ОПЫТ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ PARP-ИНГИБИТОРОВ СРЕДИ ПАЦИЕНТОВ РЕСПУБЛИКИ БАШКОРТОСТАН С РАСПРОСТРАНЕННЫМ BRCA-АССОЦИРОВАННЫМ РАКОМ ЯИЧНИКОВ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОПЫТ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ PARP-ИНГИБИТОРОВ СРЕДИ ПАЦИЕНТОВ РЕСПУБЛИКИ БАШКОРТОСТАН С РАСПРОСТРАНЕННЫМ BRCA-АССОЦИРОВАННЫМ РАКОМ ЯИЧНИКОВ

': oncovestnik.ru/archive/2021/2021-2/opyt-ispolzovaniya-parp-ingibitorov-sredi-patsientov-respubliki-bashkortostan-s-rasprostranennym-brca-assotsirovannym-rakom-yaichnikov/

07.02.2022

© А.А. Измайлов, А.Ф. Насретдинов, А.В. Султанбаев, К.В. Меньшиков, Н.И. Султанбаева, Ш.И. Мусин, 2021

УДК 618.11-006.6-08 (470.57)

А.А. Измайлов1,2, А.Ф. Насретдинов1, А.В. Султанбаев1, К.В. Меньшиков1,2, Н.И. Султанбаева1, Ш.И. Мусин1

1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа

2ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Уфа

Султанбаев Александр Валерьевич — кандидат медицинских наук, заведующий отделом противоопухолевой лекарственной терапии ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ

450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 73/1, e-mail: rkodrb@yandex.ru, ORCID ID: 0000-00030996-5995

Реферат

Рак яичников, как и многие злокачественные опухоли, имеет мультифакторную природу развития. В последние годы в лечении злокачественных новообразований учитывают наличие терминальных или соматических мутаций в генах репарации, что служит основанием для назначения PARP-ингибиторов. При лечении злокачественных новообразований важным является понимание особенностей и механизмов опухолевой прогрессии, токсичность препаратов и пути её преодоления, полученное, в том числе, из клинического опыта ведения пациентов.

Цель работы — в данной работе освещен опыт работы с препаратом олапариб, возможности молекулярно-генетической диагностики в Республике Башкортостан.

Материал и методы. В период с 2019 по 2021 гг. на BRCA тестировании было 160 образцов биоматериала у больных раком яичников. Материалом для исследования служили биоптат опухоли и кровь пациента. Рассматривался результат лечения 23

пациентов, получавших олапариб — самый лучший ответ зарегистрирован на 20 месяцах беспрогрессивной выживаемости. У одной пациентки наблюдалась нефротоксичность 3 степени тяжести.

Дискуссия. PARP-ингибитор позволил добиться 20 месячной беспрогрессивной выживаемости, 5 пациентов преодолели отметку в 12 месяцев беспрогрессивной выживаемости, а медиана беспрогрессивной выживаемости у пациентов, завершивших терапию, составила 10 месяцев. Олапариб продемонстрировал безопасный профиль токсичности: побочные явления были отмечены в 13 случаях из 23, у 12 человек токсичность не превышала 2 степени тяжести, у 1 пациента зарегистрирована нефротоксичность 3 степени, скорее связанная не только с нефротоксическим действием олапариба, но и с длительным анамнезом лечения препаратами платины.

Заключение. Олапариб в реальной клинической практике демонстрирует улучшение результатов противоопухолевого лечения, при безопасном профиле токсичности.

Ключевые слова: рак яичников, рак простаты, рак молочной железы, диагностика, мутации, гены BRCA1, BRCA2, олапариб, PARP-ингибитор.

Введение

BRCA 1 и 2 или BReast CAncer gene 1 и 2 являются регуляторными генами, отвечающими за синтез белков, участвующих в распознавании и репарации двухцепочечных разрывов ДНК. Нарушения в работе этих генов, вследствие мутаций, приводят к ослаблению процессов регуляции синтеза и восстановления повреждений ДНК и, как следствие, развитию геномной нестабильности. Это явление сопряжено с повышением риска злокачественной трансформации поврежденных клеток [1]. В частности мутации в генах BRCA 1 и 2 приводят к значительному повышению рисков развития рака яичников (РЯ), рака молочной железы (РМЖ) и рака предстательной железы [2-4]. Наличие этих мутаций не только отягощает наследственный анамнез, но и определяет особенности возникновения на их фоне злокачественных новообразований: так, рак яичников чаще проявляется серозным подтипом, а рак молочной железы возникает в более раннем возрасте в виде трижды негативной опухоли. Кроме того BRCA-ассоциированные опухоли считаются чувствительными к действию препаратов платины и PARP-ингибиторов, что важно при планировании лечебной тактики [5].

