CC BY
51
A.B. Древаль1,
Л.А. Марченкова1,
Е.Ю. Полякова1, И.В. Крюкова1,
P.C. Тишенина1, Н.Д. Гаспарян2,
Д.В. Григорьева2,
A.B. Королева2
МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского1, МОНИИАГ2, Москва
ОПЫТ ЛЕЧЕНИЯ ПРЕПАРАТОМ ФЕМОСТОН ЖЕНЩИН В ПЕРИМЕНОПАУЗЕ, ПОЛУЧАЮЩИХ ПЕРОРАЛЬНУЮ КОРТИКОСТЕРОИДНУЮ ТЕРАПИЮ
Хроническая пероральная кортикостероидная терапия, широко применяемая для лечения бронхиальной астмы, дерматологических, ревматических болезней, системных заболеваний соединительной ткани и др., нередко является психологическим препятствием для назначения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) женщинам в климактерии. В то же время назначение эстрогенных препаратов данной категории больных в ряде случаев необходимо, поскольку за счет уменьшения климактерических симптомов, купирования урогенитальных нарушений и повышения уровня костной массы, ЗГТ способна значительно повысить качество жизни [5].
Учитывая возможность возникновения целого ряда метаболических нарушений на фоне длительного приема ГКС (изменение жирового обмена, прибавка массы тела, нарушение толерантности к углеводам, артериальная гипертензия), для женщин, находящихся на постоянной кортикостероидной терапии, предпочтительно назначение препаратов ЗГТ, содержащих производные натурального прогестерона, не обладающие побочной андрогенной, глю-кокортикоидной или минералокортикоидной активностью. К таким препаратам относится фемостон, в состав которого входят 17Ь-эстрадиол и производное прогестерона — дидрогестерон.
Целью нашей работы было исследование эффективности фе-мостона у женщин в перименопаузе, постоянно получающих ГКС, а также изучение влияния сопутствующей кортикостероидной терапии на клинические эффекты и переносимость ЗГТ.
Материал и методы
Исследуемые группы формировали из женщин в периоде пе-рименопаузы, имеющих клинические проявления климактерического синдрома и остеопению позвоночника или проксимального отдела бедра. Критериями исключения являлись наличие противопоказаний к назначению эстрогенов, злокачественные новообразования эстрогензависимых органов в анамнезе, индекс массы тела >37 кг/м2, рабочее артериальное давление >160/100 мм рт. ст. Первую группу составили 19 женщин в возрасте 45—59 лет, находящихся не менее одного года на постоянной пероральной кортикостероидной терапии по поводу бронхиальной астмы, кожных заболеваний или системной красной волчанки. Во вторую группу вошли 17 женщин в возрасте 44—56 лет, никогда не получавших кортикостероидной терапии. Все женщины, включенные в исследование, прошли комплексное обследование для исключения противопоказаний к ЗГТ: гинекологический опрос, осмотр влагалища и шейки матки в зеркалах, УЗИ органов малого таза влагалищным датчиком, цитологическое исследование мазков по Паниковскому, а также проводилась маммография. Характеристика исследуемых групп представлена в табл. 1.
Таблица 1
Характеристика больных, включенных в исследование (M±s)
Фемостон получали женщины 1-й и 2-й групп в течение 6 месяцев по циклической схеме: 14 дней — 2 мг эстрадиола и 14 дней — 2 мг эстрадиола + 10 мг дидрогестерона. Исследование закончили все больные 1-й группы и 13 больных 2-й группы. Эффективность терапии фемостоном оценивали по динамике климактерических симптомов, урогени-тальных нарушений, МПКТ и биохимических параметров костного метаболизма и липидного обмена.
Тяжесть климактерических и урогенитальных нарушений оценивали до начала терапии и через 1, 3 и 6 месяцев лечения.
Выраженность климактерического синдрома оценивали с помощью вычисления модифицированного менопаузального индекса (ММИ) по сумме баллов нейровегетативных, метаболических и психоэмоциональных климактерических симптомов [1].
Тяжесть урогенитальных симптомов эстроген-ной недостаточности оценивали по балльной шкале: 0 — отсутствие урогенитальных расстройств; 1 — проявления атрофического вагинита; 2 — то же + уродинамические нарушения (за исключением полного недержания мочи); 3 — тоже + полное недержание мочи.
