CC BY
41СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Нефедов И.Ю., Нефедова И.Ю. О некоторых аспектах формирования нравственного сознания будущего врача и провизора в медицинском вузе // Вестник Медицинского Института «Реавиз» (Реабилитация, Врач и Здоровье) № 3 (15) Июль-Сентябрь. - Самара, 2014. - С. 36-39.
2 Федеральный закон РФ «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ с изменениями на 22.10.14 г.
3 Приказ МЗ и МП России от 29.11.95 г. «Об использовании метода гомеопатии в практическом здравоохранении» (последняя редакторская правка 06.03.10).
4 Тихонов А.И., Ярных Т.Г. Учебник для студентов фармацевтических вузов и факультетов / под ред. академика А.И. Тихонова. - Харьков : НФАУ, 2002. - 704 с.
5 http//www.dictionary.sensagent.com (дата доступа - декабрь 2014).
6 http//www.webmvc.com (дата доступа - декабрь 2014).
7 http//www.doctor-matveenko.com (дата доступа - декабрь 2014).
8 http//www.arnebia.ru (дата доступа - декабрь 2014).
9 http//www.homeomed.ru (дата доступа - декабрь 2014).
10 Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21.11.11 № 323-ФЗ (с изменениями и дополнениями).
11 Лопатин П.В., Карташова О.В. Биоэтика : учебник / под. ред. П.В. Лопатина. - 4-е изд., перераб. и доп. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 272 с.
12 Закон о защите прав потребителей (в редакции Федерального Закона от 09.01.96 с изменениями на 05.05.14, редакция действительна с 01.07.14).
13 Социальная концепция Русской Православной Церкви. - М.: Изд-во Даниловский Благовестник, 2000. - 189 с.
14 Протоиерей Сергий Филимонов. / Непредвзятый взгляд на гомеопатию / С. Филимонов. - СПб.: Общество Святителя Василия Великого, 2006. - 64 с.
Статья принята в печать 15 февраля 2015 г.
Рецензент Левин А.В., доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической медицины НОУ ВПО «Медицинский институт «РЕАВИЗ».
УДК 616-03
© 2015 В.Г. Морозов, Л.М. Хайдарова, Е.Б. Бунькова, Л.М. Топорнина, Е.С. Малова, Е.Я. Глазкова, Е.В. Жаркова, А.А. Рыбкина
ОПЫТ ПРИМЕНЕИЯ ПРЕПАРАТА УРСОДЕЗОКСИХОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ УРСОДЕЗА У БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ БИЛИАРНЫМ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ
В статье дается оценка безопасности и эффективности использования препарата урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) урсодеза для лечения пациентов с первичным билиарным циррозом печени (ПБЦ).
Материалы и методы. В исследование вошли 7 женщин больных ПБЦ в возрасте от 44 до 71 года с анамнезом заболевания от 2 до 6 лет. ПБЦ подтверждался биохимическими, иммунологическими (АМА) и инструментальными методами. По мере включения больных в исследование в качестве препарата УДХК назначался урсодез в дозе 15 мг/кг/сут в течение 12 недель. Оценивалась динамика клинических симптомов (общая слабость, кожный зуд) в баллах от 0 до 5, биохимических показателей крови (билирубин, АЛАТ, АСАТ, ГГТП, ЩФ, холестерин, белок и фракции) на 4-й, 8-й и 12-й неделях.
Результаты. Через 12 недель приема урсодеза у больных ПБЦ уменьшилась общая слабость, выраженность кожного зуда стала меньше у 6 из 7 пациенток. У трех пациенток, у которых билирубин до назначения урсодеза
был повышен, к 12 неделе нормализовался. Отмечено достоверное снижение среднего показателя ГГТП с 154,3 ± 57,8 е/л до 62,8 ± 15,3 е/л (р < 0,05). Другие показатели холестаза достоверно не изменялись. Отмечено снижение активности воспалительного процесса. Средний показатель АЛАТ снизился с 1,9 ± 0,3М до 1,2 ± 0,Ш (р < 0,05). Переносимость урсодеза была сходной с таковой других препаратов из этой группы.