Известно, что гены BRCA1 и BRCA2 участвуют в гомологичной рекомбинации ДНК и играют важную роль в регуляции репарации летальных разрывов ДНК. Накопление генетических ошибок в процессе «дефективной» репарации ДНК приводит к запуску

канцерогенеза, поэтому многочисленные мутации в генах BRCA связаны с повышенной восприимчивостью к раку груди, яичников и другим типам рака и обладают повышенным вниманием со стороны клинической онкологии [6].

Встречаемость BRCA мутаций при раке яичников по данным различных источников колеблется от 14 до 20% и более [3, 7], при раке молочных желез это показатель может достигать 3-5% [8, 9]. С учетом значимой доли мутаций BRCA % в развитии рака молочной железы и яичников, данная генетическая аберрация стала мишенью для поиска BRCA зависимой терапии.

Важным шагом в эволюции лекарственной терапии BRCA-ассоциированных опухолей стало изучение механизмов работы PARP (Поли(АДФ-рибоза)-полимеразы) белков и их ингибиторов. Открытые еще в 1963 году, PARP белки играют ключевую роль в репарации одноцепочечных разрывов ДНК. Исследования канцерогенеза позволили разработать PARP-ингибиторы, которые ингибируя PARP белки на этапе репликации, способствуют коллапсу репликационной вилки с образованием двухцепочечных разрывов ДНК, которые приводят к гибели клетки с недостаточным механизмом репарации двухцепочечных разрывов, вследствие, например, мутаций в генах BRCA 1 и 2 [10] (рис. 1).

Рис. 1. Механизм работы PARP-ингибиторов [10]

В 2014 году был зарегистрирован первый PARP-ингибитор олапариб. По результатам подгруппового анализа в рандомозированном исследовании второй фазы у пациентов с рецидивным платиночувствительным раком яичников с мутацией в гене BRCA1 или BRCA2 олапариб в поддерживающей терапии продемонстрировал улучшение ВБП (выживаемость без прогрессирования) по

сравнению с плацебо: 11,2 месяца против 4,3 месяца [11]. Позже, в исследовании третьей фазы уже таблетированной формы олапариба в качестве поддерживающей терапии у пациентов с платиночувствительным рецидивом рака яичников в том числе и BRCA-ассоциированного, исследуемый препарат показал несомненное преимущество медианы ВБП: 19,1 месяца в сравнении с плацебо — 5,5 месяцев, в лечении платиночувствительного рецидива рака яичников [12].

В 2017 году в исследовании OlympiAD олапариб показал эффективность в лечении пациенток с метастатическим раком молочной железы с герминальной мутацией BRCA1/2, получивших не более двух предыдущих линий лекарственной терапии. Медиана беспрогрессивной выживаемости в исследуемой группе составила 7 месяцев по сравнению с контрольной группой — 4,2 месяца [13].

Однако во многих регионах России PARP-ингибиторы вошли в практику лечения рака яичников с задержкой, что обусловлено медленным развитием молекулярно-генетической диагностики и организационные сложности, побуждающие клиницистов отдавать предпочтение проверенным платиновым комбинациям и бевацизумабу.

Цель — представление опыта применения PARP-ингибиторов в Республике Башкортостан.

