CC BY
51
—---------------------—
Опыт диагностики семейной гиперхолестеринемии методом определения количества ЛПНП-рецепторов
В.А. Кошечкин1, П.П. Малышев2, Т.А. Рожкова2, В.И. Ширманов1
Российский университет дружбы народов 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6 Российский кардиологический научно-производственный комплекс Москва, 121552, ул. 3-я Черепковская, д. 15а
Представлена семья с семейной ГХС, среди членов которой выявлена как гетерозиготная, так и гомозиготная её формы, что было установлено с помощью иммуноферментного метода определения числа ЛПНП-рецепторов на фибробластах.
Ключевые слова: семейная гиперхолестеринемия, рецепторы-липопротеидов низкой плотности, ксантоматоз
Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) - генетически детерминированное заболевание, характеризующееся повышенными концентрациями холестерина плазмы крови, преимущественно в составе липопротеинов низкой плотности (ЛПНП, «плохой холестерин») [1-6, 8]. В соответствии с Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ-10), официально принятой в РФ, СГХС имеет код E78.0 - чистая гиперхолестеринемия. Вместе с тем исторически в клинической практике используется классификация фенотипов семейных ги-перлипопротеидемий, предложенной Фредриксоном и соавт. [7], в соответствии с которой чистая гипер-холестеринемия соответствует семейной гиперхоле-стеринемии 2а типа (СГХС 2а типа). В связи с этим названия «чистая гиперхолестеринемия» и «СГХС 2а типа» являются синонимами.
В соответствии с каталогом менделирующих заболеваний человека (On-line Mendelian Inheritance of Man - OMIM) [9] СГХС 2а типа является генетически гетерогенной группой болезней, каждое из которых может быть обусловлено разными генетическими мутациями. Наиболее распространённой причиной СГХС 2а типа (номер OMIM фенотипа 143890) является мутация гена рецептора ЛПНП (LDLR; 606945).
Другие генетические причины, формирующие фенотип СГХС типа 2а, включают дефект белка апо-В100 (APOB, 107730) и дефект белка HCHOLA3, детерминированный мутацией гена PCSK9 (607786) [9].
Любая из указанных мутаций наиболее выражена у гомозиготных больных. В раннем детском возрасте характерно появление ярко-жёлтых кожных
ксантом в области ахилловых сухожилий, разгибателей пальцев верхних и нижних конечностей, коленных и локтевых суставов. Липоидная дуга роговицы и периорбитальные ксантелазмы у гомозигот часто появляются в детстве, у гетерозигот - после 30 лет.
Особо тяжёлым осложнением этого генетического дефекта является преждевременное атеросклеротическое поражение коронарных артерий, грудного и брюшного отделов аорты. Атеросклеротические поражения часто обнаруживаются на аортальном клапане и эндокардиальной поверхности сердечной мышцы, симулируя клинику клапанного стеноза. Для гомозиготных больных характерно развитие стенокардии, инфаркта миокарда на вто-ром-третьем десятилетии жизни, они редко живут больше 30 лет. В гетерозиготном состоянии клиническая симптоматика выражена слабее, осложнения развиваются на десятилетие позднее (см. табл. 1).
Целью настоящей работы является демонстрация семьи с СГХС 2а типа, в которой представлена как гетерозиготная, так и гомозиготная её формы, что было установлено с помощью иммуноферментного метода определения числа ЛПНП-рецепторов на фибробластах [8].
Клиническое наблюдение
Пробанд*, больной у., 6 лет, при поступлении предъявлял жалобы на наличие кожных ксантом в области суставов пальцев рук, коленных и локтевых суставов, на ягодицах и на ахилловых сухожилиях, также на боли и неприятные ощущения при трении этих ксантом одеждой или обувью во время движения (см. рис. 1, 2).
*Пробанд (нем. proband) - исходное лицо в рассматриваемой генеалогии (родословной).
