CC BY
40
cv а сч
со es
Опыт применения бендамустина (Розустин®): безопасность и эффективность
А.А. Семенова1, А.В. Аракелян2, П.А. Зейналова1, Г.С. Тумян1, В.Б. ларионова1, Т.Т. Валиев1, Ф.М. Аббасбейли1, О.л. Тимофеева1, А.С. Антипова1, О.А. лопухова3
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24; ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России
(Сеченовский университет); Россия, 119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2; ^
ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» ш
Минздрава России; Россия, 117997Москва, ул. Островитянова, 1 *
и
Контакты: Анастасия Александровна Семенова semenova.ronc@gmail.com Z
Введение. Бендамустин — один из основных препаратов, входящих в арсенал цитостатических агентов, которые используются ш
в онкогематологии. В России препарат был зарегистрирован в конце 2010 г. под коммерческим названием Рибомустин (компании s
Astellas). В конце 2018 г. на российском рынке появились 2 отечественных дженерика бендамустина — Розустин® (Рафарма) ® и Ковада (Биокад).
Материалы и методы. В 2019 г. в отделение химиотерапии гемобластозов НМИЦонкологии им. Н. Н. Блохина поступил препа- «V
рат Розустин® (Рафарма, Россия). В данной работе представлен первый опыт применения Розустина® у пациентов с различны- pj
ми лимфопролиферативными заболеваниями. Чаще всего препарат использовался при рецидивах или рефрактерном течении со классической лимфомы Ходжкина.
Результаты и заключение. Высокая непосредственная эффективность, приемлемый профиль токсичности по сравнению с аль- ж
тернативными режимами «спасения», простота выполнения, возможность полноценного сбора гемопоэтических стволовых g
клеток с последующим проведением высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых ^
клеток подтверждают хороший потенциал комбинированной программы с включением препарата бендамустин (Розустин®). |_
■st
Ключевые слова: бендамустин, Розустин®, дженерик, химиотерапия, лимфома Ходжкина, эффективность, безопасность S
ш
Для цитирования: Семенова А.А., Аракелян А.В., Зейналова П.А. и др. Опыт применения бендамустина (Розустин®): безопасность ж
и эффективность. Онкогематология 2020;15(3):27—37. ж
DOI: 10.17650/1818-8346-2020-15-3-27-37 (ф
Experience with the use of bendamustine (Rozustin®): safety and efficacy
A.A. Semenova1, A. V. Arakelyan2, P.A. Zeynalova1, G.S. Tumyan1, V.B. Larionova1, T.T. Valiev1, F.M. Abbasbeyli',
O.L. Timofeeva1, A.S. Antipova1, O.A. Lopuhova3
1N.N.. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia;
2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University); Build. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow 119991, Russia;
3N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia; 1 Ostrovityanova St., Moscow 117997, Russia
Background. Bendamustine is one of the main drugs included in the arsenal of cytostatic agents that are used in oncohematology. In Russia, the drug was registered at the end of 2010 under the commercial name Ribomustin (company Astellas). At the end of 2018, two national generics of bendamustine appeared on the Russian market — Rozustin® (Rafarma) and Kovada (Biocad).
Materials and methods. In 2019 the department of hemoblastosis chemotherapy of the N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology received the drug bendamustin (Rozustin®®) (Rafarma, Russia). This article presents the first experience of using Rozustin® in patients with various lymphoproliferative diseases. Most often, the drug was usedfor relapsed or refractory classical Hodgkin's lymphoma. Results and conclusion. The high effectiveness, acceptable toxicity profile compared to alternative "salvage " regimens, ease of implementation, and the possibility of a full collection of hematopoietic stem cells followed by high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplant, confirm the good potential of the combined program with the inclusion of the drug bendamustine (Rozustin®).
Key words: bendamustine, Rozustin®, generic, chemotherapy, Hodgkin's lymphoma, efficacy, safety
For citation: Semenova A.A., Arakelyan A. V., Zeynalova P.A. et al. Experience with the use of bendamustine (Rozustin®®): safety and efficacy. Onkogematologiya = Oncohematology 2020;15(3):27—37. (In Russ.).
cv а cv
со es
cv а cv
Введение
Бендамустин — уникальный цитотоксический агент, имеющий структурное сходство с алкилирующими средствами и антиметаболитами, но не обладающий при этом перекрестной резистентностью ни к одному из представленных лекарственных средств. Препарат был зарегистрирован в России под торговым названием Рибомустин японской компании Astellas. В 2017 г. сумма государственных закупок бендамустина составила 1,16 млрд руб. По информации Vademecum, он занял 5-е место в рейтинге наиболее затратных для бюджета онкогематологических препаратов [1].
История создания и дальнейшего применения бен-дамустина имеет долгий и непростой путь от момента его открытия в Германской Демократической Республике (ГДР) в 1963 г. до 2008 г., когда препарат был зарегистрирован в США для лечения неходжскинских лимфом (НХЛ) и хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ).
Первый положительный опыт применения отечественными гематологами препарата бендамустин (под маркой Цитостазан) был уже в 70-80-х годах прошлого столетия. Согласно существовавшей в то время в Европе модифицированной Кильской классификации и классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей Всемирной организации здравоохранения 1976 г., показаниями к применению Ци-тостазана являлись злокачественные лимфопролифе-ративные заболевания и лимфома Ходжкина (ЛХ). Однако интерпретировать полученные результаты в современной практике не представляется возможным с учетом кардинальных изменений в принципах систематизации лимфоидных опухолей.
Несмотря на первые положительные отзывы, по ряду политических и маркетинговых причин на тот отрезок времени препарат не вышел на международный рынок для широкого применения. Большое количество клинических исследований, проведенных в 2000-х годах, послужили мощным толчком в реабилитации бен-дамустина на рынке противоопухолевых агентов. В этих научных работах были получены обнадеживающие результаты по общей эффективности и хорошей переносимости режимов, включающих бендамустин, по сравнению с имеющимися стандартными схемами терапии НХЛ. В конце 2010 г. бендамустин (Рибомустин) компании Astellas в дозе 100 и 20 мг был зарегистрирован в России в качестве 1-й и 2-й линий моно-и комбинированной терапии индолентных НХЛ и ХЛЛ.