Заключение. Препарат урсодез продемонстрировал эффективность при лечении больных ПБЗ, хорошую переносимость и может быть рекомендован для широкого применения при данной нозологии.
Ключевые слова: первичный билиарный цирроз печени, холестаз, урсодезоксихолевая кислота, урсодез.
Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) - хроническое холестатическое заболевание печени, характеризующееся деструктивным гранулематозным холангитом с поражением меж-дольковых и септальных желчных протоков с прогрессирующим течением и развитием бил-лиарного цирроза [1, 2, 3]. ПБЦ встречается во всех регионах мира с распространенностью в популяции от 1 до 400 на 100 000 населения [1, 2]. Заболеваемость ПБЦ в среднем составляет 4-18 человек на 1 млн населения в год [1, 2]. Болеют чаще люди в возрасте 40-70 лет, редко встречается в молодом возрасте и значительно чаще наблюдается у женщин (соотношение женщин и мужчин 10:1 [1, 2, 4].
Этиология ПБЦ не установлена. Тригерными факторами могут являться различные бактериальные и вирусные агенты (кишечная палочка, хламидии, геликобактер пилори, мико-бактерии, иерсинии, Р-ретровирус) [1, 2, 5-11], лекарственные вещества [12], 2-октиноевая кислота (парфюмерная продукция) [13], компоненты табачного дыма [14, 15]. Определенное значение имеет генетическая предрасположенность. В патогенезе заболевания существенную роль играют аутоиммунные механизмы [1, 2, 12]. Воспалительная реакция развивается в междольковых и септальных желчных протоках. Основным механизмом гибели клеток желчного эпителия является апоптоз [15] и билиарный цитолиз гепатоцитов вследствие блокады оттока желчи в результате деструкции мелких желчных протоков. Результатом про-грессирования процесса становится формирование билиарного цирроза печени [1, 2, 12].
Заболевание протекает длительно в 4 стадии и в среднем от момента появления лабораторных признаков болезни (холестаза) до появления первых клинических признаков проходит 5 лет, а до развития терминальной стадии болезни - 12-15 лет. В клинической картине заболевания, начиная с 3-й стадии, превалируют общая слабость, кожный зуд и желтуха [16, 17]. В настоящее время прогноз больных ПБЦ более благоприятный, что обусловлено более ранней диагностикой заболевания. Главным прогностическим фактором является уровень билирубина. Средняя выживаемость больных с уровнем билирубина до 34 мкмоль/л состаля-ет 4,0 года, при уровне более 103 мкмоль/л - 2,1 г [1, 2].
Лечение ПБЦ включает диетические ограничения с уменьшением в рационе животных жиров, заместительное назначение жирорастворимых витаминов А, Б, Е и К, а также препаратов кальция [1, 2, 3, 12]. Патогенетическая терапия основывается на назначении урсоде-зоксихолевой кислоты (УДХК) - единственного лекарственного средства, официально зарегистрированного для лечения ПБЦ. В РФ зарегистрировано несколько лекарственных форм, производимых на основе УДХК в ряде зарубежных стран. В последние годы производство данного средства организовано на территории РФ.
Целью настоящего исследования явилась оценка безопасности и эффективности использования препарата УДХК урсодеза для лечения пациентов с первичным билиарным циррозом печени (ПБЦ).
Материалы и методы. В исследование были включены 7 больных ПБЦ женщин в возрасте от 44 до 71 года (средний возраст 54,4 года) с анамнезом заболевания от 2 до 6 лет. У всех пациенток диагностирован ПБЦ на стадии 4. Диагноз подтвержден на основании биохимических, иммунологических (АМА) и инструментальных методов исследования. У 4 пациенток наблюдались признаки аутоиммунного воспаления, что было расценено как синдром перекреста с аутоиммунным гепатитом (АИГ). Все больные в момент включения в исследование получали различные препараты урсодезоксихолевой кислоты, одна больная получала преднизолон и две пациентки принимали буденофальк. По мере включения больных в настоящее исследование (с мая 2012 года) в качестве препарата урсодезоксихолевой кислоты назначался Урсодез® (фармацевтическая компания «Северная Звезда», Санкт-Петербург) в дозе 15 мг/кг/сут в течение 12 недель. Оценивалась динамика клинических симптомов (общая слабость, кожный зуд) в баллах от 0 до 5, биохимических показателей крови (билирубин и фракции, АЛАТ, АСАТ, ГГТП, ЩФ, холестерин, общий белок, альбумин и у-глобулины) на 4-й, 8-й и 12-й неделях. Также регистрировались нежелательные явления в процессе проводимой терапии.