—-----------
В ПОМОЩЬ СЕМЕЙНОМУ ВРАЧУ
е»с»с>^
Таблица 1. Критерии гомозиготного и гетерозиготного типов СГХС 2а [1, 7]
Критерии Гомозиготный тип Гетерозиготный тип
Главные Уровень ХС в плазме крови в два раза выше, чем у гетерозиготных родственников. СГХС 2а типа у обоих родителей У половины ближайших родственников имеется СГХС 2а типа. Ксантоматоз сухожилий у родственников
Минимальные Концентрации ХС в плазме крови более 500 мг/дл. Содержание ТГ в плазме крови 50-500мг/дл. Ксантоматоз сухожилий. ИБС в возрасте до 20 лет. Исключение фенокопий ХС плазмы крови 300-500 мг/дл. ТГ плазмы крови 50-500мг/дл. ХС-ЛПНП* в плазме крови более 210 мг/дл. Снижение уровня ХС в плазме крови при диетической терапии. Исключение фенокопий
* ХС-ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности («плохой холестерин»).
В возрасте 1,5 лет на коже в области ахилловых сухожилий и ягодиц мать отметила появление мелких ярко-оранжевых «рубчиков». В 2,5 года после пребывания в деревне, где принято питание жирной пищей, начался бурный рост сливных кожных ксан-том на ахилловых сухожилиях, на разгибательной поверхности коленных и локтевых суставов, в межъ-ягодичной складке.
Пациент неоднократно обследовался, точный диагноз установлен не был. Начиная с четырехлетнего возраста находился на диете с ограничением животных жиров, несмотря на это ксантоматоз прогрессировал.
Из семейного анамнеза известно, что у матери пробанда (30 лет), отца (33 года) и брата (10 лет) имеется гиперхолестеринемия. Бабка по матери (50 лет) страдает ИБС, гипертонической болезнью и кальку-лёзным холециститом, кроме этого, в области пястно-фаланговых суставов обеих рук у неё обнаруживали туберозные ксантомы (со слов матери пробанда). Отец бабки по матери в возрасте 65 лет перенёс инфаркт миокарда, а вслед за этим умер от мозгового инсульта. Мать деда по матери умерла внезапно в возрасте 48 лет. Отец деда по матери умер в 70 лет от мозгового инсульта. Дед по отцу 57 лет страдает ИБС, облитерирующим атеросклерозом бедренных артерий. Прадед по отцу умер в 47 лет от инфаркта миокарда (см. рис. 3).
При поступлении пробанда: состояние удовлетворительное, телосложение правильное, питание немного снижено, интеллектуальное развитие соответствует возрасту. Кожа и видимые слизистые -обычной окраски. Кожные ксантомы определяются в межъягодичной складке (2 х 2 см) и на тыльной поверхности пястно-фаланговых суставов 1-го и 5-го пальцев обеих рук размером 1 х 1 см (рис. 1).
На разгибательной поверхности локтевых (размером 4 х 5 см) и коленных (размером 6 х 9 см) суставов, а также на ахилловых сухожилиях (2 х 4 см) (рис. 2), расположены плотные, жёлто-оранжевого цвета, с фестончатыми краями кожные ксантомы. Движение во всех перечисленных суставах в результате ксантоматоза ограничено.
Границы сердца - в пределах возрастной нормы. Тоны сердца звучные, ритмичные, во всех точках аускультации выслушивается систолический шум средней интенсивности. Пульс 100 уд/мин; АД 90/60 мм рт. ст. В лёгких дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень и селезёнка не пальпируются.
Общий анализ крови: гемоглобин и форменные элементы крови в пределах возрастной нормы, СОЭ 54 мм/ч.
Биохимический анализ крови: общий белок 74 г%, мочевина 5,3 ммоль/л, фибриноген 679 мг%, калий 4,3 ммоль/л, натрий 138 ммоль/л; общий холестерин
журнал «Земский Врач» № 2(13)-2012
19
Таблица 2. Концентрации ХС, ТГ и ХС-ЛПНП в плазме крови у больных семьи У.
Родственники ХС, мг/дл ТГ, мг/дл ХС-ЛПНП, мг/дл ЛПНП-рецепторы, % от нормы
Пробанд 1050 98 969 5,5
Мать 412 110 346 67,5
Отец 404 - - -
Брат 461 70 417 27
Рис. 3. Родословная пробанда - больного У., 6 лет
Обозначения родственников:
1. Пробанд
2. Мать пробанда
3. Отец пробанда
4. Брат пробанда
5. Бабушка по матери
6. Дед по матери
7. Прадед по матери
8. Прабабушка по матери
9. Дед по отцу
10. Бабушка по отцу
11. Прадед по отцу
12. Прабабушка по отцу
Обозначение заболеваний:
■ - пробанд ГХС гомозиготная; Д - ИБС + ксантоматоз;
Д - ГХС гетерозиготная; - инфаркт миокарда + инсульт;
^ - ГХС гетерозиготная + ИБС; 0 - внезапная смерть.
