Опухолевые стволовые клетки как источник возникновения глиом головного мозга

Бывальцев Вадим Анатольевич; Степанов Иван Андреевич; Белых Евгений Георгиевич

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

ОПУХОЛЕВЫЕ СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ КАК ИСТОЧНИК ВОЗНИКНОВЕНИЯ ГЛИОМ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Вадим Анатольевич Бывальцев123'4'5, Иван Андреевич Степанов1, Евгений Георгиевич Белых4 ^Иркутский государственный медицинский университет, ректор — д.м.н., проф. И.В. Малов, кафедра госпитальной хирургии с курсом нейрохирургии, зав. — д.м.н., проф. Е.Г. Григорьев;

2Дорожная клиническая больница на ст. Иркутск-Пассажирский, главный врач — к.м.н., Е.А. Семенищева;

3Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования, ректор —д.м.н, проф.

В.В. Шпрах; 4Иркутский научный центр хирургии и травматологии, директор — д.м.н., проф. Е.Г. Григорьев;

5Институт ядерной физики СО РАН, и.о. директора — акад. РАН А.Н. Скринский)

Резюме. Глиомы головного мозга являются наиболее распространенной и агрессивной группой первичных опухолей среди взрослого населения. На современном этапе развития нейроонкологии огромный интерес вызывает проблема происхождения злокачественных новообразований из опухолевых стволовых клеток. В последнее время в этом направлении работают многие исследовательские группы, разработано несколько гипотез, однако, некоторые вопросы по-прежнему остаются открытыми. В настоящем обзоре представлены современные данные о происхождении, биологии, клеточном поведении опухолевых стволовых клеток, а также их роли в развитии глиом головного мозга и перспективах противоопухолевой терапии, где основной мишенью будут именно опухолевые стволовые клетки.

Ключевые слова: глиомы головного мозга, опухолевые стволовые клетки, маркер CD 133, дифференциальная мимикрия, клеточная инфузия.

TUMOR STEM CELLS AS A SOURCE OF BRAIN GLIOMAS

V. A. Byvaltsev1'2'3'4,5,I. A. Stepanov1, E.G. Belykh4 (Irkutsk State Medical University; 2Railway Clinical Hospital on the station Irkutsk-Passazhirskiy of Russian Railways Ltd.;

3Irkutsk State Medical Academy of Continuing Education; 4Irkutsk Scientific Center of Surgery and Traumatology;

5Budker Institute of Nuclear Physics; ^Novosibirsk State Medical University, Russia)

Summary. Brain gliomas are the most common and aggressive group of primary tumors in the adult population. At the present stage of development of neurooncology great interest is the problem of the origin of malignant tumors of tumor stem cells. In recent work in this direction, many research groups developed several hypotheses, however, some questions still remain open. In this review, presents of modern data about the origin, biology and cellular behavior tumor stem cells and their role in the development of brain gliomas and prospects for cancer therapy where it will be the main target tumor stem cells.

Key words: brain gliomas, tumor stem cells, CD 133 marker, differential mimicry, cell infusion.

В разные периоды развития науки выдвигались различные теории канцерогенеза. С развитием технологий, усовершенствованием методической базы появлялись альтернативные концепции возникновения злокачественных новообразований, в определенной степени взаимосвязанные с консервативными теориями. Одной из таких концепций является теория происхождения злокачественных опухолей из трансформированных стволовых клеток, которая не противоречит, а скорее, дополняет прежние взгляды. В качестве примера можно привести взаимосвязь данной теории с взглядами Р. Вирхова, утверждавшего, что опухоли возникают в местах хронического раздражения — зонах активных регенеративных процессов или хронического неблагополучия [1,7,17,21].

Известно, что функция стволовых клеток заключается в восстановлении поврежденной ткани. В условиях интенсивной регенерации увеличивается вероятность возникновения сбоя в программе стволовой клетки, возможна трансформация стволовых клеток в опухолевые, а процессов регенерации — в процессы опухолевого роста [3]. Следует отметить, что продолжительное время существует представление о том, что полностью коммитированные и специализированные клетки могут дедифференцироваться на стадии инициации и прогрессирования опухоли, но до сих пор непонятно, каким образом это происходит. Поэтому была предложена альтернативная теория, согласно которой опухолевые стволовые клетки (ОСК) потенциально могут возникать из нормальных стволовых клеток.