Вскоре границы применения бендамустина в различных комбинациях шагнули за пределы НХЛ и ХЛЛ. В 2013 г. в России было зарегистрировано новое показание к применению препарата бендамустин (Рибо-мустин): в комбинации с преднизолоном для лечения больных старше 65 лет с впервые диагностированной множественной миеломой (II стадия с прогрессирова-нием или III стадия по классификации Dшie—Salmon), не являющихся кандидатами на проведение высоко-
дозной химиотерапии (ВДХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК), с клиническими проявлениями нейропатии, препятствующей использованию талидомида и борте-зомиба.
Результаты дальнейших исследований расширили спектр возможностей препарата. Эффективность бен-дамустина изучалась у пациентов с рецидивами различных злокачественных заболеваний и ограниченными терапевтическими возможностями: диффузной В-крупноклеточной лимфомой, множественной миеломой, острым лимфобластным лейкозом, периферическими Т-клеточными лимфомами, солидными опухолями (рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, меланома, саркомы мягких тканей). Препарат также с успехом применяется в режимах кондиционирования при ВДХТ с аутологичной трансплантацией костного мозга.
НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина одним из первых включился в активную работу по внедрению препарата бендамустин (Рибомустин) в ежедневную клиническую практику. Мы накопили значительный собственный опыт и участвовали в нескольких перспективных многоцентровых наблюдательных программах по применению бендамустина в терапии НХЛ и ХЛЛ. Первым этапом была показана эффективность препарата у пациентов, ранее получивших ритуксимаб и алки-лирующие агенты в качестве предшествующей терапии.
Данные международных исследований послужили основанием для использования препарата и в качестве 1-й линии терапии у пациентов с индолентными НХЛ и ХЛЛ. Стало очевидным, что частота полных ответов и длительность ремиссии сопоставимы, а в ряде случаев и превосходят результаты лечения контрольной группы. Тем не менее был необходим длительный период наблюдения для оценки токсичности и долгосрочной эффективности. Со временем мы получили большой опыт применения бендамустина в сочетании с цитостатическими препаратами, моноклональными антителами и таргетными агентами. Наиболее распространенные режимы, используемые в современной практике онкогематолога, их эффективность и профиль токсичности представлены в табл. 1.
В конце 2018 г. стало известно о государственной регистрации 2 отечественных дженериков бендамустина: в сентябре 2018 г. — Розустина® (Рафарма, Россия), в декабре 2018 г. — Ковады (Биокад, Россия). В январе 2020 г. завершилась регистрация еще одного аналога бендамустина — препарата Грастиген (Аргентинская лаборатория Тютор С.А.С.И.Ф.И.А).
В целях регистрации воспроизведенного препарата бендамустина на территории России 02.02.2018 стартовало проведение клинического исследования III фазы — открытого сравнительного многоцентрового рандомизированного исследования эффективности и безопасности препаратов Розустин® (Рафарма, Россия) и Рибомустин (Astellas, Япония) у пациентов
Таблица 1. Результаты основных клинических исследований по применению бендамустина Table 1. Results of main clinical studies of bendamustine therapy
Характеристика исследования StiL NHL1 M.J. Rummel и соавт. C. Visco и соавт. A. Santoro и соавт. H. Ludwig и соавт. H. LudWig et al. A. Broccoli и соавт.
Study characteristics C. Visco et al. A. Santoro et al. A. Broccoli et al.
Схема Therapy regimen RB vi R-CHOP R-BAC BeGEV BBD BBV
Заболевание Disease Индолентные неходж- скинские лимфо-мы/лимфома из клеток зоны мантии Indolent non-Hodgkin's lymphoma/mantle cell lymphoma Лимфома из клеток зоны мантии Mantle cell lymphoma Лимфома Ходжкина Hodgkin's lymphoma Множественная миелома Multiple myeloma Лимфома Ходжкина Hodgkin's lymphoma
Число пациентов Number of patients 274 vs 275 40 59 79 40
Медиана линий предшествующей терапии (диапазон) Median of prior therapy lines (range) 0 Нет данных No data 1 2 (1-6) 1
Медиана возраста (диапазон), лет Median age (range), years 64 (34-83) vs 63 (31-82) 70 (54-82) 33 (18-68) 64 (40-86) 38 (20-59)
Медиана наблюдения, мес Median follow-up, months 45 26 29 13,7 23
Медиана выживаемости без прогрессирования, мес Median of progression-free survival, months 69,5 vs 31,2 Не достигнута Not achieved Не достигнута Not achieved 9,7 Не достигнута Not achieved
Общая эффективность, n (%) Overall efficiency, n (%) 242 (93) vs 231 (91) 36 (90) 49 (83) 48 (61) 32 (84)
Частичная ремиссия, n (%) Partial remission, n (%) 138 (53) vs 155 (61) 3 (7) 6 (10) 20 (25) 2 (5)
Полная ремиссия, n (%) Complete remission, n (%) 104 (40) vs 76 (30) 33 (83) 43 (73) 12 (15) 30 (79)
Медиана общей выживаемости, мес Median of overall survival, months Не достигнута Not achieved Не достигнута Not achieved Не достигнута Not achieved 25,6 Не достигнута Not achieved
Нейтропения III—IV степеней тяжести, n (%) Neutropenia, III—IVdeg., n (%) 77 (29) vs 173 (69) 16 (40) 8 (14) 14 (17) 11 (27)
Анемия III—IV степеней тяжести, n (%) Anemia, III-IVdeg., n (%) 8 (3) vs 12 (5) 18 (45) 2 (3) 14 (18) 0
Тромбоцитопения III-IV степеней тяжести, n (%) Thrombocytopenia, III-IV deg., n (%) 13 (5) vs 16 (6) 35 (87) 8 (14) 30 (38) 0
Алопеция, n (%) Alopecia, n (%) 0 vs 245 (100) 2 (5) Нет данных No data Нет данных No data Нет данных No data
cv a cv
со cs
cv a cv
Окончание табл. 1 End of the table 1
Характеристика исследования StiL NHL1 M.J. rummel и соавт. c. Visco и соавт. A. Santoro и соавт. h. Ludwig и соавт. A. Broccoli и соавт.