МПКТ исследовали методом двухэнергети-ческой рентгеновской абсорбциометрии. МПКТ в поясничном отделе позвоночника (L2-L4) и в проксимальном отделе бедра с детальной оценкой костной плотности в его отдельных зонах (шейка бедра, треугольник Варда и трохантер) определяли на денситометре DPX-1000 + фирмы «Lunar» (США), МПКТ дистального отдела предплечья — на денситометре DTX-200 фирмы «Osteometer» (Дания). МПКТ выражали в виде
Т-критерия в процентах и стандартных отклонениях согласно общепринятым критериям ВОЗ (1994). Денситометрию проводили до лечения и в динамике через 6 месяцев.
Биохимические параметры костного обмена исследовали до начала терапии и в динамике через 6 месяцев на автоанализаторе «Hitachi 911» (Япония, Германия) с помощью наборов фирмы «F. Hoffman-La Roche» (Франция). В плазме крови натощак определяли уровень общего кальция (норма 2,20—2,74 ммоль/л) и неорганического фосфора (0,65—1,29 ммоль/л), атакже активность общей щелочной фосфатазы (80—295 ммоль/л).
Липидный спектр крови исследовали в динамике через 6 месяцев на автоанализаторе «ФП-901» (Финляндия) с использованием наборов фирмы «F. Hoffman-La Roche» (Франция). В плазме крови натощак определяли уровень общего холестерина (норма 1,3—5,2 ммоль/л), холестерина липопротеи-дов высокой плотности (ЛПВП) (0,9—2,2 ммоль/л), холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (2,1—3,5 ммоль/л) и тригпицеридов (0,9— 2,2 ммоль/л). Коэффициент атерогенности (норма 2,3—3,3) рассчитывали по формуле:
холестерин общий — холестерин ЛПВП холестерин ЛПВП по методике Л.Н. Климова, Н.Т. Никуличевой (1980).
Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью пакета Microsoft Statistica 5.0 с использованием методов вариационной статистики. Различия показателей считались статистически значимыми при критерии достоверности р<0,05.
Результаты и их обсуждение
У женщин, получающих ГКС, выраженность климактерических нарушений до начала терапии была достоверно ниже по сравнению с группой 2 (табл. 1), однако динамика климактерических симптомов при лечении фемостоном была практически идентичной в обеих исследуемых группах. Уменьшение проявлений как климактерического синдрома в целом, так и отдельных видов нарушений — нейровегетативных и психоэмоциональных — наблюдалось уже в течение первого месяца терапии фемостоном и степень снижения была пропорциональна исходной тяжести симптомов. Через 6 месяцев у женщин, получавших ГКС, климактерические проявления практически полностью исчезли, приливы были купированы у всех больных. Во 2-й группе у некоторых больных в конце лечения сохранялись незначительные вегето-сосудистые и астено-не-вротические симптомы (рис. 1-4).
Урогенитальные нарушения у женщин, находящихся на кортикостероидной терапии, исход-
Показатели Группа 1 (п=19) Группа 2 (п=17)
Возраст, годы 51,3+4,5 51,9±2,8
ИМТ, кг/м2 25,0±3,8 26,4±3,7
Длительность терапии ГК, годы 9,4±8,5 —
Средняя стандартизированная доза ГК, мг 16,0±9,5 —
ММИ, баллы 22,5±11,8 ** 33,7±12,5
Нейровегетативные климактерические симптомы, баллы 16,9± 12,1* 24,2±9,9
Среднее число приливов в сутки 8,4+11,9 11,0±5,5
Психоэмоциональные климактерические симптомы, баллы 5,6+2,6 7,1+2,3
Урогенитальные симптомы, баллы 0,8+1,1 0,4410,51
Болевой синдром в костях, баллы 0,4±0,6 0,4±0,9
* — р<0,05; ** — р<0,01 по сравнению с группой 2.
исх.
1 мес
3 мес
6 мес
исх.
3 мес
6 мес
-ф- 1 группа -Ж- 2 группа * — р<0,00001 по сравнению с исходным уровнем
Рис 1. Динамика ММИ (баллы) на фоне терапии фемостоном
-♦- 1 группа -Ж- 2 группа
* - р<0,0001, **-р<0,00001, ***-р<0,000001 по сравнению с исходным уровнем
Рис 4. Динамика психо-астенических климактерических симптомов (баллы) на фоне терапии фемостоном
исх.