Материал и методы

В период с 2019 по 2021 гг. в Башкирский Республиканский медико-генетический центр (РМГЦ) направлялись на генетическое исследование мутаций в генах BRCA 1 и 2 биоматериалы пациентов, болеющих раком яичников. Материалом для исследования служили биоптат опухоли и кровь пациента. Всего зарегистрировано 160 исследований. Среди 160 протестированных выявлено 19 пациентов с мутациями в генах BRCA (11,9%). Диагностика проводилась методом ПЦР (полимеразная цепная реакция) анализа самых частых повреждений BRCA 1 (185delAG, 2080delA, 300 Т^ ^6Ю1у), 38^еЮТААА, 3875delGTCI 4153delA, 5382^С) и BRCA 2 (6174delT). При отсутствии мутаций после ПЦР диагностики следующим этапом явилось проведение исследований опухолевой ткани пациенток методом секвенирования «нового поколения» — NGS, что позволило определить редкие мутации в 3 случаях. До 2019 года пациенты проходили тестирование по BRCA в рамках либо программы RUSSCO («Совершенствование молекулярно-генетической диагностики в Российской Федерации с целью повышения эффективности противоопухолевого лечения»), либо другим программам молекулярно-генетической диагностики.

В качестве PARP-ингибитора при лечении BRCA ассоциированных опухолей применялся олапариб. На лечении в период с 2017 по 2021 гг. зарегистрировано 23 пациента (табл. 1): 21 из них выставлен диагноз РЯ, 2 — с диагнозом первично-множественной опухоли — РЯ и РМЖ.

Все пациенты получали олапариб по показаниям, связанным с распространенным раком яичников.

У всех пациентов выявлена мутация в генах BRCA: у 21 пациентов выявлена мутация в гене BRCA 1 и у 2 — BRCA2.

Таблица 1. Клинико-морфологическая характеристика пациентов, получавших олапариб

Характеристика пациентов Количество наблюдаемых

Возраст

Старше 50 лет 11

Меньше 50 лет 12

Диагноз

РЯ 21

РЯ + РМЖ 2

Мутация

BRCA1 21

BRCA2 2

Методика выявления

ПЦР 20

NGS 3

Инициальная стадия болезни

I 2

II 4

III 15

IV 2

Гистология

Серозные 19

Другие подтипы 4

Результаты

13 из 23 пациентов получали олапариб в первой линии терапии в качестве поддерживающей терапии при платиночувствительном рецидиве, 6 пациентам олапариб был назначен при втором платиночувствительном рецидиве, 4 пациентки получили олапариб в 3 и более поздних линиях, причем у двух из них олапариб использовался в качестве «терапии спасения» при прогрессии на платиновых препаратах (табл. 2).

Пациенты проходили периодический контроль 1 раз в 3-4 месяца, исследования проводились одной и той же методикой — либо на компьютерной томографии, либо позитронно-эмиссионной компьютерной томографии, соблюдая критерии RECIST 1.1: у 1 пациента, получавшего олапариб в 3 линии при прогрессии на платиновой комбинации, прогрессия выявлена на первом контроле, у 1 пациента оценка динамики еще не проведена, во всех остальных случаях лучшим ответом на терапию стала стабилизация заболевания.

Таблица 2. Пациенты, получавшие терапию олапарибом в ГАУЗ РКОД

№ Диагноз Мутация Линия терапии ВБП (мес.) Терапия окончена Причина отмены Лучший ответ

1 РЯ BRCA1 1 12 Да Прогрессия Стабилизация

2 РЯ BRCA1 1 15 Нет - Стабилизация

3 РЯ BRCA1 1 10 Нет - Стабилизация

4 РЯ BRCA1 1 8 Нет - Стабилизация

5 РЯ BRCA1 1 5 Нет - Стабилизация

6 РЯ BRCA1 1 5 Нет - Стабилизация

7 РЯ BRCA1 1 7 Нет - Стабилизация

8 РЯ BRCA1 1 5 Нет - Стабилизация

9 РЯ BRCA1 2 6 Да Прогрессия Стабилизация

10 РЯ BRCA1 1 18 Да Прогрессия Стабилизация

11 РЯ BRCA1 2 4 Нет - -

12 РЯ BRCA1 2 10 Нет - Стабилизация

13 РЯ BRCA1 3 3 Да Прогрессия Прогрессия

14 РЯ BRCA1 3 12 Нет - Стабилизация

15 РЯ BRCA1 3 8 Нет - Стабилизация

16 РЯ BRCA1 5 8 Да Токсичность Стабилизация

17 РЯ BRCA1 2 20 Да Прогрессия Стабилизация

18 РЯ BRCA1 1 8 Да Прогрессия Стабилизация

19 РЯ BRCA1 2 5 Да Прогрессия Стабилизация

20 РЯ BRCA1 1 10 Да Прогрессия Стабилизация

21 РЯ BRCA1 2 9 Да Прогрессия Стабилизация

22 РЯ BRCA2 1 3 Да Прогрессия Прогрессия

23 РЯ BRCA2 1 6 Нет - Стабилизация

Из данных, представленных в таблице 1, следует, что 12 пациентов продолжают прием олапариба, 11 пациентов в связи с прогрессией заболевания или токсичностью препарата завершили терапию. У 10 пациентов, завершивших