StiL NHL1 g
Study characteristics M.J. rummel еt al. c. Visco et al. A. Santoro et al. A. Broccoli еt al.
Инфекции, n (%) Infections, n (%) 9б (З7) vs 127 (50) б (15) 1З (22) 52 (бб) б (15)
Кожные реакции, n (%) Skin reactions, n (%) 82 (З1) vs З8 (15) б (15) б (10) 7 (9) 2б (б5)
Источник литературы References [2] [З, 4] [5, б] [7, 8] [9]
cv a cv
со cs
cv a cv
Примечание. RB — ритуксимаб 375мг/м2 в 1-й день, бендамустин 90 мг/м2 в 1-й и 2-й дни; R-BAC — ритуксимаб 375мг/м2 в 1-й день, бендамустин 90 мг/м2 во 2-й и 3-й дни, цитарабин 800 мг/м2 во 2-4-й дни; BeGEV — гемцитабин 800мг/м2 в 1-й и 4-й дни, винорелбин 20мг/м2 в 1-й день, бендамустин 90мг/м2 во 2-й и 3-й дни, преднизолон 100мг в 1-4-й дни; BBD — бендамустин 90 мг/м2 в 1-й и 4-й дни, бортезомиб 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11-й дни, дексаметазон 20 мг в 1, 4, 8 и 11-й дни; BBV— брентуксимаб ведотин 1,8мг/м2 в 1-й день, бендамустин 90мг/м2 в 1-й и 2-й дни.
Note. RB — rituximab 375 mg/m2 on the 1 " day, bendamustine 90 mg/m2 on the 1st and 2nd days; R-BAC — rituximab 375 mg/m2 on the 1st day, bendamustine 90 mg/m2 on the 2n and 3rd days, cytarabine 800 mg/m2 on the 2—4th days; BeGEV — gemcitabine 800 mg/m2 on the 1st and 4th days, vinorelbine 20 mg/m2 on the 1st day, bendamustine 90 mg/m2 on the 2n and 3rd days, prednisone 100 mg in 1—4th days; BBD — bendamustine 90 mg/m2 on the 1st and 4th days, bortezomib 1.3 mg/m2 on the 1st, 4th, 8th and 11th days, dexamethasone 20 mg on the 1st, 4th, 8th and 11th days; BBV — brentuximab vedotin 1.8 mg/m2 on the 1st day, bendamustine 90 mg/m2 on the 1st and 2nd days.
с ХЛЛ. В последующем планируется включение результатов данного исследования в состав регистрационного досье. На текущий момент данные по протоколу не доступны.
Показаниями к применению препарата Розустин® на территории России являются:
♦ ХЛЛ (эффективность применения в терапии 1-й линии по сравнению с другими химиопрепаратами, кроме хлорамбуцила, не установлена);
♦ индолентные НХЛ в монотерапии у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 мес после окончания лечения с включением ритуксимаба, и в комбинированной терапии в качестве терапии 1-й линии;
♦ 1 -я линия терапии множественной миеломы (II стадия с прогрессированием или III стадия по классификации Durie—Salmon) в комбинации с пред-низолоном для пациентов старше 65 лет, которым не показана аутологичная трансплантация костного мозга и у которых имеются клинические проявления нейропатии на момент постановки диагноза, препятствующие использованию терапии с включением талидомида или бортезомиба.
По данным многочисленных международных клинических исследований препарат продемонстрировал высокий противоопухолевый эффект в качестве терапии рецидивных и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина. Это дало основание для его регистрации в Управлении по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и European Medicines Agency (EMA) и послужило основой для включения во все международные и российские клинические рекомендательные системы по диагностике и лечению лифмопролиферативных заболеваний
в качестве терапии рецидивных и рефрактерных форм лимфомы Ходжкина.
Цель исследования — обобщить первый опыт применения отечественного препарата бендамустин (Розустин®) компании Рафарма (Россия).
Материалы и методы
С октября 2019 г. по настоящее время в отделении химиотерапии гемобластозов НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина лечение Розустином® в различных комбинациях получил 21 пациент. Всего было проведено 52 цикла. Спектр применения Розустина® оказался весьма разнообразным. В анализ вошли данные 11 пациентов с различными вариантами НХЛ: мантийнокле-точной (n = 4), диффузной В-крупноклеточной (n = 3), фолликулярной (n = 3), экстранодальной лимфомы маргинальной зоны (n = 1). Более однородную группу составили 10 пациентов с рецидивом и рефрактерным течением классической ЛХ, которые получили комбинацию с бендамустином в качестве терапии «спасения» перед выполнением ВДХТ с ауто-ТГСК. Данные пациентов и проведенных режимов представлены в табл. 2.
У всех 12 пациентов, завершивших полную программу терапии, отмечено достижение противоопухолевого ответа (полная ремиссия — у 9, частичная — у 3), который сохраняется на период нашего наблюдения. Остальные 9 больных находятся на разных этапах плановой терапии. С учетом малого числа больных в отдельных группах и разнородности проведенных режимов оценить данные по общей эффективности и профилю безопасности представляется сложным. Нам показалось возможным провести более подробный анализ только на примере 10 больных ЛХ.