1 группа -Ж- 2 группа
* — р<0,0001, ** — р<0,00001 по сравнению с исходным уровнем
Рис 2. Динамика нейро-вегетативных климактерических симптомов (баллы) на фоне терапии фемостоном
1 группа
2 группа
□ исх. В 1 мес
3 мес 6 мес
■ р<0,05,
■ р<0,01 по сравнению с исходным уровнем
3 мес 6 мес
* - р<0,001, ** - р<0,0001, *** - р<0,00001 по сравнению с исходным уровнем
Рис 3. Динамика среднего числа приливов в сутки на фоне терапии фемостоном
Рис 5. Динамика урогенитальных симптомов (баллы) при лечении фемостоном
но были выражены сильнее, чем у больных в группе 2 (табл. 1), вероятно, поэтому в первой группе положительная динамика урогенитальных симптомов наблюдалась несколько позже (рис. 5). Однако в конце лечения урогениталь-ные расстройства были практически полностью купированы в обеих группах.
Таким образом, фемостон быстро и эффективно купирует все типы климактерических нарушений у женщин в перименопаузе. Скорость регрессии климактерических и урогенитальных симптомов не зависит от наличия сопутствующей кортикостероидной терапии, а пропорциональна только исходной тяжести симптомов.
Показатели липидного спектра крови в 1-й группе исходно были в пределах нормы, во 2-й группе наблюдалось повышение уровней общего холес-
Таблица 2
Динамика биохимических показателей через 6 месяцев лечения фемостоном (М±ст)
Показатели Группа 1 Группа 2
Кальций общий в плазме крови, ммоль/л 2,56+0,13 2,45±0,19* 2,44+0,11 2,28±0,07*
Фосфор неорганический в плазме крови, ммоль/л 0,94±0,14# 0,94±0,39 1,16+0,26 1,16+0,22
Щелочная фосфатаза, ед/л 195±49 145±47** 168+22 135+45*
Холестерин общий, ммоль/л 5,2±1,2 5,0±1,2 6,1 + 1,2 5,8±0,9
Холестерин ЛПВП, ммоль/л 1,9±0,8 2,3±0,6** 1,3±0,2 1,3±0,2
Холестерин ЛПНП, ммоль/л 2,7±1,0# 2,6±1,1* 4,5+1,2 4,0±0,8
Триглицериды, ммоль/л 1,4±0,4 1,4±0,5 1,0+0,3 1,4±0,4*
Коэффициент атерогенности 2,2±1,0# 2,0±0,9 3,8±1,2 3,7±0,9
* — р<0,05; ** — р<0,01 по сравнению с исходным уровнем;
# — р<0,01 по сравнению с группой 2.
терина, холестерина ЛПНП и коэффициента атерогенности, причем уровень двух последних показателей был достоверно выше, чем у женщин, получающих ГКС (табл. 2). На фоне лечения фемостоном было выявлено существенное достоверное понижение уровня холестерина ЛПНП и повышение уровня холестерина ЛПВП у больных в 1-й группе и достоверное повышение уровня триглицеридов при отсутствии других изменений липидограммы во 2-й группе (табл. 2).
Как известно, лечение препаратами эстрогенов сопровождается снижением уровня холестерина ЛПНП и повышением уровня холестерина ЛПВП, что способствует уменьшению риска сердечно-сосудистых заболеваний в менопаузе, по некоторым оценкам, на 50% [2, 3 11]. Повышение уровня триглицеридов, которое наблюдалось во 2-й группе, также является характерным эффектом терапии эстрогенами, однако это повышение не приводит к увеличению риска сердечно-сосудистой патологии, поскольку оно происходит, вероятнее всего, вследствие увеличения синтеза липопротеидов очень низкой плотности [7].
