CC BY
158
Клиническое наблюдение
128
Е.И. Алексеева, С.И. Валиева, К.Б. Исаева, Р.В. Денисова
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Опыт применения алпростадила при синдроме Рейно у детей
В СТАТЬЕ ПРЕДСТАВЛЕНЫ ДАННЫЕ О ПРИЧИНАХ И МЕХАНИЗМАХ РАЗВИТИЯ СИНДРОМА РЕЙНО. ПЕРВИЧНЫЙ, ИЛИ ИДИОПАТИЧЕСКИЙ, СИНДРОМ РЕЙНО ХАРАКТЕРИЗУЕТСЯ СПАЗМОМ ПАЛЬЦЕВЫХ АРТЕРИЙ И ТЕРМОРЕГУЛЯТОРНЫХ СОСУДОВ КОЖИ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ ХОЛОДА, БЕЗ КАКИХ-ЛИБО ПРИЗНАКОВ ПОРАЖЕНИЯ СОСУДОВ. ПРИ ВТОРИЧНОМ НАБЛЮДАЕТСЯ СОЧЕТАНИЕ СИНДРОМА РЕЙНО С СИМПТОМАМИ ДРУГИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ. НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ВТОРИЧНЫЙ СИНДРОМ РЕЙНО АССОЦИИРУЕТСЯ С СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИЕЙ, СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ, ДРУГИМИ РЕВМАТИЧЕСКИМИ БОЛЕЗНЯМИ, ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ И ПРИЕМОМ НЕКОТОРЫХ ЛЕКАРСТВ. ТАКЖЕ ПРЕДСТАВЛЕНЫ ДАННЫЕ О ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ СИНТЕТИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА ПРОСТАГЛАНДИНА Е1 — АЛПРОСТАДИЛА, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА РЕЙНО, АССОЦИИРОВАННОГО С РЕВМАТИЧЕСКИМИ БОЛЕЗНЯМИ. ПРИВЕДЕННЫЙ КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР ДЕМОНСТРИРУЕТ ВЫСОКУЮ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АЛПРОСТАДИЛА У БОЛЬНОЙ С СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИЕЙ И ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫМ СИНДРОМОМ РЕЙНО. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ДЕТИ, СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ, АЛПРОСТАДИЛ, СИНДРОМ РЕЙНО.
Синдром Рейно — это эпизодическое нарушение периферической циркуляции вследствие локальной артериальной вазоконстрикции (спазм) дигитальных артерий и кожных сосудов в ответ на воздействие холода или эмоциональный стресс. Клинически синдром проявляется резко очерченными изменениями цвета кожи пальцев кистей. В основе повышенного спазма сосудов лежит дефект центральных и локальных механизмов регуляции вазомоторных реакций [1]. Этот феномен был описан в 1862 г. Морисом Рейно, который охарактеризовал его как эпизоды дигитальной ишемии, спровоцированной холодом и эмоциями [1]. Распространенность синдрома Рейно в общей популяции составляет 3-5% и различается между отдельными климатическими зонами [1]. Заболевание начинается преимущественно в подростковом или молодом возрасте и у женщин встречается чаще, чем у мужчин. Наблюдается тенденция к семейной агрегации заболевания.
Выделяют первичный и вторичный синдром Рейно. Первичный, или идиопатиче-ский, синдром Рейно характеризуется спазмом пальцевых артерий и терморегуляторных сосудов кожи при воздействии холода, без каких-либо признаков поражения сосудов. При вторичном наблюдается сочетание синдрома Рейно с симптомами других заболеваний. Наиболее часто вторичный синдром Рейно ассоциируется с системной склеродермией, системной красной волчанкой, другими ревматическими болезнями, гематологическими нарушениями и приемом некоторых лекарств. При длительном наблюдении за больными, которым был поставлен предварительный диагноз первичного синдром Рейно, удалось выявить, что у 13% из них на определенном этапе болезни развиваются признаки системного заболевания соединительной ткани (наиболее часто — системной склеродермии) [1-3].