Таблица 2. Данные пациентов, получивших Розустин® в различных комбинациях (n = 21) Table 2. Data of patients receiving Rozustin® in various combinations (n = 21)
Заболевание Схема Число больных Число циклов
Disease Therapy regimen Number of cycles
Nivo-BeGEV 5 10
Лимфома Ходжкина Hodgkin's lymphoma BV-BeGEV 4 7
BeGEV 1 4
Мантийноклеточная лимфома R-BAC 3 10
Mantle cell lymphoma RBB 1 3
Фолликулярная лимфома Follicular lymphoma RB 3 8
Экстранодальная лимфома маргинальной зоны Extranodal marginal zone lymphoma RB 1 4
Диффузная В-крупноклеточная лимфома Diffuse B-large cell lymphoma Pola-RB 3 6
Примечание. BeGEV — гемцитабин 800 мг/м2 в 1-й и 4-й дни, винорелбин 20 мг/м2 в 1-й день, бендамустин 90мг/м2 во 2-й и 3-й дни, преднизолон 100мг в 1-4-й дни; Nivo-BeGEV — ниволумаб 40мг в 0-й день, гемцитабин 800мг/м2 в 1-й и 4-й дни, винорелбин 20мг/м2 в 1-й день, бендамустин 90мг/м2 во 2-й и 3-й дни, преднизолон 100мг в 1-4-й дни; BV-BeGEV — брентукси-маб ведотин 1,2мг/кг в 0-й день, гемцитабин 800мг/м2 в 1-й и 4-й дни, винорелбин 20мг/м2 в 1-й день, бендамустин 90мг/м2 во 2-й и 3-й дни, преднизолон 100мг в 1-4-й дни; R-BAC — ритуксимаб 375мг/м2 в 1-й день, бендамустин 90мг/м2 во 2-й и 3-й дни, цитарабин 500мг/м2 во 2-4-й дни; RBB — ритуксимаб 375мг/м2 в 0-й день, бендамустин 90мг/м2 в 1-й и 4-й дни, бортезомиб 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11-й дни; RB — ритуксимаб 375мг/м2 в 1-й день, бендамустин 90мг/м2 в 1-й и 2-й дни; PoIü-RB — ритуксимаб 375мг/м2 в 1-й день, полатузумаб ведотин 1,8мг/кг в 1-й день, бендамустин 90мг/м2 в 1-й и 2-й дни. Note. BeGEV — gemcitabine 800 mg/m2 on the 1st and 4tth days, vinorelbine 20 mg/m2 on the 1st day, bendamustine 90 mg/m2 on the 2nd and 3rd days, Prednisone 100 mg on the 1—4th days; Nivo-BeGEV — nivolumab 40 mg on day 0, gemcitabine 800 mg/m2 on the 1st and 4tth days, vinorelbine 20 mg/m2 on the 1st day, bendamustine 90 mg/m2 on the 2nd and 3d days, Prednisone 100 mg on the 1—4th days; BV-BeGEV — brentuximab vedotin 1.2 mg/kg on day 0, gemcitabine 800 mg/m2 on the 1st and 4tth days, vinorelbine 20 mg/m2 on the 1st day, bendamustine 90 mg/m2 on the 2and 3rd days, Prednisone 100 mg on the 1—4th days; R-BAC — rituximab 375 mg/m2 on the 1st day, bendamustine 90 mg/m2 on the 2and 3rd days, cytarabine 500 mg/m2 on the 2—4th days; RBB — rituximab 375 mg/m2 on day 0, bendamustine 90 mg/m2 on the 1st and 4tth days, bortezomib 1.3 mg/m2 on the 1st, 4th, 8th and 11th days; RB — rituximab 375 mg/m2 on the 1st day, bendamustine 90 mg/m2 on the 1st and 2nd days; Pola-RB — rituximab 375 mg/m2 on the 1st day, polatuzumab vedotin 1.8 mg/kg on the 1st day, bendamustine 90 mg/m2 on the 1st and 2nd days.
cv а cv
со es
cv а cv
Стандартом лечения молодых больных с рецидивами и рефрактерным течением ЛХ является проведение 2-й линии с последующей ВДХТ с ауто-ТГСК. Однако до настоящего времени продолжаются поиски оптимального режима «спасения», который бы отвечал основным требованиям: высокая частота полных ремиссий, небольшая токсичность, хороший мобилизационный потенциал. Наиболее распространенными представляются различные платиносодержащие программы (DHAP, ICE, GDP), но общая их эффективность составляет в среднем 70 %, а частота полных ремиссий не превышает 20-30 % [10-12]. Предложенная итальянскими исследователями схема IGEV (ифос-фамид, гемцитабин, винорелбин) продемонстрировала возможность достижения ответа у 81 % больных с рецидивами и рефрактерным течением ЛХ, при этом число полных ремиссий достигло 54 % [13].
Результаты ретроспективных и проспективных исследований показали, что монотерапия бендамустином позволяет получить 25-35 % полных ремиссий у больных с рецидивами и рефрактерным течением ЛХ при очень приемлемом профиле токсичности. Это позволило предположить, что бендамустин в комбинации
с другими цитотоксическими агентами можно с успехом применить в качестве 2-й линии терапии перед ауто-ТГСК. Итальянские ученые взяли за основу режим IGEV и заменили в нем ифосфамид на бендамустин (BeGEV). Первые предварительные результаты подтвердили это предположение. Эффективность в качестве циторедуктивной терапии 2-й и последующих линий перед ВДХТ с ауто-ТГСК делает режим BеGЕV наиболее привлекательной опцией лечения этой категории больных [5, 6]. В состав режима BeGЕV входят:
♦ бендамустин 90 мг/м2 внутривенно во 2-й и 3-й дни;
♦ гемцитабин 800 мг/м2 внутривенно в 1-й и 4-й дни;
♦ винорелбин 20 мг/м2 внутривенно в 1-й день;
♦ преднизолон 100 мг внутрь в 1-4-й дни.
Лечение возобновляется на 22-й день.
В период с ноября 2019 г. по апрель 2020 г. в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина терапию по схеме BeGЕV получили 10 больных (5 мужчин и 5 женщин) с рецидивом и рефрактерным течением классической ЛХ. Медиана возраста составила 28 (19-45) лет. Подавляющее большинство пациентов (п = 8) имели гистологический вариант классической ЛХ с нодулярным склерозом
cv а сч
со es
cv а cv
1-го типа, по 1 случаю — смешанно-клеточный и вариант с лимфоидным истощением. Все больные имели распространенные стадии заболевания (IV — у 9, III — у 1 больного). В-симптомы отмечены в 60 % (n = 6) случаев.
В качестве 1-й линии 9 пациентов получили терапию согласно оригинальному протоколу лечения распространенных стадий ЛХ — «ЛХ Москва1—3»: 4—6 циклов по схеме EACOPP-14 (этопозид 100 мг/м2 внутривенно в 1, 2 и 3-й дни, доксорубицин 50 мг/м2 внутривенно в 1-й день, циклофосфамид 650 мг/м2 внутривенно в 1-й день, дакарбазин 375 мг/м2 внутривенно в 1-й день, преднизолон 40 мг/м2 внутрь в 1— 7-й день, винкристин 1,4 мг/м2 (не более 2 мг) внутривенно на 8-й день, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор 2,5—5 мкг/кг подкожно на 9-13-й день (независимо от числа лейкоцитов на 9-й день)) или 4—6 циклов по схеме BEACOPP-14 (блеомицин, этопозид, доксо-рубицин, циклофосфамид, винкристин, дакарбазин, преднизолон). Один пациент получил 3 цикла ABVD в стандартных дозах (доксорубицин, блеомицин, вин-бластин и дакарбазин). Лучевая терапия проведена 5 больным.