терапию, была зарегистрирована прогрессия заболевания, 1 пациент выбыл из лечения по причине выраженного снижения клиренса креатинина (<30 мл/мин.) на фоне терапии. Медиана беспрогрессивной выживаемости среди завершивших терапию составила 8 месяцев (рис. 1). У 4 пациентов, продолжающих терапию, более 8 месяцев не отмечена прогрессия заболевания.

Из побочных эффектов отмечена слабость у 13 пациентов, из них у 2 пациентов слабость достигала 2 степени тяжести, у 11 пациентов — 1 степени тяжести. У 4 пациентов отмечена тошнота 1 степени тяжести, анемия отмечена в 7 случаях: у 5 она достигала 1 степени тяжести, у 2 пациентов — второй степени тяжести. У 1 пациентки к окончанию второго месяца лечения было отмечено увеличение уровня креатинина 3 степени тяжести, со снижением клиренса креатинина ниже 30 мл/мин., что послужило причиной отмены препарата, причем ремиссия болезни сохранялась на протяжении 8 месяцев (табл. 3).

Таблица 3. Нежелательные явления, выявленные при терапии олапарибом

НЯ Степень токсичности

1 2 3

Слабость 11 2 -

Тошнота 4 - -

Анемия 5 2 -

Повышение креатинина - - 1

По результатам лечения и данным, представленным в таблице 2, следует, что в превалирующем большинстве случаев тяжелая токсичность, обусловленная приемом олапариба, отсутствовала, а при наличии — ее возможно было контролировать.

Дискуссия

Олапариб в нашей практике действительно улучшал результаты противоопухолевой терапии при раке яичников. Препарат продемонстрировал безопасный профиль токсичности, вызывая чаще легкие (1-2 степени) побочные явления, зарегистрированные у 12 (52%) из 23 пациентов, лишь в 1 (4,3%) случае наблюдались выраженные нефротоксические явления. У 5 пациентов из 23 беспрогрессивная выживаемость преодолела отметку в 1 год.

Самые лучшие показатели выживаемости продемонстрировали пациентки, принимавшие олапариб на протяжении 18 месяцев и 20 месяцев.

Первая пациентка С. 1960 года рождения, заболела в феврале 2015 года, в марте 2015 года выполнена экстирпация матки с придатками, гистологически — серозная цистаденокарцинома T3N0M0. В адъювантном режиме до июля 2015 года проведено 5 курсов химиотерапии препаратом карбоплатин в дозе АиС 5 в комбинации с паклитакселом в дозе 175 мг/м2 с интервалом 1 раз в 3 недели (ТР). В январе 2017 года по данным ПЭТ/КТ всего тела выявлено прогрессирования заболевания в виде появления подпеченочного метаболически активного образования. По поводу прогрессии проведено 8 курсов химиотерапии по прежней схеме ТР в комбинации с бевацизумабом до мая 2017 года, с последующей поддерживающей терапией бевацизумабом. На фоне терапии была отмечена положительная динамика. В ноябре 2017 года у пациентки на NGS была выявлена герминальная мутация BRCA1 (chr17:41215382G>A NM_007294.3). После консилиума было решено перевести пациента на терапию олапарибом в дозе 800 мг в сутки, которая продолжалась до июля 2019 года, вплоть до прогрессии. Из побочных эффектов наблюдалась только слабость 1 степени тяжести.