Дидрогестерон, входящий в составе фемос-тона, не обладает присущей большинству про-гестагенов андрогенной активностью и, следовательно, не уменьшает положительного влияния эстрадиола на сердечно-сосудистую систему [10, 12, 13]. В связи с этим, по данным литературы, применение фемостона уже после 6 циклов способствует снижению уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и повышению уровня холестерина ЛПВП [4]. В нашем исследовании
Таблица 3
Динамика МПКТ (Т-критерий) через 6 месяцев лечения фемостоном (M±s)
Область исследования Группа 1 Группа 2
Ь2-Ь4 —2,2+1,2## —1,9+1,3** -0,8+2 —0,6±2,0*
Шейка бедра —1,7+1,1## -1,6±1,2 -0,9+1,1 —0,8+1,2
Область Варда -2,2+1,1## 1,9+1,1*** —1,2+0,9 —1,0+0,9*
Трохантер —0,9±1,2# -0,9+1,1 —0,2± 1,2 —0,6+1,1
Дистальный отдел предплечья — 1,6±0,6### — 1,3+0,9 —0,6± 1,4 —0,9± 1,3
* - р<0,05; ** - р-<0,001; *** - р<0,0001 по сравнению с исходным уровнем; # — р< 0,05; ## — р<0,01; ### — р<0,001 по сравнению с группой 2.
аналогичные изменения липидограммы наблюдались у женщин, получающих ГКС. Отсутствие положительных изменений липидограммы у женщин, не получавших ЗГТ, вероятно, связано с выраженными исходными нарушениями ли-пидного спектра, для коррекции которых требуется более длительное назначение ЗГТ.
Таким образом, терапия фемостоном способствует улучшению показателей липидного спектра крови — повышению уровня холестерина ЛПВП и снижению уровня холестерина ЛПНП в плазме крови, однако данный эффект препарата, вероятно, наиболее выражен у женщин, не имеющих нарушений липидного обмена.
Биохимические показатели кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма до начала лечения в исследуемых группах были практически идентичны, и через 6 месяцев терапии фемостоном в обеих было выявлено значительное снижение в плазме крови уровня кальция и активности щелочной фосфатазы (табл. 2). Таким образом, терапия фемостоном вызывает аналогичную динамику показателей кальций-фосфорного обмена как у женщин получающих, так и не получающих ГКС, свидетельствующую о замедлении костной резорбции. Сходные биохимические изменения наблюдались у 165 женщин в менопаузе через 6 месяцев лечения фемостоном в исследовании в .А. УоеЛещ и соавт. (1994) [13].
Значения МПКТ у больных, получавших ГКС, до начала лечения были существенно ниже, чем во 2-й группе (табл. 3). За счет подавления кос-теобразования и активации костной резорбции пероральная кортикостероидная терапия способствует быстрому снижению костной массы, в связи с чем у женщин, длительно получающих ГКС, показатели МПКТ в среднем значительно ниже, чем в общей популяции женщин [8].
Через 6 месяцев лечения фемостоном динамика минеральной костной плотности во всех группах была идентичной: наблюдалось достоверное повышение МПКТ в позвоночнике и области Варда, т. е. в отделах с преимущественно тра-бекулярным типом строения, при отсутствии существенных изменений в шейке бедра, тро-хантере и предплечье, представленных в основном кортикальной костной тканью (табл. 3).
Трабекулярная костная ткань характеризуется более активным метаболизмом по сравнению с кортикальной и поэтому быстрее реагирует на антирезорбтивную терапию, в связи с этим при непродолжительном периоде лечения (до одного года) положительные изменения в кортикальной кости, как правило, не обнаруживаются. По данным литературы, длительное применение фемостона (в течение 2-х лет) способствует достоверному приросту плотности кости как в позвоночнике (на 2,5—6,7%), так и в шейке бедра (на 2,5—2,8%) [5, 6]. За счет подавления активности остеокластов и снижения костной резорбции, прием эстрогенных препаратов позволяет не только повысить костную массу у женщин в климактерии, но и снизить риск возникновения остеопоротических переломов: позвоночника — на 50—80%, шейки бедра — в среднем на 25% [9].
Таким образом, результаты исследования продемонстрировали, что лечение фемостоном в течение 6 месяцев способствует повышению МПКТ в трабекулярных костных отделах, причем эффективность фемостона не зависит от исходной выраженности остеопении и наличия кортикостероидной терапии, которая в свою очередь оказывает отрицательное влияние на уровень костной массы.
Переносимость фемостона была одинаково хорошей в обеих группах.