Наиболее часто при синдроме поражаются кисти рук. Основным клиническим признаком синдрома Рейно является последовательная смена окраски кожи пальцев кистей на холоде. В начале приступа вазоспазма обычно появляется бледная окраска кожи, после чего в течение нескольких минут кожа приобрета-
THE ARTICLE PROVIDES THE DATA ON THE CAUSES AND MECHANISMS OF RAYNAUD'S SYNDROME DEVELOPMENT. INITIAL OR IDIOPATHIC RAYNAUD'S SYNDROME IS CHARACTERIZED BY THE SPASM OF THE DIGITAL ARTERIES AND
THERMOREGULATORY VESSELS OF SKIN UNDER THE IMPACT OF THE COLD WITHOUT ANY SIGNS OF VESSEL LESIONS. IN THE EVENT OF SECONDARY RAYNAUD'S SYNDROME, THERE IS COMBINATION OF RAYNAUD'S SYNDROME WITH THE SYMPTOMS OF OTHER DISEASES. SECONDARY RAYNAUD'S SYNDROME IS MOST OFTEN ASSOCIATED WITH SCLERODERMA SYSTEMATICA, SYSTEMIC ERYTHEMA CENTRIFUGUM, OTHER RHEUMATIC DISEASES, HEMATOLOGIC DISORDERS AND INTAKE OF SOME MEDICATIONS. THERE IS ALSO DATA ON THE OPPORTUNITY TO APPLY THE SYNTHETIC MEDICATION PROSTAGLANDIN E1 — ALPROSTADIL TO TREAT RAYNAUD'S SYNDROME ASSOCIATED WITH RHEUMATIC DISEASES. THE GIVEN CLINICAL EXAMPLE DEMONSTRATES HIGH EFFICACY OF ALPROSTADIL IN CASE OF THE PATIENT, SUFFERING FROM SCLERODERMA SYSTEMATICA AND GENERALIZED RAYNAUD'S SYNDROME.
KEY WORDS: CHILDREN, SCLERODERMA SYSTEMATICA, ALPROSTADIL, RAYNAUD'S SYNDROME.
Ye.I. Alekseyeva, S.I. Valiyeva, K.B. Isayeva,
R.V. Denisova
Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Experience of alprostadil application against Raynaud's syndrome among children
Контактная информация:
Алексеева Екатерина Иосифовна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая ревматологическим отделением Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел. (499) 134-14-94 Статья поступила 25.07.2007 г., принята к печати 01.10.2007 г.
ет синевато-фиолетовый оттенок. Вазоспазм обычно длится 15-20 мин, и завершается быстрым восстановлением кровотока, о чем свидетельствует интенсивно розовая окраска кожи (реактивная гиперемия). У некоторых больных приступы вазоспазма сопровождаются ощущением замерзания кистей, онемением и покалыванием в пальцах, которые проходят после восстановления кровотока. В фазе реактивной гиперемии больные могут чувствовать боль в пальцах кистей. На ранних этапах заболевания изменения цвета кожи могут наблюдаться на дистальной фаланге одного или нескольких пальцев кистей. В дальнейшем область поражения охватывает все пальцы кистей и, возможно, стоп, при этом большие пальцы обычно остаются интактными. Вазоспазму могут подвергаться также сосуды кожи лица и других участков. В этих случаях можно наблюдать характерные изменения окраски кончика носа, губ и ушных раковин, а также кожи над коленными суставами. У отдельных больных в процесс вовлекаются и сосуды языка, что проявляется дизартрией во время приступа вазоспазма [1-3].
При эпизодах вазоспазма может появляться мраморный рисунок на верхних и нижних конечностях — симптом, называемый сетчатым ливедо (livedo reticularis). Частота и продолжительность эпизодов вазоспазма могут варьировать как у различных больных, так и у одних и тех же пациентов в разное время года (зимой более интенсивные, чем летом).