Вторая пациентка Н. 1953 года рождения, больна с 2013 года. В июле 2013 года выполнена экстирпация матки с придатками, резекция большого сальника. После оперативного вмешательства и комплекса обследований у пациентки установлен рак яичников T1сN0M0. В адъювантном режиме проведено 6 курсов химиотерапии препаратами цисплатин в дозе 75 мг/м2 и циклофосфамид в дозе 500 мг/м2 с интервалом 1 раз в 3 недели. При очередном осмотре в ноябре 2015 года установлен биохимический рецидив, который подтвержден на компьютерной томографии. В последующем после 6 курсов химиотерапии препаратом карбоплатин в дозе АиС 5 в комбинации с паклитакселом в дозе 175 мг/м2 с интервалом 1 раз в 3 недели, значения маркеров понизились до нормы. Однако в декабре 2016 года была вновь отмечена отрицательная динамика, подтвержденная данными компьютерной томографии. По поводу прогрессии было проведено 4 курса химиотерапии по схеме САР: цисплатин в дозе 50 мг/м2 в комбинации с доксорубицином в дозе 50 мг/м2 и циклофосфамидом в дозе 500 мг/м2, с интервалом 1 раз в 3 недели. После 4 курсов противоопухолевой лекарственной терапии была отмечена стабилизация и выявлена мутация в гене BRCA 1. Решением консилиума пациентке было рекомендовано проведение терапии с марта 2017 года препаратом олапариб в дозе 800 мг в день. В ноябре 2018 года по результатам ПЭТ/КТ была зарегистрирована прогрессия заболевания. Из побочных эффектов наблюдалась только слабость 1 степени тяжести. Таким образом, олапариб оказался эффективен даже во втором платиночувствительном рецидиве, что рекомендуется учитывать, определяя тактику лечения для пациента, не успевшего получить олапариб по инструкции к препарату при первом платиночувствительном рецидиве.

В процессе лечения олапарибом отмечена 1 клинически значимое побочное явление, приведшее к отмене препарата. У пациентки 64 лет, с впервые выявленным заболеванием в 2012 году, перенесшей 3 операции по поводу распространенного рака яичников и его рецидивов. Каждая операция сопровождалась периоперационной химиотерапией в режиме TP (карбоплатин в дозе AUC 5 в комбинации с паклитакселом в дозе 175 мг/м2 с интервалом 1 раз в 3 недели). По поводу четвертого рецидива также был назначен курс TP, при котором отмечался противоопухолевый ответ. При очередной прогрессии была назначена комбинация цисплатин в дозе 75 мг/м2 (в 1 день) в комбинации с гемцитабином в дозе 1000 мг/м2 (в 1 и 8 дни) и бевацизумабом в дозе 15 мг/м2 (в 1 день), каждые 3 недели. На фоне проводимой терапии по данным КТ отмечалась положительная динамика. Также опухолевый материал пациентки был подвергнут молекулярно-генетическому исследованию NGS (next génération sequencing), в результате которого была выявлена соматическая мутация в гене BRCA 1 (c.5136G>A), что послужило поводом для назначения в поддержке олапариба в дозе 800 мг в сутки. В конце второго месяца приема пациентка пожаловалась на тошноту, слабость, а при оценке анализов было обнаружено повышение уровня креатинина в 3 раза от инициального, со снижением клиренса креатинина <30 мл/мин. После отмены препарата был назначен канефрон по 50 капель 2 раза в день 10 дней, 5 введений раствора стерофундина по 500 мл, ограничение мясной продукции, после чего уровень креатинина начал снижаться и в течение месяца пришел к норме. Мы считаем, что одной из причин данного явления стал значимый «платиновый анамнез» — почти 30 курсов платиносодержащей терапии, начиная с 2012 года. Однако в литературных источниках описывается и нефротоксическое действие олапариба, в первую очередь за счет повреждения нефронов, приводящее к уменьшению гломерулярной фильтрации и снижению клиренса, во вторую — снижения тубулярной секреции, вызванное лекарственным ингибированием OCT2 (транспортеры органических катионов 2) и/или MATE1/2-K (экструзионный белок с множественными лекарствами и токсинами) [14]. К счастью, как описывают исследователи, в большинстве случаев явление носит дозозависимый характер и обратимо, при снижении дозировки или отмене олапариба, что мы и наблюдали в нашем клиническом случае. В крупных рандомизированных исследованиях по изучению эффективности олапариба тем не менее не были зарегистрированы случаи тяжелой почечной дисфункции, приведшей к ухудшению состояния пациента или прекращению терапии [11-13].