Результаты. У всех пациенток на фоне приема урсодеза уменьшилась общая слабость, средний показатель в баллах снизился с 2,0 ± 0,2 до 1,2 ± 0,2 баллов ф < 0,05) (табл. 1). Выраженность кожного зуда стала меньше у 6 пациенток. Степень уменьшения данного симптома значительно варьировала, от снижения на 1 балл до полного исчезновения зуда. Средний показатель снизился с 3,1 ± 0,6 до 2,2 ± 0,5 баллов, однако разница между значениями оказалась статистически недостоверной ф > 0,05).
Таблица 1
Выраженность клинических симптомов у больных ПБЦ на фоне приема урсодеза (в баллах)
Пациенты Возраст Общая слабость Кожный зуд
Baseline 4 неделя 8 неделя 12 неделя Baseline 4 неделя 8 неделя 12 неделя
1 Т. 48 2,0 2,0 1,0 1,0 3,0 3,0 2,0 1,0
2 Н. 71 2,0 1,0 1,0 1,0 2,0 1,0 3,0 2,0
3 Б. 56 2,0 1,0 1,0 1,0 2,0 2,0 1,0 1,0
4 С. 63 2,0 2,0 1,0 1,0 5,0 5,0 3,0 3,0
5 И. 44 1,0 0 0 0 1,0 1,0 0 0
6 Б. 47 2,0 2,0 1,0 1,0 4,0 4,0 0 0
7 С. 52 3,0 3,0 2,0 2,0 5,0 5,0 5,0 4,0
M±m 54,4 2,0± 0,2 1,8± 0,3 1,2± 0,2* 1,2±0,2* 3,1± 0,6 3,0± 0,7 2,8±0,6 2,2± 0,5
*- достоверное отличие от показателя на Baseline
Повышенное содержание общего билирубина в сыворотке крови в начале наблюдение отмечалось у трех пациенток, хотя средний показатель общего билирубина крови не превышал верхней границы нормы (19,0 ± 3,1мкмоль/л) (табл. 2).
В процессе приема урсодеза снижение показателя общего билирубина к 12 неделе было незначительным (14,4 ± 1,5 мкмоль/л, p > 0,05). Также не отмечено достоверных изменений показателей фракций билирубина. В то же время у трех пациенток, у которых общий билирубин до назначения урсодеза был повышен, его значения к 12 неделе нормализовались. Динамика других показателей холестаза отражена в табл. 3. У пяти из семи пациенток отмечено
снижение показателя ЩФ к 12 неделе лечения, у двух пациенток значение несколько выросло, при этом средний показатель достоверно не изменялся (p > 0,05) (табл. 3). Содержание холестерина в сыворотке снизилось у четырех больных, у одной пациентки значение осталось на прежнем уровне, и у двух пациенток показатель вырос. Среднее значение достоверно не изменялось. Более существенные изменения обнаружены при исследовании активности ГГТП. Снижение показателя в процессе приема урсодеза отмечалось у шести из семи пациенток. Кроме того, отмечено достоверное снижение среднего показателя с 154,3 ± 57,8 е/л в начале терапии, до 62,8 ± 15,3 е/л (p < 0,05) к 12 неделе приема урсодеза.
Другим существенным фактом, обнаруженным в процессе приема урсодеза, явилось снижение активности воспалительного процесса. Средний показатель АЛАТ снизился с 1,9 ± 0,3N до 1,2 ± 0,1N (p < 0,05). Отмечена также тенденция к снижению показателя АСАТ, хотя уменьшение не было статистически достоверным (табл. 4).
