоколу клинического обследования, измерение длины тела и массы тела, расчета индекса массы тела (ИМТ) по общепринятой методике. С целью получения информации об анамнезе заболевания, наличии индивидуальных факторов риска остеопороза, проводимой ранее терапии все пациенты заполняли специальные опросники, в качестве приоритетного использовался опросник международного фонда остеопороза. Лабораторные исследования проводились в клинической лаборатории 1-й городской клинической больницы Минска. Количественное определение общего витамина D (25(OH)D), остеокальцина, биоинтактного пара-тиреоидного гормона, продуктов распада коллагена 1 типа (ß-crossLaps) проводилось методом электрохе-милюминисцентного иммунотеста ECLIA на иммунохимическом анализаторе Cobas c использованием оригинальных реагентов Roche Diagnostics GmbH (Германия). Также оценивалось содержание общего кальция, неорганического фосфора, мочевины, креатинина в биохимическом анализе крови. Исследование МПК и геометрических параметров исследуемых зон скелета проводилось методом ДРА с помощью рентгеновского осевого денситометра LUNAR Prodigy фирмы «GE» (США) с программным обеспечением CORE v8.5. Измерение МПК поясничного отдела позвоночника (L1-L4) и шейки бедренной кости (ШБК) проводилось
до введения деносумаба и в динамике через 12 месяцев терапии.
Для оценки эффективности терапии после годичного применения деносумаба применялись следующие критерии: отсутствие новых переломов, достоверное увеличение МПК, превышающее наименьшее значимое изменение (LSC - least significant change), рассчитанное для каждого денситометра, которым осуществляли измерения, снижение болевого синдрома по шкале ВАШ. Для денситометра Национального центра остеопороза (Вильнюс, Литовская Республика) показатель LSC составил 3,1%, для денситометра Минского городского центра профилактики остеопороза и болезней костно-мышечной системы (Минск, Республика Беларусь) показатель LSC - 3,3%. На основании динамики МПК до лечения и после лечения все пациенты были разделены на 2 группы: ответчики (группа D+, у пациентов которой наблюдалось увеличение МПК, превышающее показатель LSC) и неответчики (группа D-, в которую вошли пациенты с отрицательной динамикой МПК). В течение проводимой терапии регулярно выполнялся опрос пациентов с акцентом на соблюдение режима терапии, включая прием препаратов кальция и витамина D, мониторинг нежелательных явлений (болевой синдром, инфекционные заболевания, проблемы ротовой полости, переносимость терапии и др.).
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программы R (http://www.r-project.org) для Windows с помощью дополнительных пакетов для анализа генетических данных SNPassoc (версия 1.9-2). Для оценки различий между количественными и качественными показателями исследуемых групп использовали линейную и логистическую регрессии соответственно. Оценку вероятности проводили с помощью точного теста Фишера. Различия считали статистически значимыми при уровне значимости р<0,05.
Результаты
В наше исследование по итогам оценки критериев включения и исключения вошли 83 женщины с постменопаузальным остеопорозом, медиана возраста которых составила
^Таблица 3 1 Динамика МПК в позвоночника и проксимальных отделах шейки бедренной кости
Показатель Все пациенты 1руппа D+ 1руппа D- Р
Число пациентов, п 83 69 (83,1%) 14 (16,9%)
Уровень МПК до лечения, г/см2 1_1-1_4 0,84 (0,79; 0,91) 0,84 (0,78; 0,90) 0,85 (0,83; 0,94) >0,1
ШБК 0,76 (0,67; 0,83) 0,76 (0,69; 0,82) 0,75 (0,64; 0,84) >0,1
Т^соге до лечения 1_1-1_4 -2,60 (-3,18; -2,20) -2,60 (-3,20; -2,20) -2,60 (-2,8; -2,5) >0,1
ШБК -2,00 (-2,58; -1,60) -2,00 (-2,50; -1,60) -2,10 (-3,10; -1,40) >0,1
Уровень МПК после лечения, г/см2 1_1-1_4 0,88 (0,82; 0,96) 0,90 (0,83; 0,98) 0,84 (0,82; 0,88) <0,05
ШБК 0,79 (0,74; 0,85) 0,81 (0,75; 0,85) 0,72 (0,65; 0,79) <0,05
Т^соге после лечения 1_1-1_4 -2,30 (-2,90; -1,80) -2,20 (-2,85; -1,65) -2,85 (-3,00; -2,75) <0,05
ШБК -1,80 (-2,30; -1,30) -1,80 (-2,05; -1,30) -2,40 (-2,85; -1,88) <0,05
Динамика МПК, % 1_1-1_4 18,9 (7,1; 35,6) 23,4 (8,3; 36,7) 11,1 (-0,4; 14,4) <0,05
ШБК 4,10 (1,30; 7,29) 5,10 (1,67; 8,15) 1,16 (-0,09; 2,75) <0,05
Примечание: данные представлены в виде медианы (25%; 75% квартили); и1-L4 - поясничный отдел позвоночника; ШБК - шейка бедренной кости.