Средний возраст развития синдрома Рейно составляет 14 лет; только у 27% больных болезнь дебютирует в возрасте старше 40 лет [3]. При первичном синдроме Рейно симптомы болезни обычно умеренно выражены, и только у 12% больных наблюдаются интенсивные эпизоды вазоспазма. Приблизительно у четверти больных синдром Рейно выявляется среди родственников первой линии родства [3]. Вторичный синдром Рейно отличается более выраженными и болезненными эпизодами вазоспазма, структурными изменениями капилляров [1-5]. Приблизительно у 15-20% больных, у которых выявляются специфические аутоантитела и/или капилляроскопические изменения, но отсутствуют симптомы заболеваний соединительной ткани, в дальнейшем (обычно в течение двух лет) развивается то или иное заболевание соединительной ткани [5].
Для лечения синдрома Рейно применяется широкий спектр препаратов — вазодилататоры, дезагреганты и ангиопротекторы, а также лекарственные средства, относящиеся к базисной патогенетической терапии — глюкокортикоиды, циклофосфамид, D-пеницилламин и другие, что значительно улучшает состояние больных. Однако остается достаточно большая группа больных с торпидной и выраженной сосудистой патологией, прежде всего, с генерализованным синдромом Рейно, а также с язвенно-некротическими поражениями кожи и начальной гангреной, у которых проводимая терапия мало или вовсе неэффективна.
Введение препаратов синтетического простагландина Ej (ПГЕ1) в ревматологическую практику существенно изменило прогноз этой тяжелой категории больных, что в значительной степени обусловлено многообразием биологических свойств ПГЕ1 [6].
Простагландин Е1 является эндогенным эйкозаноидом с выраженной биологической активностью и фармакологическим эффектом, относится к хорошо известной группе простагландинов — естественных медиаторов, осуществляющих регуляцию синтеза и модификацию эффекта других гормонов и медиаторов. Простагландины стали активно изучать в 70-е годы XX века, но лишь в последнее десятилетие благодаря успехам молекулярной биологии выявлены и уточнены структурные и функциональные характеристики различных простагландинов, многообразие и сложность их биологических эффектов. В настоящее время известны 5 основных видов простагландинов серий Е, J, D, F, среди
которых выделяют подтипы, в частности ПГЕ1 и ПГЕ2. Простагландины синтезируются из клеточных фосфолипидов во многих тканях организма и оказывают непосредственное действие in situ через специфические рецепторы, расположенные на поверхности клеточных мембран. Они взаимодействуют с внутриклеточной системой циклических нуклеотидов, в частности с циклической АМФ — универсальным регулятором биологических процессов в клетке. Полагают, что разнообразие рецепторов простагландинов, в частности класса ЕР, обусловливает то множество биологических функций, которые простагландины выполняют в разных органах и тканях, в том числе как регуляторы воспаления, иммунных реакций и микроциркуляции [7, 8].
В экспериментальных, а затем клинических исследованиях показан широкий круг механизмов действия ПГЕ1, многие из которых лежат в основе терапевтического эффекта препаратов простагландинового ряда. Среди них следует в первую очередь указать на сосудорасширяющее действие ПГЕ-l (алпростадила), вызывающего дилатацию артериол и прека-пиллярных сфинктеров с последующим увеличением тканевого кровотока, а также многокомпонентное воздействие на клеточные и гуморальные реологические факторы, анти-воспалительное, цитопротективное действие и др. [6-8]. Так, ПГЕ1 ингибирует активность лейкоцитов, тромбоцитов, процессы агрегации и адгезии, высвобождение суперок-сидных анионов и лизосомальных ферментов; повышает пластичность (деформируемость) эритроцитов и снижает их агрегацию; снижает тромбообразование, уровень фибриногена и повышает фибринолитическую активность крови; ингибирует действие факторов роста и пролиферацию гладких мышечных клеток в сосудистой стенке, оказывает протективное действие на эндотелий и уменьшает число циркулирующих эндотелиальных клеток, снижает синтез коллагена и гликозаминогликанов, улучшает метаболизм липидов в артериальной стенке и др. [6, 7].