Существенных изменений содержания белков (общий белок, альбумин, фракции глобулинов) в сыворотке крови на фоне приема препарата урсодез обнаружено не было (табл. 5).
Профиль безопасности препарата урсодез соответствовал таковому у других препаратов из этой группы, серьезных нежелательных явления в процессе настоящего исследования зафиксировано не было.
Заключение. Впервые УДХК была выделена из желчи медведя и кристаллизована Sha-da в 1927 году. Через 10 лет ее химическая структура была расшифрована Iwasaki и в 1954 году Kanazava описал способ синтезирвания УДХК. С 1957 года препарат УДХК «Urso» начал производиться в Японии как желчегонное средство. УДХК предсталяет собой третичную желчную кислоту. При применени данного средства просходит смещение пропорций составных частей желчи в сторону резкого преобладания УДХК над остальными желчными кислотами. Положительное влияние связывается с вытеснением токсичных желчных кислот из эн-терогепатической циркуляции путем конкурентного ингибирования всасывания в подвздошной кишке, что приводит к снижению повреждающего действия на мембраны накапливающихся компонентов желчи в гепатоцитах. Помимо того УДХК обладает цитопротективным действием, предотвращает развитие атоимунных реакций, а также оказывает желчегонное действие вследствие холе-гепатического шунта (возвращение из канальцев к синусоидалной мембране через перибилиарные сплетения).
Впервые положительный эффект УДХК при ПБЦ продемонстрировал R.Poupon и соавт. в 1987 году [18]. С тех пор появилось большое количество работ, показавших положительно влияние длительного применения препаратов УДХК на клинические и биохимические показатели при ПБЦ [19-25, 26] УДХК снижает выраженность перпортального воспаления, улучшает дуктулярную пролиферацию и замедляет прогрессирование заболевания (20, 21, 27). В настоящее время общепринятым считается необходимость назначения препаратов УДХК пожизненно у данной категории пациентов в дозе 13-15 мг/кг/сут [28]. Отдельными исследованиями продемонстрирована лучшая выживаемость без ортотопической транспланации (ОТП) у пациентов, получавших препараты УДХК в течение 4 лет [29, 32] и может быть сопоставимой с по-пуляционной при условии хорошего ответа на терапию (снижение уровня ЩФ) [30, 31]. Таким образом, длительное применение УДХК в оптимальных дозах особенно с ранних стадий болезни улучшает прогноз больных ПБЦ. Препарат урсодезоксихолевой кислоты Урсодез продемонстрировал эффективность в лечении больных ПБЗ, хорошую переносимость и может быть рекомендован для широкого применения при данной нозологии.
Динамика изменений показателей билирубина у больных ПБЦ на фоне приема урсодеза
Таблица 2
Дациенты Возраст Билирубин, мкмоль\л
Baseline 4 неделя 8 неделя 12 неделя
общ. связ. своб. общ связ. своб. общ. связ. Своб. общ. связ. Своб.
1 Т. 48 20,9 8,5 12,4 34,8 20,9 13,9 15,4 5,4 10,0 13,9 8,3 5,6
2 Н. 71 17,8 5,1 12,7 10,0 2,0 5,0 11,8 2,0 9,8 10,3 2,2 8,1
3 Б. 56 33,3 7,6 25,7 31,0 6,9 24,1 24,4 5,2 19,2 19,2 5,1 14,1
4 С. 63 21,7 12,1 20,1 6,8 13,3 15,4 12,3 3,1 17,8 8,3 5,5
5 И. 44 15,7 3,0 12,7 12,7 ш 9,5 18,9 5,7 13,2 16,7 5,2 11,5
6 Б. 47 14,6 7,0 7,6 12,3 6,0 6,3 15,2 7,2 8,0 10,4 €4 4,0
7 С, 52 9,1 2,0 7,1 18,4 9,6 8,8 7,4 0 7,4 12,5 10,5 2,0
Мщм 19,Qi!3,l 63*1,4 12,5 Ы2,6 19,9^3,9 7,1 ±2,6 TlJEfs 15,5*1,4 6,3- ±1,4 10,1 *:2,i 14,4*1,5 6.:.-: 1.1 7.S Й J.S
- достоверное отличие от показателя на Baseline.