64,1 года. Все пациентки получали терапию деносумабом в виде подкожных инъекций в дозе 60 мг 1 раз в 6 месяцев в сочетании с приемом препаратов кальция и витамина D. По результатам динамики МПК в поясничном отделе позвоночника ^1^4) и ШБК спустя 12 месяцев после начала терапии было выделено 3 типа ответа на лечение. В подгруппу D- (неответчики, 14 человек) вошли пациентки, у которых наблюдалось статистически достоверное снижение уровня МПК через 1 год после терапии, в подгруппу D+ (ответчики, 69 человек) вошли пациентки, у которых наблюдался статистически достоверный прирост уровня МПК. В третью группу вошли пациенты (8 человек), изменение МПК которых значилось в пределах значений ±LSC (эту группу пациентов из дальнейшего исследования исключили).
Клинические характеристики обследованных групп пациентов, получавших антирезорбтивную терапию деносума-бом, представлены в таблице 2. Анализ данных свидетельствует о том, что группы D+ и D- не отличаются по антропометрическим и клиническим характеристикам.
Важным критерием оценки эффективности антирезорбтивного препарата в настоящее время является положительная динамика МПК. Статистический анализ контрольных исследований МПК после 12 месяцев лечения деносумабом отражен в таблице 3.
Сравнительный анализ исходных показателей МПК не выявил достоверных различий между группами D+ и D- (р>0,1). Проведение повторной денситометрии через год позволило выявить достоверный прирост МПК в поясничном отделе позвоночника на 23,4% (8,3; 36,7) и в шейке бедра на 5,10% (1,67; 8,15) у 69 пациентов по сравнению с исходными данными (р>0,05).
Контрольное клиническое и инструментальное обследование пациентов после годового курса лечения дено-сумабом в комплексе с препаратами кальция и витамина D (кальция 1200 мг в сутки вместе с продуктами питания и витамина D 800 МЕ) показало, что новых переломов в обеих группах не было.
Оценка интенсивности болевого синдрома с использованием визуальной
аналоговой шкалы (ВАШ) по градации от 0 (нет боли) до 100 (невыносимая боль) была проведена 54 пациенткам из нашей выборки, предъявлявшим жалобы на боли в спине на этапе включения в исследование. Оценка проводилась до начала терапии деносумабом и после окончания периода лечения. Среднее значение (СО) ВАШ для боли в спине в начале исследования составило 43,2 (21,0) мм, и через 12 месяцев терапии наблюдалось статистически значимое определение (р<0,001) данного показателя, составившее 29,3 (13,1) мм. Таким образом, на фоне лечения деносумабом наблюдалось заметное снижение интенсивности боли в спине по ВАШ, поскольку уменьшение болей в спине на 10 мм считается клинически значимым.