И-ИБС;
О-г-О
11
Н-К5
5"
!■
4 1
1050 мг/дл; триглицериды 98 мг/дл; ХС-ЛПНП -969 мг/дл (см. табл. 2). Данные ЭКГ в покое - в пределах возрастной нормы. При эхокардиографии диагностирован пролапс передней створки митрального клапана. ВЭМ-проба не была доведена до конца из-за усталости ребёнка. При ЧСС 156/мин болей за грудиной, изменений ЭКГ и нарушений ритма не было. Рентгенография органов грудной клетки признаков патологии не выявила.
При применении иммуноферментного метода определения числа ЛПНП-рецепторов на фибробла-стах у пробанда обнаружено уменьшение количества этих специфических рецепторов до 5,5 % от нормы (табл. 2). Подобный уровень рецепции демонстрирует контрольная линия фибробластов М2000 [8], полученная от больного с рецептор-негативной формой СГХС.
На основании данных семейного анамнеза, объективного обследования и дополнительных методов обследования (прежде всего, определения числа рецепторов ЛПНП на фибробластах) пробанду - больному у., 6 лет - был поставлен диагноз «семейная аутосомно-доминантная СГХС 2а типа, гомозиготная рецептор-негативная форма». Наследственный характер данного типа СГХС был подтверждён обследованием ближайших родственников (табл. 2).
У матери пробанда (родословная, рис. 3) при объективном обследовании были выявлены следующие отклонения от нормы: сухожильные ксантомы в области пястно-фаланговых суставов обеих рук и ахилловых сухожилий; эхокардиографически - пролапс передней створки митрального клапана; в общем анализе крови - увеличение СОЭ до 26 мм/ч; в биохимическом анализе крови - увеличение концентрации общего ХС плазмы крови - 412 мг/дл; ТГ - 110 мг/дл; ХС-ЛПНП - 346 мг/дл (табл. 2). При сцинтиграфии миокарда с таллием, во время ВЭМ-нагрузки выявлено преходящее локальное нарушение перфузии миокарда в области передней стенки левого желудочка, вызванное физической нагрузкой.
При однократном обследовании отца пробанда (см. родословную, рис. 3) было зарегистрировано увели-
чение концентрации ХС плазмы крови до 404 мг/дл (табл. 2).
Обследование брата пробанда обнаружило следующие патологические признаки: при эхокардиог-рафии - пролапс передней створки митрального клапана; в общем анализе крови - СОЭ 23 мм/ч; в биохимическом анализе крови - повышение концентрации общего ХС плазмы крови до 461 мг/дл; ТГ -70 мг/дл; ХС-ЛПНП - 417 мг/дл. Иммунофермент-ный метод определения числа рецепторов ЛПНП на фибробластах установил уменьшение их числа у матери пробанда до 67,5 %, а у брата - до 27 % относительно нормы (табл. 2).
В результате обследования у матери и брата больного у. поставлен диагноз «семейная рецептор-де-фектная, аутосомно-доминантная ГХС, гетерозиготная форма СГХС».
Выводы
Представленный опыт диагностики моногенной формы семейной гиперхолестеринемии свидетельствует о необходимости использования молекулярно-генетических методов для дифференцированной диагностики, лечения и профилактики гиперхоле-стеринемий начиная с раннего возраста у больных СГХС в зависимости от фено- и генотипа.
Diagnosis of familial hypecholesterolemia by quantity determination of LDL-receptors
V.A. Koshechkin1, P.P. Malyshev2, T.A. Rozhkova2,
V.I. Shirmanov1
'People's Friendship University of Russia Miklukho-Maklaya st. 6, Moscow, 117198 2Russian cardiological scientific industrial complex 3-rd Cherepkovskaya 15a, 121552 Moscow
The pedigree with familial hypercholesterolemia is presented. Heterozygous and homozygous forms of familial hypercholesterolemia were detected among family members by means of number LDL-receptor determination.
Key words: familial hypercholesterolemia, LDL-receptor, xanthomatosis.
Список использованной литературы см. на сайте http://logospress.ru/zvrach