Таблица 3
Динамика изменений биохимических показателей холестаза у больных ПБЦ на фоне приема урсодеза
Пациенты Возраст Щелочная фосфотаза, е/д Холестерин, ммоль/л I I III. е/л
0 4 8 12 0 4 8 12 0 4 8 12
1 Т. 48 165,4 63,1 64,8 118,1 3,1 3 г 2,8 2,0 37,4 17,7 10,7 15,5
2 11 71 673,3 773,9 1000,1 878,4 7,3 6,0. 5,8 5,7 78,4 106,9 99,3 100,3
3 Б. 56 179,2 546,0 641,0 162,1 7,5 7,4 7,6 7,5 203,4 120,3 70,8 46,1
4 С. 63 777,0 374,9 430,1 426,7 9,0 8,4 6,5 6,8 412,0 72,3 136,5 123,8
5 И. 44 132,3 399,0 349,0 356,0 3,8 7,3 6,4 6,3 41,2 49,6 38,6 37,9
6 Б. 47 320,0 340,0 2.80,0 265,0 4,8 5,1 4,6 4,2 58,0 Щ$ 46,5 51,2
7 С. 52 364,0 284,0 226,9 240,0 4,0 7,6 5,4 6,0 250,0 63,0 56,0 65,0
М±т ■373,0 ± 105,1 397,3 ± 90,5 427,4 ± 126,7 349,5 ± 104,9 5.6 • С." 6,4 ±0,7 5,в±-£),6 5j±0,8 154,3 57,8 69,9 ± 14,4* 65,5 ± 17,0* 62,8 ± 15,3*
' - достоверное отличие от показателя на Baseline.
■u
Kj
Динамика изменений АЛАТ на фоне приема урсодеза у больных ГТБЦ (*1Ч)
Таблица 4
Пациенты Возраст АЛАТ АСАТрЭД
Baseline 4 неделя 8 неделя 12 неделя Baseline 4 неделя 8 неделя 12 неделя
] Т. 48 2,0 1,3 1,0 1,0 1,3 1,0 1,0 1,0
2 Н. 71 2,3 1,0 1,0 1,0 1,4 1,1 1,7 1Д
3 В. 56 1,4 2,9 2,8 1,4 1,0 1,3 1,5 1,0
4 С. 63 2,2 1,7 1,3 1,3 2,4 1,0 1,0 1,0
5 И. 44 1,0 2,5 1,7 1,0 1,0 1,5 1,3 1,0
6 Е. 47 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
7 С 52 3,4 2,5 1,9 1,9 1,9 2,1 2,9 2,2
М ± т 1,9 ± 0,3 1,8 ±0,3 1,5 ±0,3 1,2 ±0,1* 1,4 ±0,2 1,3 ±0,2 1,5±;0,3 1,2 ±0,2
-достоверное отличие от показателя на Baseline.
Динамика содержания белков в сыворотке крове у больных ПБЦ иа фоне приема урсодеза
Таблица 5
Пациенты Возраст Общий белок, г/л Альбумин, rSi у-глобулины, %
0 4 8 12 0 4 8 12 0 4 8 12
1 Т. 48 85,0 83,0 82,0 79,0 47,1 48,0: 49,9 50,8 30,9 31,2 30,2 30,2
2 Ж 71 79,8; 76,8 77,9 75,7 39,3 32,0 38,S 32,3 18,1 1.0,5 12,5 11,9
3 Б. 56 78,0 76,0 83,0 82,0 35,4 42,0 41,0 40,0 18,3 19,3
4 С. 63 80,0 82,0 80,0 8.1,0 45,8 45,2 50,8 48,6 26,6 26,5 23,2 24,4
5 И. 44 Si 1,1! 81,7 80,0 80,6 52,2 51,4 51,2 51,2 24,3 23,7 23Д- 23,2.