На фоне лечения 11 пациентов отметили транзиторные скелетно-мышечные боли в течение 10-12 дней после первой инъекции, у четырех при контрольных измерениях была выявлена умеренная гипокальциемия с уровнем общего кальция не ниже 2,0 ммоль/л.
Полученные нами данные по эффективности и безопасности применения де-носумаба для лечения постменопаузаль-ного остеопороза совпадают с данными других исследований. Так, результаты рандомизированных контролируемых ис-
следований продемонстрировали достоверное увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника, проксимальных отделах бедренных костей дистальной трети лучевой, а также снижение уровня маркеров костного метаболизма на фоне терапии деносумабом по сравнению с аледронатом [12]. При этом частота нежелательных явлений между группами в этих работах достоверно не различалась. Эти данные свидетельствуют о том, что деносумаб является эффективным и безопасным препаратом, способным предотвращать резорбцию кости, повышать МПК и снижать риск переломов у пациентов с остеопорозом при использовании в сочетании с кальцием и витамином D.
Из литературных источников известно, что лечение деносумабом увеличивало риск нежелательных явлений, связанных с инфекцией, тем не менее увеличение риска инфекцией не подтверждалось при сравнительном анализе подгрупп деносумаба и бисфосфонатов. Беспокойство в отношении долгосрочного использования деносумаба связано с его возможным воздействием на иммунную систему, приводящим к повышению риска инфекций [13, 14].
Еще одним осложнением антире-зорбтивной терапии остеопороза бис-фосфонатами и деносумабом является
развитие остеонекроза челюсти (ОНЧ). В опубликованном недавно мета-анализе был сделан вывод о том, что наибольшее количество случаев ОНЧ, ассоциированных с применением деносумаба, было связано с лечением остеопороза у пациентов с онкопатологией, которым назначаются более высокие дозы деносумаба. Согласно литературным данным, эта патология чаще выявлялась у пациентов, получавших деносумаб при сочетании снижения минеральной плотности кости (47,2%; 8) с протоколами лечения рака простаты (35,3%; 6), гигантоклеточной опухоли (11,8%; 2) и карциномы молочной железы (5,9%; 1), а также у женщин старше 60 лет [15].
В исследовании FREEDOM Extension было зарегистрировано 13 случаев остеонекроза челюсти (5,2 на 10 000 человеко-лет) и 2 случая атипичных переломов (АП) бедра (0,8 на 10 000 человеко-лет). К факторам риска ОНЧ относят удаление зубов, использование съемных стоматологических аппаратов, плохую гигиену полости рта и химиотерапию рака. Для минимизации некротического процесса в челюстях необходима консультация стоматолога перед назначением деносумаба. При необходимости хирургического вмешательства рекомендуется провести манипуляции в полости рта до начала терапии деносумабом или через 5 месяцев после последней дозы деносумаба с назначением следующей дозы по графику или с задержкой не более чем 1 месяц.
Факторы риска АП включают азиатскую этническую принадлежность, латеральное искривление бедренной кости, аутоиммунные заболевания и использование глюкокортикоидов. Стратегии лечения АП включают в себя относительное воздействие препарата на пациентов с другими факторами риска, раннюю идентификацию с помощью рентгенографии и, возможно, использование немедикаментозных методов и лекарственных средств, стимулирующих костеобразование [4, 11, 17].
Симптоматическая гипокальциемия является клинической проблемой у пациентов с низкой почечной функцией, особенно у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин. и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности при диализе. Пациенты с гипопаратиреозом, операциями на щитовидной железе и паращитовидных железах, синдромом мальабсорбции или резекцией тонкого кишечника относятся к группе высокого риска развития гипокальциемии после назначения деносумаба. Для профилактики гипокальциемии перед введением деносумаба необходимо определять уровень кальция в сыворотке крови перед назначением антирезорбентов с последующей коррекцией низкого уровня кальция. Гипокальциемия может быть связана с недостаточностью или дефицитом витамина D. Статус витамина D можно определить по уровню 25(OH)D в сыворотке крови и при необходимости вначале повысить его концентрацию до 30-40 нг/мл и только затем назначать курс лечения деносумабом [18, 19].