Особое внимание уделяют положительному действию ПГЕ-l на периферическое кровообращение. В связи с этим уже в 80-х годах были предприняты попытки клинического применения алпростадила в ангиологии. Позднее разработана терапевтическая концепция целесообразности назначения ПГЕ1 при окклюзионных поражениях периферических артерий, особенно в тех случаях, когда хирургическое лечение не показано, невозможно или неэффективно [6, 7]. Однако широкое использование ПГЕ1 в клинической практике стало возможным лишь после получения его химически стабильного аналога — алпростадила (Алпростан, Зентива, Чешская Республика) обладающего высокой биологической активностью [6-10]. В литературе представлены данные об успешном применении данного препарата в лечении больных с синдромом перемежающейся хромоты и с атеросклеротическим поражением сосудов нижних конечностей, а также при критической ишемии нижних конечностей. Положительный эффект от лечения алпростадилом был отмечен у 70% больных с синдромом перемежающейся хромоты. При этом была выявлена статистически достоверная зависимость показателей прироста дистанции безбо-левой ходьбы от состояния глубокой бедренной артерии по данным дуплексного сканирования и ангиографии [10]. Применение алпростадила у больных с критической ишемией нижних конечностей позволило полностью купировать проявления заболевания у 40% больных. У них отмечалось полное купирование ишемии с исчезновением боли в покое и эпителизацией трофической язвы. У остальных больных отмечено значительное клиническое улучшение, проявлявшееся уменьшением дозы принимаемых анальге-зирующих средств и потеплением стоп [11, 12].
В ревматологии алпростадил начали применять недавно, но препарат уже завоевал прочные позиции в борьбе с сосудистой патологией при ряде ревматических болезней. В отли-
129
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2007/ ТОМ 6/ № 5
Клиническое наблюдение
130
чие от атеросклеротического поражения характер ревматического поражения сосудов разнообразен и включает различные виды ангио- и васкулопатий. Превалирует поражение мелких сосудов, артериол и капилляров, выраженные нарушения микроциркуляции, на уровне которых и реализуется главным образом эффект ПГЕг. Генез поражения сосудов при ревматических заболеваниях в значительной степени обусловлен иммунными нарушениями с уникальным набором специфических аутоантител и иммунных комплексов, внутрисосудистыми нарушениями гемостаза: повышением агрегации и адгезии клеток крови, вязкости, уровня VIII фактора Виллебранда, снижением деформируемости эритроцитов, нарушением свертываемости и др. [12, 13]. Обращает на себя внимание тот факт, что механизм развития сосудистой патологии при ревматических болезнях соответствует потенциальным терапевтическим возможностям алпростадила, что уже позволяет предполагать эффективность препарата, в первую очередь при наличии вазо-констрикции (синдром Рейно), снижении периферического кровотока, изменении реологических свойств крови и состояния гемостаза [9, 10].
Первый опыт применения ПГЕ1 при отдельных ревматических заболеваниях был связан с сосудистой патологией — синдромом Рейно и тяжелой ишемией конечностей с диги-тальными язвами и некрозами. В настоящее время в ревматологии накоплен достаточно большой положительный опыт применения алпростадила [10].
Тяжелые нарушения микроциркуляции встречаются не только у взрослых, но и у детей с различными ревматическими болезнями, такими как узелковый полиартериит, системный склероз и антифосфолипидный синдром при системной красной волчанке. Более того, необходимо отметить, что в детском возрасте эти заболевания протекают более агрессивно, а развитие критической ишемии конечностей требует агрессивных методов лечения в связи с высоким риском развития сухой гангрены или даже гибели больного.
В ревматологическом отделении Научного центра здоровья детей РАМН накоплен определенный опыт применения алпростадила у больных с критической ишемией конечностей при узелковом полиартериите, тяжелом антифосфолипид-ном синдроме, а также при тяжелом синдроме Рейно у девочек с системным склерозом. Ниже представлен клинический пример применения алпростадила у больной с вторичным синдромом Рейно.