6 К 47 74,0 76,0 71,0 74,,0 38,0 39,1 27,2 25,8
1 е. 52 82,6 80,0 76,3 78,5 41,6 38,0 40,0 22,9- 27,0 27,8
М±т 79,91:1,4 79,4 is 1,2 78,6*1,6 78,7* 1,2 42,8 i 2,4 43,7 A3,0 44,9 ±2,6 43,1*2,9 24,0 Л 1,9 22,9 ±3,6 23,2±;2,7 23,2 ±2,5
Выводы:
1. На фоне приема препарата УДХК урсодеза в течение 12 недель у больных ПБЦ отмечалось существенное уменьшение общей слабости, у большинства пациенток уменьшилась интенсивность кожного зуда.
2. Отмечена тенденция к снижению биохимических показателей холестаза, достоверно снизился показатель ГГТП через 12 недель приема урсодеза по сравнению с исходным значением.
3. Обнаружено снижение активности воспалительного процесса по результатам существенного уменьшения показателя АЛАТ через 12 недель приема урсодеза.
4. Профиль безопасности препарата урсодез не отличался от такового у других препаратов из группы УДХК.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Kaplan M.M. Primary biliary cirrhosis: past, present, and future. Gastroenterology, 2002, 123, 1392-1394.
2 Kaplan M.M., Gerschwin M.E. Primary biliary cirrhosis. N. Engl. J. Med., 2005, 353, 1261-1273.
3 Rubin E., Schaffner F., Popper H. Primary biliary cirrhosis. Chronic non-suppurative destructive cholangitis. Am. J. Pathol., 1965, 46, 387-407.
4 Dahlan Y., Smith L., Simmons D. et al. Pediatric-onset primary billary cirrhosis. Gastroenterology, 2003, 125, 14761479.
5 Abdulkarim A.S., Petrovic L.M., Kim W.R. Primary biliary cirrhosis: an infectious disease caused by Chlamydia pneumoniae? J. Hepatol., 2004, 40, 380-384.
6 Vilagut L., Vila J., Vinas O. et al. Cross-reactivity of anti-Mycobacterium gordonae antibodies with the major mitochondrial autoantigens in primary biliary cirrhosis. J. Hepatol., 1994, 21, 673.
7 Burroughs A.K., Rosenstein I.J., Epstein O. et al. Bacteriuria and primary biliary cirrhosis. Gut, 1984, 25, 133-137.
8 Hopf U., Moller B., Stemerowicz R. et al. Relation between Escherichia coli R(rough)-forms in gut, lipid A in liver, and primary biliary cirrhosis. Lancet, 1989, 2, 1419-1422.
9 Mason A., Nair S. Primary biliary cirrhosis: New thoughts on pathophysiology and treatment. Curr. Gastroenterol. Rep., 2002, 4, 45-51.
10 Xu L., Shen Z., Guo L. et al. Does a betaretrovirus infection trigger primary biliary cirrhosis? Proc. Natl. Acad. Sci., 2003, 100, 8454-8459.
11 Bogdanos D.P., Baum H., Sharma U.C. et a. Antibodies against homologous microbial caseinolytic proteases P characterise primary biliary cirrhosis. J. Hepatol., 2002, 36, 14-21.
12 Talwalkar J.A., Lindor K.D. Primary biliary cirrhosis. Lancet, 2003,362, 53-61.
13 Amano K.., Leung P.S., Rieger R. et al. Chemical xenobiotics and mitochondrial autoantigens in primary biliary cirrhosis: identification of antibodies against a common environmental, cosmetic, and food additive, 2-octynoic acid. J. Immunol., 2005, 174, 5874-5883.
14 Zein C.O., Beatty K., Post A.B. et al. Smoking and increased severity of hepatic fibrosis in primary biliary cirrhosis: A cross validated retrospective assessment. Hepatology, 2006, 44, 1564-1571.
15 Kita H., Matsumura S., He X.S. et al. Quantitative and functional analysis of PDC-E2-specific autoreactive cytotoxic T lymphocytes in primary biliary cirrhosis. J. Clin. Invest., 2002, 109, 1231-1240.
16 Huet P.M., Deslauriers J., Tran A. et al. Impact of fatigue on the quality of life of patients with primary biliary cirrhosis. Am. J.Gastroenterol., 2000, 95, 760-767.