Заключение
В последние годы деносумаб (моноклональное 1д2-антитело к RANKL) относится к наиболее часто назначаемым препаратам для лечения остеопоро-за. Его механизм действия обусловлен снижением активности остеокластов путем управления процессами превращения преостеокластов в зрелые остеокласты посредством итокиновой системы RANK/RANKL/OPG. В отличие от бис-фосфонатов деносумаб не повреждает внутриклеточные структуры остеокласта. Однако действие его обратимо, что диктует необходимость длительного курса лечения с целью повышения МПК и снижения риска переломов. Эффективность деносумаба и его профиль безопасности при лечении различных вариантов остео-пороза постоянно обсуждаются в публикациях с высоким рейтингом. Конечные результаты зависят от определения показаний к применению данного препарата в комплексе с адекватной дозой кальция
и витамина D и от выполнения всех пунктов инструкции по его применению.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Kanis J.A., Cooper C., Hiligsmann M., Rabenda V., Reginster JY, Rizzoli R. // Osteoporosis International. - 2011. - Vol.22. - P.2565-2573.
2. International Osteoporosis Foundation. - 2019. Facts and statistics about osteoporosis and its implications. www.iofbonehealth.org/facts-and-statistics.html.
3. Ramanau H. // Archives of Osteoporosis. - 2018. -Vol.13. - P.42.
4. Kanis J.A., Cooper C., Rizzoli J., Reginster JY // Osteoporosis International. - 2018. - https://doi. org/10.1007/s00198-018-4704-
5. Gershtein E.S., Timofeev YS., Zuev A.A., Kushlinskii N.E. // Advances in molecular oncology. -2015. - Vol.2, N3. - P.51-59. - https://doi. org/10.17650/2313-805X.2015.2.3.51-59
6. Cummings S.R., San Martin J., McClung M.R. // New England Journal of Medicine. - 2009. -Vol.361. - P.756-765.
7. Boyce B., Xing L. // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 2008. - Vol.473, N2. - P.139-146.
8. Walsh M.C., Choi Y // Frontiers in Immunology. -
2014. - Vol.5. - Р.511. - https://doi.org/10.3389/ fimmu.2014.00511
9. Delmas P. // Journal of Clinical Densitometry. -2008. - Vol.11, N2. - P.325-338.
10. Deeks E.D. // Drugs and Aging. - 2018. - Vol.35, N2. - P.163-173.
11. Bone H.G. // The Lancet Diabetes and Endocrinology. - 2017. - Vol.5, N7. - P.513-523. -doi: 10.1016/S2213-8587 (17) 30138-9
12. Bone H.G., Bolognese M.A., Yuen C.K., et al. // Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. -2011. - Vol.96. - P.972-980.
13. Lin T., Wang C., Cai X.Z. // International Journal of Clinical Practice. - 2012. - Vol.66 . - P.399-408.
14. Lau A.N., Wong-Pack M., Rodjanapiches R., et al. // J. Rheumatol. - 2018. - Vol.45. - P.170-176.
15. Zhou Z., Chen C., Zhang J. // International Journal of Clinical and Experimental Pathology. - 2014. -Vol.7, N5. - P.2113-2122.
16. de Oliveira C.C., Brizeno L.A., de Sousa FB., Mota M.R., Alves A.P. // Medicina Oral, Patologia Oral y Cirugia Bucal. - 2016. - Vol.21, N4. - P.431-439. -doi:10.4317/medoral.21044
17. Khow K.S., Yong TY // J. Bone Miner Metab. -
2015. - Vol.33. - P.355-358.
18. Amgen Inc. Prolia prescribing information. https:// www.pi.amgen.com/~/media/amgen/repositorysites/ pi-amgen-com/prolia/prolia_pi.pdf
19. Lewiecki E.M. // Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease. - 2018. - Vol.22, N11. -P.209-223.
Поступила 12.06.2019 г.