Больная Р., 15 лет. Впервые поступила в ревматологическое отделение ГУ Научный центр здоровья детей РАМН в ян-
варе 2007 г. с жалобами на затруднение движений в лучезапястных и мелких суставах кистей, невозможность плотно собрать кулак, затруднение открывания рта, постоянное ощущение холода в конечностях, усиливающееся после пребывания на улице в холодную погоду, периодическое ощущение онемения и покалывания в пальцах рук.
Из анамнеза известно, что девочка больна около двух лет. Мать девочки не могла точно вспомнить, когда впервые появилось ограничение подвижности в мелких суставах кистей, однако отметила, что тугоподвижность постоянно прогрессирует.
Девочка обследовалась амбулаторно по месту жительства. При обследовании в клиническом анализе крови отмечалось ускорение СОЭ 35 мм/ч, в сыворотке крови определялся положительный ревматоидный фактор в титре 48 МЕ/мл (норма до 20 МЕ/мл). Диагноз верифицирован не был. Девочке были назначены нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики широкого спектра действия. Эффекта от проводимой терапии не получено и в дальнейшем у ребенка появились эпизоды немотивированного подъема температуры до фебрильных цифр, появились признаки синдрома Рейно — похолодание конечностей после пребывания на холоде. Родные отметили гипомимию лица, и обратили внимание на то, что кожа не лбу не собиралась в складку. По месту жительства диагноз верифицирован не был и больная направлена в ревматологическое отделение Научного центра здоровья детей РАМН.
При поступлении состояние девочки расценено как среднетяжелое. Обращала внимание выраженная гипомимия лица, кожа с блеском, плотная, плохо собирается в складку. Затруднено открывание рта. Пальцы рук и ног холодные на ощупь, с багрово-синюшным оттенком, сменяющимся на белую окраску (рис. 1). По внутренним органам физикально патологии не выявлено.
В клиническом анализе крови выявлено ускорение СОЭ до 40 мм/ч. При иммунологическом обследовании выявлен положительный антинуклеарный фактор в сыворотке крови в титре 1:160 (норма 1:20), уровень ревматоидного фактора повышен до 86 МЕ/мл. При лабораторно-инструментальном обследовании выявлено наличие гастроэзофагеального рефлюкса, по данным электрокардиографии — множественные наджелудочковые экстрасистолы, нарушения внутрипредсердной проводимости.
На основании жалоб, анамнеза заболевания, данных осмотра, а также по результатам лабораторно-инструментального обследования девочке был выставлен диагноз «Системная склеродермия». В пользу установленного
Рис. 1. Проявления синдрома Рейно на руках и ногах у больной до начала лечения
диагноза свидетельствовало наличие склеродактилии, плотного отека кистей и стоп, ограничение открывания рта, генерализованный синдром Рейно, поражение пищевода. Начата терапия преднизолоном из расчета 0,5 мг/кг массы тела в сутки, а также ежемесячное введение циклофосфа-на из расчета 15 мг/кг массы тела. Также девочке были назначены пентоксифиллин и блокатор кальциевых каналов нифедипин.
На фоне проводимой терапии отмечалась положительная динамика — у ребенка прекратились подъемы температуры, СОЭ снизилась до 10 мм/ч, титр антинуклеарного фактора в сыворотке крови — до 1:80.
Однако, несмотря на лечение антиагрегантами и нифедипи-ном сохранялись признаки периферического вазоспазма — конечности были холодными на ощупь, сохранялась багрово-синюшная окраска кожи пальцев рук. В связи с этим через 6 мес от начала лечения было принято решение о начале терапии алпростадилом в дозе 100 мкг на введение. Препарат вводился в виде внутривенной инфузии 2 раза в день в течение 14 дней.
Уже после первой инфузии препарата девочка отметила появление «светлых промежутков» — конечности становились теплыми на ощупь, исчезло ощущение онемения и покалывания в пальцах рук и ног. В дальнейшем эффект от прово-
димой терапии усилился, пальцы практически постоянно были теплыми, исчезло багрово-синюшное окрашивание кожи (рис. 2). Больная отмечала также улучшение общего самочувствия, уменьшение общей слабости, чувства усталости в конечностях.