17 Vounossi Z.M., Kiwi M.L., Boparai N. et al. Cholestatic liver diseases and health-related quality of life. Am. J. Gastroenterol., 2000, 95, 497-502.
18 Poupon R., Chretien Y., Poupon R., Ballet F., Calmus Y., Darnis F. Is ursodeoxycholic acid an effective treatment for primary biliary cirrhosis? Lancet, 1987, 1, 834-836.
19 Heathcote E., Cauch-Dudek K., Walker V. et al. The Canadian Multicenter Double-blind Randomized Controlled Trial of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Hepatology, 1994, 19, 1149-1156.
20 Poupon R., Balkau B., Eschwege E., Poupon R. A multicenter, controlled trial of ursodiol for the treatment of primary biliary cirrhosis. UDCA-PBC Study Group. N. Engl. J. Med., 1991, 324, 1548-1554.
21 Pares A., Caballeria L., Rodes J., Bruguera M., Rodrigo L., Garcia-Plaza A, Berenguer J, Rodriguez-Martinez D, Mercader J, Velicia R. Long-term effects of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a double-blind controlled multicentric trial. UDCA-Cooperative Group from the Spanish Association for the Study of the Liver. J Hepatol 2000; 32: 561-566.
22 Leuschner U, Fischer H, Kurtz W, Guldutuna S, Hubner K, Hellstern A, Gatzen M, Leuschner M. Ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a controlled double-blind trial. Gastroenterology J~\ 1989; 97: 12681274.
23 Combes B, Carithers RL Jr, Maddrey WC, Lin D, McDonald MF, Wheeler DE, Eigenbrodt EH, Munoz SJ, Rubin R, Garcia-Tsao G. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Hepatology 1995; 22: 759-766.
24 Battezzati PM, Podda M, Bianchi FB, Naccarato R, Orlandi F, Surrenti C, Pagliaro L, Manenti F. Ursodeoxycholic acid for symptomatic primary biliary cirrhosis. Preliminary analysis of a double-blind multicenter trial. Italian Multicenter Group for the Study of UDCA in PBC. J Hepatol 1993; 17: 332-338.
25 JLindor KD, Dickson ER, Baldus WP, Jorgensen RA, Ludwig J, Murtaugh PA, Harrison JM, Wiesner RH, Anderson ML, Lange SM. Ursodeoxycholic acid in the treatment of primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1994; 106: 1284-1290.
26 Corpechot C, Carrat F, Bonnand AM, Poupon RE, Poupon R. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on liver fibrosis progression in primary biliary cirrhosis. Hepatology 2000; 32: 1196-1199.
27 Angulo P, Batts KP, Therneau T, Jorgensen RA, Dickson ER, Lindor K. Long term ursodeoxycholic acid delays histological progression in primary biliary cirrhosis. Hepatology 1999; 29: 644-647.
28 Angulo P, Dickson ER, Therneau TM, et al. Comparison of three doses of ursodeoxycholic acid in the treatment of primary biliary cirrhosis: a randomized trial. J Hepatol 1999; 30: 830-835.
29 Poupon RE, Lindor KD, Cauch-Dudek K, Dickson ER, Poupon R, Heathcote EJ. Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1997; 113: 884-890.
30 30.Pares A, Caballeria L, Rodes J: Excellent long-term survival in patients with primary biliary cirrhosis and biochemical response to ursodeoxycholic Acid. Gastroenterology 2006, 130:715-720.
31 31. Koulentaki M, Moscandrea J, Dimoulios P, Chatzicostas C, Kouroumalis EA: Survival of anti-mitochondrial antibody-positive and -negative primary biliary cirrhosis patients on ursodeoxycholic acid treatment. Dig Dis Sci 2004, 49:1190-5.
32 Shi J, Wu C, Lin Y, Chen YX, Zhu L, Xie WF: Long-term effects of .mid-dose ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Gastroenterol 2006, 101:1529-1538.
Статья принята в печать 24 февраля 2015 г.
Рецензент Качковский М.А., доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой
клинической медицины НОУ ВПО «Медицинский институт «РЕАВИЗ».