Заключение

В современной практике лечения рака яичников понятия мутации и PARP-ингибиторы уже не кажутся технологиями будущего. Практически каждый онколог, заинтересованный в сфере химиотерапии, несомненно, при консультировании пациентов обратит внимание на эти аспекты, зная, что таким образом сможет в большей степени повлиять на исходы болезни. Олапариб показал себя в первую очередь как препарат с безопасным профилем токсичности, большинство наблюдаемых побочных эффектов оказались контролируемы, лишь в одном случае токсичность стала причиной отмены препарата. Удобство приема также играет

немаловажную роль в процессе лечения пациента, и олапариб, который пациенты в большинстве случаев принимают самостоятельно дома, как нельзя лучше проявляет себя в этом.

Источник финансирования

Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье. Литература

1. Varol U., Kucukzeybek Y., Alacacioglu A. et al. BRCA genes: BRCA 1 and BRCA 2 // Journal of B.U.ON.: official journal of the Balkan Union of Oncology. — 2018. — 23 (4). — P. 862-866.

2. Baretta Z., Mocellin S., Goldin E. et al. Effect of BRCA germline mutations on breast cancer prognosis: A systematic review and meta-analysis // Medicine. — 2016. — 95 (40). — P. e4975. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000004975

3. Меньшиков К.В., Мусин Ш.И., Султанбаев А.В. и др. BRCA-ассоциированный рак яичников. Клинический случай // Поволжский онкологический вестник. — 2020. — Т. 11, №3 (43). — С. 81-86.

4. Sultanbaev A., Menshikov K., Sultanbaeva N. et al. Organization of screening for prostate cancer in carriers of germinal mutations in the BRCA1/2 genes // EUR. UROL Royal Society Open Science. — 2020. — Vol. 21, №3. — P. S59.

5. Tung N.M., Garber J.E. BRCA1/2 testing: therapeutic implications for breast cancer management // British journal of cancer. 2018. — 119 (2). — P. 141-152. https://doi.org/10.1038/s41416-018-0127-5

6. Turan V., Oktay K. BRCA-related ATM-mediated DNA double-strand break repair and ovarian aging // Human reproduction update. — 2020. — 26 (1). — P. 43-57. https://doi.org/10.1093/humupd/dmz043

7. Alsop K., Fereday S., Meldrum C. et al. BRCA mutation frequency and patterns of treatment response in BRCA mutation-positive women with ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian Cancer Study Group // Journal of clinical oncology. — 2012. — 30 (21). — P. 2654-2663. https://doi.org/10.1200/JCO.2011.39.8545

8. Пушкарев А.В., Султанбаева Н.И., Пушкарев В.А. и др. Спектр и частота мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2 и RAD50 у пациенток с раком молочной железы в Республике Башкортостан // Казанский мед. ж. — 2020. — 101 (5). — С. 691-697. DOI: 10.17816/KMJ2020-691.

9. Shiovitz S., Korde L.A. Genetics of breast cancer: a topic in evolution // Annals of oncology. — 2015. — 26 (7). — P. 1291-1299. https://doi.org/10.1093/annonc/mdv022

10. Rose M., Burgess J.T., O'Byrne K. et al. PARP Inhibitors: Clinical Relevance,

Mechanisms of Action and Tumor Resistance // Frontiers in cell and developmental biology. — 2020. — 8. — P. 564601. https://doi.org/10.3389/fcell.2020.564601

11. Ledermann J., Harter P., Gourley C. et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial // The Lancet. Oncology. — 2014. — 15 (8). — P. 852-861. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70228-1

12. Pujade-Lauraine E., Ledermann J.A., Selle F. et al. SOLO2/ENGOT-Ov21 investigators. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial // The Lancet. Oncology. — 2017. — 18 (9). — P. 1274-1284. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30469-2

13. Robson M., Im S.A., Senkus E., et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation // The New England journal of medicine. — 2017. — 377 (6). — P. 523-533. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1706450

14. Bruin M., Korse C.M., van Wijnen B. et al. A real or apparent decrease in glomerular filtration rate in patients using olaparib? // European journal of clinical pharmacology. 2021. — 77 (2). — P. 179-188. https://doi.org/10.1007/s00228-020-03070-0