По окончании курса терапии девочка была выписана домой в удовлетворительном состоянии. При госпитализации через месяц для продолжения интермиттирующей терапии циклофосфаном состояние девочки оставалось стабильным, эффект от терапии алпростадилом сохранялся, проявления синдрома Рейно не прогрессировали.
Таким образом, представленный клинический пример демонстрирует эффективность алпростадила у больной с тяжелым вторичным синдромом Рейно протекающим на фоне системной склеродермии.
Терапия алпростадилом имеет большие перспективы применения не только у взрослого контингента больных, но и у детей с ревматическими болезнями, сопровождающимися тромбообразованием, вазоконстрикцией и нарушением кровообращения. Применение алпростадила в детской практике позволит значительно улучшить состояние больных с выраженными нарушениями микроциркуляции и предотвратить развитие тяжелых трофических расстройств и катастрофической ишемии.
Рис. 2. Исчезновение проявлений синдрома Рейно и восстановление микроциркуляции на фоне лечения алпростадилом
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. В.А. Насонова, Н.В. Бунчук. Ревматические болезни. — М.: Медицина, 1997.
2. Black C.M., Pereira S., McWhiter et al. Genetic susceptibility to scleroderma- like syndrome in symptomatic and asymptomatic workers exposed to vinilchlorid // J. Rheum. 1986. — № 13. — Р 1059-1062.
3. Малахов А.Б., Давтян В.Г., Осминина М.К., Геппе Н.А. Системная склеродермия: современные аспекты проблемы // Consilium Medicum. — 2006. — Т. 8, № 2. — С.46-52.
4. Rodnan G.P, LeRoy E.C. Vascular abnormalaties in systemic sclerosis. In: Systemic sclerosis (scleroderma) In: Systemic sclerosis. Ed. Black C.M. a. Mayers A.R. — New York, Gower, 1985. — P 239-241.
5. Kinlough R.L. The effect of prostaglandin E1 on platelet // Br. J. Hemol. — 1970. — № 19. — P 559-571.
6. Heidrich Н. The importance of prostaglandin E1 in peripheral arterial occilisive disease // Am. J. Ther. — 1997. — № 4. — Р 351-352.
7. [усева Н.Г. Простагландин Е1: результаты и перспективы применения в клинической практике // Клин. мед. — 2001. — № 2. — С. 4-9.
8. RabMwitz В., Schollmayer E., Weiss М. Prostaglandin E1 in heart disease: review and perspective // Am. J. Ther. — 1997. — № 4. — Р. 353-358.
9. Гусева Н.Г. Эффективность и перспективы применения ваза-простана (простагландина Е1) в ревматологии // Тер. архив. — Т. 74. — 2002. — № 5. — С. 85-88.
10. Гусева Н.Г., Алекперов РТ. Вазопростан при ССД // Клин. рев-матол. — 1997. — № 4. — С. 5-9.
11. Bilts H., Kuster W., Luders G., Wehrmoum W. Prostaglandin E1 ber progressiver systemischer sklerodermic // VaSA. — 1980. — V. 23 (suppl.). — Р. 138-140.
12. Покровский А.В., Дан В.Н., Чупин А.В., Калинин А.А. Применение алпростана в лечении больных с перемежающейся хромотой // Ангиология и сосудистая хирургия. — 2006 — Т. 12, № 2. — С. 29-32.
13. Покровский А.В., Дан В.Н., Чупин А.В., Калинин А.А. Использование препарата Алпростан в лечении перемежающейся хромоты при атеросклеротическом поражении артерий нижних конечностей. Материалы 16-й международной конференции Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов // Ангиология и сосудистая хирургия (приложение). — 2005 — С. 234-235.
14. Покровский А.В., Дан В.Н., Чупин А.В., Калинин А.А. Алпростан в лечении больных с критической ишемией нижних конечностей // Ангиология и сосудистая хирургия. — 2005. — Т. 11, № 1. — С. 7-10.
131
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2007/ ТОМ 6/ № 5