У 5 (71 %) из 10 больных диагностирован ранний рецидив, у 3 наблюдалось первично-рефрактерное течение заболевания. Медиана длительности ответа составила 5,5 (3—62) мес. На момент первой неудачи лечения все пациенты были кандидатами на ВДХТ с ауто-ТГСК. К началу схемы BeGEV медиана числа предшествующих линий терапии составила 2 (1—4). Клиническая характеристика больных ЛХ представлена в табл. 3.
Пациентам с первично-рефрактерным течением заболевания и/или получившим более 1 линии предшествующей терапии в целях улучшения противоопухолевого ответа к режиму BeGEV добавляли 1 из инновационных таргетных препаратов, представляющий собой конъюгат моноклонального анти-CD30-анти-тела с агентом антимитотического действия мономе-тилауристатином Е (ММАЕ), — брентуксимаб ведотин (BV) из расчета 1,2 мг/кг или ингибитор иммунных контрольных точек — ниволумаб (Nivo) в дозе 40 мг в 1-й день каждого цикла. Статус больных по шкале ECOG к началу терапии по схеме BeGEV соответствовал 0 или 1. Всего проведен 21 цикл терапии с использованием препарата бендамустин (Розустин®): BeGEV (4 цикла), BV-BeGEV (7 циклов), Nivo-BeGEV (10 циклов).
Результаты
Оценку эффективности противоопухолевой терапии проводили по данным позитронно-эмиссионной томографии у 6 пациентов, окончивших индукционный этап, в соответствии с критериями Международной рабочей группы (International Working Group, IWG, 2014) [14] и критериями ответа на иммунотерапию для злокачественных лимфом (Lymphoma Response to Immunomodulatory Therapy Criteria, LYRIC) [15].
Таблица 3. Клиническая характеристика больных Table 3. Clinical characteristics of patients
Показатель Значение Value
Число пациентов, n Number of patients, n 10
Медиана возраста (диапазон), лет Median age (range), years 28 (19-45)
Пол, n (%): Gender, n (%): мужской male женский female 5 (50) 5 (50)
Статус по шкале ECOG 0—1, n (%) ECOG status, n (%) 10 (100)
В-симптомы, n (%) B-symptoms, n (%) 6 (60)
Стадия, n (%): Stage, n (%): III IV 1 (10) 9 (90)
Лучевая терапия, n (%) Radiation therapy, n (%) 5 (50)
Медиана числа предшествующих линий ХТ (диапазон) Median of prior therapy lines (range) 2 (1-4)
■
После 2 циклов общий ответ достигнут у всех больных: полный метаболический (DS1—3) — у 5 (83 %), частичный (DS4) — у 1 (17 %). Медиана наблюдения составила 4 мес. Полученные результаты согласуются с данными международных исследований (см. табл. 1) и подтверждают высокую эффективность бендамус-тинсодержащей комбинации для индукции противоопухолевого ответа у пациентов с рецидивом и рефрактерным течением классической ЛХ. ВДХТ с ауто-ТГСК успешно выполнена всем 6 (100 %) больным, завершившим этап индукционной терапии, что также говорит о высоком потенциале мобилизации гемопоэ-тических стволовых клеток после применения режима BeGEV.
Осложнения терапии
Оценка степени тяжести нежелательных явлений, проводившаяся в соответствии с Common Terminology Criteria for Adverse Events 5.0 (CTCAE v5.0), представлена в табл. 4. Наиболее частыми при проведении режимов BeGEV/BV-BeGEV/Nivo-BeGEV явились гематологические (нейтропения, тромбоцитопения) и негематологические (сыпь, инфекция) осложнения.
Нейтропения. При проведении 16 (76 %) циклов основным осложнением явилась нейтропения, в том числе в 8 (38 %) циклах — нейтропения III—IV степеней
Таблица 4. Общий профиль токсичности режимов у пациентов с рецидивом и рефрактерным течением лимфомы Ходжкина Table 4. Toxicity profile in patients with recurrence and refractory Hodgkin's lymphoma
Таблица 5. Гематологическая токсичность Table 5. Hematologic toxicity
Частота нежелательных явлений, n (%)
Токсичность Toxicity frequency of adverse events, n (%)
любой степени тяжести III—IV степеней
Гематологическая Hematologic
Нейтропения Neutropenia 16 (76) 8 (38)
Анемия Anemia 5 (24) 1 (5)
Тромбоцитопения Thrombocytopenia 12 (57) 4 (19)
^ш
Негематологическая Non-hematologic
Инфекции Infections 3 (14) 1 (5)
Сыпь Rash 7 (33) 5 (24)
Повышение уровня трансаминаз Elevated transaminase levels 4 (19) 0
Зуд Pruritus 4 (19) 0
Диарея Diarrhea 3 (14) 0
Мукозит Mucositis 2 (10) 0
тяжести, нарастающая от 1-го к последующим курсам (см. табл. 4). Особо следует отметить, что при добавлении брентуксимаба ведотина к схеме BeGЕV наблюдалась незначительная тенденция к усугублению нейтропении. Так, при режиме BeGEV нейтропения Ш—1У степеней тяжести отмечена у 1 пациента в 2 (50 %) из 4 курсов, а при режиме BV-BeGEV — у всех 3 пациентов в 4 (57 %) из 7 курсов (табл. 5). Период нейтро-пении не сопровождался лихорадкой и не потребовал назначения антибактериальной терапии. Снижение уровня нейтрофилов в крови корректировали применением G-CSF — филграстима в дозе 300 мкг подкожно. В среднем использовали 4 (2—7) введения G-CSF. У 60 % больных было увеличение межкурсовых промежутков (>5 дней). Значимая нейтропения не сопровождала режим Nivo-BeGЕV и была констатирована только в 2 (20 %) из 10 циклов (см. табл. 5).