Выводы
1. Фемостон быстро и эффективно купирует все типы климактерических нарушений у женщин в перименопаузе. Скорость регрессии климактерических и урогенитальных симптомов не зависит от наличия сопутствующей кортикостероидной терапии, а пропорциональна только исходной тяжести симптомов.
2. Лечение фемостоном способствует улучшению показателей липидного спектра крови понижению уровня холестерина ЛПВП и снижению уровня холестерина ЛПНП в плазме крови, однако кардиопротективный эффект фемостона наиболее выражен у женщин, не имеющих нарушений липидного обмена.
3. Терапия фемостоном вызывает сходную динамику показателей кальций-фосфорного обмена как у женщин получающих, так и не получающих ГКС — снижение уровня кальция и щелочной фосфатазы в плазме крови, свидетельствующие о замедлении костной резорбции.
4. Лечение фемостоном в течение 6 месяцев способствует повышению МПКТ в костных отделах с преимущественно трабекулярным типом строения - позвоночнике и области Варда, причем эффективность фемостона не зависит от исходной выраженности остеопении и наличия кортикостероидной терапии.
Литература
1. Балан В.Е., Вихляева Е.М., Зайдиева Я.З. и соавт. Ме-нопаузальный синдром (клиника, диагностика, профилактика и заместительная гормональная терапия).- М., 1996. -64 с.
2. Barrett-Connor Е., Bush Т. L. Estrogen and coronary heart disease in women // Journal of the American Medical Association. - 1991. - Vol. 265. - P. 1861-1867.
3. Bush T. L., Miller-Bass K. Estrogen therapy and cardiovascular disease: do the benefits outweigh the risks? // Clinical Obstetrics and Gynecology. - 1991. - Vol. 5. - P. 889-913.
4. Crook D., Stevenson J.C., Siddle N.C. Dydrogesterone fails to oppose the effects of estrogen on serum lipoprotein metabolism // Presented at the Vllth International Congress on the Menopause, Stockholm, Sweden. 1993 (Abstract).
5. Lees В., Stevenson J.C. The Prevention of Osteoporosis Using Sequential Low-Dose Hormon Replacement Therapy with Estradiol-17b and Dydrogesterone // Osteoporosis International. - 2001. - Vol. 12. - P. 251-258.
6. Lippuner K., Haenggi W., Birkhaeuser M.H., Jaeger P. H. Prevention of postmenopausal osteoporosis in a comparative study with tibolone, oral estradiol and transdermal estradiol // Wold Congress on Osteoporosis: Amsterdam, 1996. - Vol. 6 (suppl. 1). - P. 230 (Abstact).
7. Lobo R.A., Speroff L. International consensus conferens on postmenopausal hormon therapy and the cardiovaskular system // Fertility and Sterility. - 1994. - Vol. 61. - P. 592-595.
8. Lukert B.P., Raisz L.G. Glucocorticoid-indused osteoporosis: pathogenesis and management // Ann. Intern. Med. - 1990. - Vol. 112. - P. 648-651.
9. National Osteoporosis Foundation. Osteoporosis: Review of the Evidence for Prevention, Diagnosis and Treatment and Cost-Effective Analysis. //Osteoporosis Int. - 1998. - Vol. 8. (Suppl.4).
10. Siddle N., Jesinger D., Whitehead M. et al. Effect on plasma lipids and lipoproteins of postmenopausal oestrogen therapy with added dydrogesterone // British Journal of Obstetrics and Gynecology. -1990. - Vol. 97. - P. 1093-1100.
11. Stampfer M.J., Colditz G.A. Estrogen replacement therapy and coronary heart disease: a quantitative assessment of the epidemiologic evidens // Preventative Medicine. - 1991. -Vol. 20. - P. 47-63.
12. Van der Mooren M.J., Demacker P.N.M., Thonas C.M.S. et al. A 2-year study on the beneficial effects of 17b-estradiol-dydrogesterone therapy on serum lipoproteins and Lp(a) in postmenopausal women: no additional unfavorable effects of dydrogesterone // European Journal of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology. -1993.-Vol. 52.-P. 117-123.
13. Voetberg G.A., Netelenbos J.C., Kenemans P. et al. Estrogen replacement therapy continuously combined with four dosages of dydrogesterone; effect on calcium and lipid metabolism // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1994. - Vol. 79. - P. 1465-1469.