Токсичность Toxicity BeGEV BV-BeGEV Nivo-BeGEV
Количество курсов, n Number of courses, n 4 7 10
Нейтропения, n (%) Neutropenia, n (%) 2 (50) 7 (100) 7 (70)
Нейтропения III—IV степеней тяжести, n (%) Neutropenia, III-IV deg., n (%) 2 (50) 4 (57) 2 (20)
Тромбоцитопения, n (%) Thrombocytopenia, n (%) 3 (75) 4 (57) 5 (50)
Тромбоцитопения III-IV степеней тяжести, n (%) Thrombocytopenia, III-IV deg., n (%) 0 3 (43) 1 (10)
Тромбоцитопения оказалась 2-м по частоте гематологическим осложнением (12 циклов — 57 %). Однако тромбоцитопения III—IV степеней тяжести отмечена в 4 (19 %) циклах, при этом трансфузия тромбоцитар-ной массы потребовалась только в 2 (10 %) случаях. Обращает на себя внимание наибольшее число циклов (3 из 7), протекающих с тромбоцитопенией III—IV степеней при использовании режима BV-BeGEV, и их отсутствие при режиме BeGEV (см. табл. 5).
Анемия. Следует отметить, что у 2 (20 %) пациентов до начала лечения наблюдалась анемия II степени тяжести. Анемия во время химиотерапии развилась на протяжении 5 (24 %) циклов, в том числе в 1 (5 %) цикле — анемия III степени, потребовавшая уже на 1-м курсе однократную трансфузию эритроцитарной взвеси у пациента с исходно низким уровнем гемоглобина. Только в 1 (10 %) случае анемия стала причиной увеличения межкурсового интервала (см. табл. 4).
Негематологическая токсичность. Наиболее частым негематологическим осложнением, отмеченным у 4 (33 %) пациентов в трети циклов, стало появление кожной сыпи, иногда с изолированным кожным зудом (см. рисунок). В подавляющем большинстве случаев (в 5 (24 %) из 21 цикла) констатирована клинически значимая токсичность III степени тяжести в виде массивных эритематозных высыпаний с макулопапулез-ной сыпью с тенденцией к слиянию, занимающих более 30 % площади поверхности тела (табл. 6).
Высыпания появлялись отсроченно — на 5-12-й день цикла. На фоне сопроводительной терапии они регрессировали и не явились причиной увеличения межкурсового интервала. Проявление данного осложнения ассоциировано с добавлением к схеме BeGEV брентуксимаба ведотина и отмечено в 5 (71 %) из 7 циклов BV-BeGEV (см. табл. 6).
Обращает на себя внимание отсутствие кожных высыпаний любой степени выраженности в группе
CV а CV
со es
cv а cv
cv а cv
со ев
cv а cv
Кожные высыпания при использовании режима BV-BeGEV(1-й цикл, 7-й день) Skin rashes during BV-BeGEV therapy (1st cycle, 7th day)
Таблица 6. Негематологическая токсичность Table 6. Non-hematologic toxicity
Токсичность Toxicity BeGEV BV-BeGEV Nivo-BeGEV
Количество курсов, n Number of courses, n 4 7 10
Сыпь, n (%) Rash, n (%) 2 (50) 5 (71) 0
Сыпь III степени тяжести, n (%) Rash, III deg., n (%) 2 (50) 3 (43) 0
пациентов, которые получили терапию в режиме с добавлением ниволумаба (Nivo-BeGEV).
Инфекционные осложнения на разных этапах лечения констатированы после 3 (14 %) циклов. Наиболее серьезным было развитие у 1 пациента внебольничной пневмонии, повлекшее увеличение межкурсового интервала. Обострение хронического бронхита с рино-синуситом также отмечено в 1 случае (см. табл. 4). Развитие фебрильной нейтропении не наблюдалось ни у одного больного.
Токсический гепатит с бессимптомным повышением уровня аминотрансфераз 1—11 степеней тяжести развился после 4 (19 %) циклов. Явления гепатоток-сичности были купированы назначением стандартной гепатопротективной терапии и ни в одном случае не послужили причиной отмены терапии или увеличения межкурсового интервала.
Таким образом, развитие тяжелых осложнений, носящих жизнеугрожающий характер, не отмечено. Ни
у одного больного лечение не было отменено, ни в одном случае не потребовалась коррекция дозы препаратов.
Обсуждение
Полученные результаты представляют собой первый опыт применения нового отечественного джене-рика препарата бендамустин (Розустин®) компании Рафарма (Россия). За анализируемый период с октября 2019 г. по апрель 2020 г. 52 курса с включением Ро-зустина получил 21 пациент со злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями, в том числе 10 пациентов с рецидивом и рефрактерным течением классической ЛХ и 12 больных с различными вариантами НХЛ. Четверо пациентов, страдающих ман-тийноклеточной лимфомой, получили чередующиеся (альтернирующие) режимы R-CHOP и комбинацию бендамустина со средними дозами цитарабина (R-BAC) или комбинацию бендамустина с бортезомибом (RBB). Высокая эффективность выполненных режимов с достижением противоопухолевого ответа у всех 4 пациентов сочеталась с приемлемым профилем токсичности (тромбоцитопении и нейтропении III—IV степеней тяжести), потребовавшей заместительной терапии компонентами крови и введения стимуляторов гра-нулоцитопоэза. Результаты, полученные при оценке гематологической токсичности, соответствуют международным данным с применением оригинального бен-дамустина [3, 4]. Пациенты, закончившие индукционную терапию, находятся на разных этапах проведения высокодозного лечения (мобилизация и сбор гемопоэ-тических стволовых клеток, собственно ауто-ТГСК).
Лечение в стандартном режиме RB проведено 4 пациентам с индолентными лимфомами (фолликулярная и экстранодальная лимфома маргинальной зоны) без
признаков значимой токсичности (лечение продолжается). Троим пациентам с рефрактерным течением диффузной В-крупноклеточной лимфомы проводится терапия по схеме Pok-RB: комбинация бендамустина, ритуксимаба и полатузумаб ведотина (конъюгата моно-клонального анти-CD79b-антитела с ММАЕ). Лечение начато в апреле 2020 г. по программе раннего доступа полатузумаба ведотина и после накопления материала будет представлено отдельно в последующих работах.
Из-за гетерогенности группы больных НХЛ и небольших сроков наблюдения оценить показатели эффективности и токсичности невозможно. Мы обобщили данные однородной группы из 10 пациентов (21 курс) с рецидивами и рефрактерным течением ЛХ, которые получили Розустин® в сочетании с гемцитабином, ви-норелбином и преднизолоном с добавлением брентук-симаба ведотина/ниволумаба или без него.
При анализе результатов лечения у всех 6 из 10 пациентов, завершивших индукционный этап, достигнут противоопухолевый ответ, в 83 % случаев констатирована полная ремиссия. Всем 6 больным успешно выполнена ауто-ТГСК. Не вошедшие в окончательный анализ 4 пациента получили по 1 курсу BeGEV с добавлением ниволумаба или без него с клиническим эффектом и успешно продолжают терапию.
Полученные результаты согласуются с данными международных исследований по применению режимов с оригинальным бендамустином [5, 6, 9] и подчеркивают высокую эффективность и хороший мобилизационный потенциал Розустина®. Результаты гематологической и негематологической токсичности в целом также соответствуют данным литературы по применению Рибомустина [5, 6, 16—18]. Однако необходимо отметить высокую частоту нейтропении в нашем исследовании (III—IV степеней тяжести в 38 % случаев), значительно превышающую значения, представленные итальянской группой исследователей (III— IV степеней тяжести в 14 % случаев) [5]. Вероятно, увеличение гематологической токсичности объясняется добавлением брентуксимаба ведотина к схеме BeGeV, что косвенно отражено в публикации A. Broccoli и соавт. [9]. Согласно результатам исследования по применению брентуксимаба ведотина с бендамустином частота значимой нейтропении составляет 27 %. В нашем наблюдении при лечении по схеме BV-BeGEV нейтропения встречалась в 57 % случаев, что, скорее всего, объясняется наличием других цитостатических агентов, входящих в режим BeGEV. Немаловажное значение также имеет более четкое применение гра-нулоцитарного колониестимулирующего фактора № 5 в международном исследовании (независимо от числа лейкоцитов на 8-й день курса у всех пациентов), что не всегда соблюдается в нашей практике.
Обращает на себя внимание отсутствие значимой тромбоцитопении при использовании режима BBV (брентуксимаб ведотин, бендамустин) [9] по данным международных исследований, что расходится с полу-
ченными нами результатами (тромбоцитопения Ш—ГУ степеней тяжести у 43 % пациентов при BV-BeGEV). Это также можно объяснить дополнительным цито-токсическим воздействием гемцитабина и винорелбина.
Необходимо отметить, что треть курсов в нашем анализе сопровождались развитием кожных высыпаний, которые появлялись не ранее 5-го дня цикла. Их частота коррелировала с добавлением брентуксимаба ведотина к режиму BeGeV и составила 71 и 50 % соответственно. Согласно международным данным количество кожных реакций в исследовании режима BeGEV было 10 % [5, 6], а при использовании режима ВВУ — возросло до 65 % [9]. Очевидно, что именно такая комбинация потенцирует развитие подобного негематологического осложнения. В комбинации Nivo-BeGЕV появление кожной сыпи не отмечено ни в одном случае. Частота подобного осложнения заставляет продумывать превентивную тактику ведения пациентов с повторяющимися проявлениями сыпи на последующих курсах.
В целом следует отметить, что полученный опыт лечения по схеме BeGЕV демонстрирует приемлемый профиль как гематологической, так и негематологической токсичности во всей группе пациентов и в отдельных подгруппах. Развитие тяжелых осложнений, повлекших отказ от терапии или снижение доз препаратов, не выявлено. У части больных лечение проведено с увеличением интервала между циклами, что обусловлено гематологической токсичностью, развитием инфекционных осложнений и рядом парамедицинских причин.
Заключение
На современном этапе спектр противоопухолевых режимов с включением препарата бендамустин обширен. Показания к его применению продолжают расширяться благодаря данным о его высокой эффективности в различных комбинациях с цитостатическими агентами, новыми моноклональными антителами, таргетными и иммунными препаратами. С ноября 2019 г. отделение химиотерапии гемобластозов НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина накапливает опыт по применению препарата бендамустин (Розустин®; Ра-фарма, Россия) в различных комбинациях при лечении злокачественных лимфопролиферативных заболеваний. Достигнутые результаты непосредственной эффективности, продемонстрированный профиль токсичности, возможность полноценного сбора гемопоэтических стволовых клеток с последующим проведением ауто-ТГСК подтверждают благоприятный потенциал применяемых режимов с использованием препарата Ро-зустин® и соответствуют данным международных исследований по применению оригинального бендамустина (Рибомустин). Необходимы дальнейшее накопление данных и более длительные сроки наблюдения для получения достоверных результатов профиля эффективности и токсичности применения нового отечественного дженерика бендамустина (Розустин).
CV а CV
со ев
cv а cv
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
CV а «V
со CS
CV а CV
1. Внутренние регламенты FDA на семь лет задержали выход дженериков бен-дамустина на рынок США. Fierma Pharma, 27 февраля 2019; Vademecum. [FDA internal regulations delayed the release of bendamustine generics to the US market for seven years. Fierma Pharma, February 27, 2019; Vademecum. (In Russ.)].
2. Rummel M.J., Niederle N., Maschmeyer G. et al. Bendamustine plus rituximab versus chop plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomized, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013;381(9873):1203-10.
DOI: 10.1016/S0140-6736(12)61763-2.
3. Visco C., Finotto S., Zambello R. et al. Combination of rituximab, bendamustine, and cytarabine for patients with mantle-cell non-Hodgkin lymphoma ineligible for intensive regimens or autologous transplantation. J Clin Oncol 2013;31(11):1442-9. DOI: 10.1200/jc0.2012.45.9842.
4. Visco C., Chiappella A., Nassi L. et al. Rituximab, bendamustine, and low-dose cytarabine as induction therapy in elderly patients with mantle cell lymphoma:
a multicentre, phase 2 trial from Fondazione Italiana Linfomi. Lancet Haematol 2017;4(1):e15-23. DOI: 10.1016/S2352-3026(16)30185-5.
5. Santoro A., Mazza R., Pulsoni A. et al. Bendamustine in combination with gem-citabine and vinorelbine is an effective regimen as induction chemotherapy before autologous stem-cell transplantation for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: final results of a multicenter phase II study. J Clin Oncol 2016;34(27):3293-9.
DOI: 10.1200/jco.2016.66.4466.
6. Santoro A., Mazza R., Pulsoni A. et al. Five-year results of the BEGEV salvage regimen in relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma. Blood Adv 2020;4(1):136-40.
DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000984.
7. Ludwig H., Kasparu H., Leitgeb C. et al. Bendamustine-bortezomib-dexametha-sone is an active and well-tolerated regimen in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Blood 2014;123(7):985-91. DOI: 10.1182/blood-2013-08-521468.
8. Berdeja J.G., Bauer T., Arrowsmith E. et al. Phase II study of bendamustine, bortezomib and dexamethasone (BBD) in the first-line treatment of patients with multiple myeloma who are not candidates for high dose chemotherapy. Br J Haematol 2017;177(2):254-62. DOI: 10.1111/bjh.14536.
9. Broccoli A., Argnani L., Botto B. et al. First salvage treatment with bendamustine and brentuximab vedotin in Hodgkin lymphoma: a phase 2 study of the Fondazione Italiana Linfomi. Blood Cancer J 2019;9(12):100. DOI: 10.1038/s41408-019-0265-x.
10. Baetz T., Belch A., Couban S. et al. Gemcitabine, dexamethasone and cisplatin is an active and non-toxic chemotherapy regimen in relapsed or refractory Hodg-kin's disease: a phase II study by the National cancer institute of Canada clinical trials group. Ann Oncol 2003;14(12):1762-7. DOI: 10.1093/annonc/mdg496.
11. Moskowitz C.H., Nimer S.D., Zele-netz A.D. et al. A 2-step comprehensive high-dose chemoradiotherapy second-line program for relapsed and refractory Hodg-kin disease: analysis by intent to treat and development of a prognostic model. Blood 2001;97(3):616-23.
DOI: 10.1182/blood.v97.3.616.
12. Josting A., Rudolph C., Reiser M. et al. Time-intensified dexamethasone/cispla-tin/cytarabine: an effective salvage therapy with low toxicity in patients with relapsed and refractory Hodgkin's disease.
Ann Oncol 2002;13(10):1628-35. DOI: 10.1093/annonc/mdf221.
13. Santoro A., Magagnoli M., Spina M. et al. Ifosfamide, gemcitabine, and vinorelbine: a new induction regimen for refractory and relapsed Hodgkin's lymphoma. Haemato-logica 2007;92(1):35-41.
DOI: 10.3324/haematol.10661.
14. Cheson B.D., Fisher R.I., Barrington S.F. et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment
of Hodgkin and non-Hodgkin's lymphoma: the Lugano Classification. J Clin Oncol 2014;32(27):3059-67. DOI: 10.1200/jco.2013.54.8800.
15. Cheson B.D., Ansell S., Schwartz L. et al. Refinement of the Lugano Classification lymphoma response criteria in the era
of immunomodulatory therapy. Blood
2016;128(21):2489-96.
DOI: 10.1182/blood-2016-05-718528.
16. Corazzelli G., Angrilli F., D'Arco A. et al. Efficacy and safety of bendamustine
for the treatment of patients with recurring Hodgkin lymphoma. Br J Haematol 2012; 160(2):207-15. DOI: 10.1111/bjh.12120.
17. Moskowitz A.J., Hamlin P.A.Jr, Perales M.A. et al. Phase II study
of bendamustine in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2013;31(4):456-60. DOI: 10.1200/JCO.2012.45.3308.
18. Venkatesan P. Bendamustine combined regimen for Hodgkin's lymphoma. Lancet Oncol 2016;17(8):e326.
DOI: 10.1016/s1470-2045(16)30317-5.
Вклад авторов
А.А. Семенова, А.В. Аракелян: разработка концепции и дизайна исследования, сбор данных, интерпретация данных, обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи;
П.А. Зейналова, Г.С. Тумян, В.Б. Ларионова, Т.Т. Валиев: разработка концепции и дизайна исследования, интерпретация данных, редактирование статьи, окончательное одобрение статьи;
Ф.М. Аббасбейли, О.Л. Тимофеева, А.С. Антипова, О.А. Лопухова: получение данных для анализа, анализ данных. Authors' contributions
A.A. Semenova, A.V. Arakelyan: concept and design development, data collection, data analysis, review of publications on the article topic, article writing; P.A. Zeynalova, G.S. Tumyan, V.B. Larionova, T.T. Valiev: concept and design development, data analysis, article editing, final approval of the article; F.M. Abbasbeyli, O.L. Timofeeva, A.S. Antipova, O.A. Lopuhova: obtaining data for analysis, data analysis.
ORCID авторов / ORCID of authors
А.А. Семенова / A.A. Semenova: https://orcid.org/0000-0003-4951-3053
A.В. Аракелян / A.V. Arakelyan: https://orcid.org/0000-0003-4911-0959 П.А. Зейналова / P.A. Zeynalova: https://orcid.org/0000-0003-1564-424X Г.С. Тумян / G.S. Tumyan: https://orcid.org/0000-0002-5771-4413
B.Б. Ларионова / V.B. Larionova: https://orcid.org/0000-0002-4614-606X Т.Т. Валиев / T.T. Valiev: https://orcid.org/0000-0002-1469-2365
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики ¡2
Протокол исследования одобрен комитетом по биомедицинской этике ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр _j
онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. ®
Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. в
Compliance with patient rights and principles of bioethics cv
The study protocol was approved by the biomedical ethics committee of N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health ™
of Russia. "
n
All patients gave written informed consent to participate in the study.
CS
cv a cv
Статья поступила: 20.04.2020. Принята к публикации: 29.05.2020. Article submitted: 20.04.2020. Accepted for publication: 29.05.2020.