На идею о существовании ОСК натолкнула аналогия процессов самовоспроизведения нормальных ство-

ловых клеток и трансформированных клеток опухолей. Известно, что как нормальные, так и ОСК обладают способностью к самовоспроизведению и дифференциации. На аналогию ОСК и нормальных стволовых клеток указывает и фенотипическая гетерогенность опухолевых клеток. Как утверждают многие исследователи, количество ОСК и других опухолевых клеток в опухоли ничтожно мало и составляет примерно 1-4%, при этом указанные клетки полностью обеспечивают рост и многообразие клеточных типов опухоли [4]. В своей гетерогенности опухоль словно представляет собой особый орган, только совершенно неструктурированный. Кроме того, опухолевые клетки отличаются между собой по пролиферативному потенциалу. Гетерогенность клеток опухоли по пролиферативному потенциалу также указывает на аналогию с нормальными стволовыми клетками, ведь известно, что стволовые клетки асимметрично делятся, давая начало новой стволовой клетке и более дифференцированному предшественнику, у которого пролиферативный потенциал гораздо ниже. При достижении полной дифференциации клетки утрачивают способность делиться [8,14]. Некоторые исследователи придерживаются мнения, что опухоль — это своеобразная иерархическая система, на вершине которой находятся ОСК [14]. Именно на данных принципах построена опухолево-стволовая теория туморогенеза, которая в настоящее время выходит на лидирующие позиции в фундаментальной онкологии и потому проблема изучения ОСК представляется весьма перспективной.

Целью настоящего обзора является — обобщение современных данных о происхождении, биологии, кле-

точном поведении ОСК , а также их роли в развитии глиом головного мозга и перспектив противоопухолевой терапии, где основной мишенью будут именно данная клеточная популяция.

Немного об истории вопроса

В настоящее время существует две основных теории развития злокачественных опухолей. Согласно стохастической (клональной) теории в опухолевые клетки могут трансформироваться любые соматические клетки, при этом все они являются потенциально клоноген-ными и могут давать начало новой опухоли, а опухолевая прогрессия осуществляется в результате появления клонов, которые приобретают преимущество благодаря онкогенным мутациям или эпигенетической модификации [10,16,17]. По иерархической теории, опухоль развивается из стволовых клеток организма, и они, превращаясь в ОСК, формируют ограниченную субпопуляцию размножающихся клеток, которые и обеспечивают рост и развитие опухоли [10,17]. Каждая из теорий основывается на неоспоримых событиях опухолевого роста и имеет право на существование, более того, обе они подразумевают формирование клональных субпопуляций в пределах одного новообразования и могут дополнять друг друга. ОСК дают начало иерархии идентичных родительским клеток, сохраняющих онкогенный потенциал (самовоспроизведение), и клеток, которые «уходят» в дифференцировку, при этом последние могут иметь значительную фенотипическую и функциональную вариабельность, формируя внутриопухолевую гетерогенность.

Впервые концепция ОСК высказана в 1977 году для миелоидного лейкоза и некоторых нейробластом. Методом лимитирующих разведений культур опухолевых клеток при трансплантации была показана редкая субпопуляция клеток острого миелобластного лейкоза, не более 0,01-1% от общего числа опухолевых клеток, которая могла индуцировать лейкемию у иммунодефи-цитных мышей [23]. Впоследствии ОСК были найдены во многих солидных опухолях животных и человека. Доля стволовых клеток в солидных опухолях может сильно варьировать, отражая их биологическое и функциональное разнообразие, а также злокачественный потенциал опухоли [18,31]. В частности, распределение ОСК в опухоли молочной железы связано с ее молекулярным подтипом — наибольшая частота отмечается при «трижды негативном» подтипе, который имеет неблагоприятный прогноз [4]. Мета-анализ 12 исследований показал, что уровень CD133+ ОСК в опухоли может быть перспективным прогностическим фактором при колоректальном раке. При повышенной частоте ОСК опухоли хуже отвечают на химио- и лучевую терапию, а сами стволовые клетки оказываются химиоре-зистентными, так как находятся в состоянии покоя (не пролиферируют), и в них высоко экспрессированы гены множественной лекарственной устойчивости [28,31]. Кроме того, ОСК могут претерпевать адаптивные изменения и в процессе лекарственной терапии, усиливая устойчивость к химиопрепаратам [22]. Таким образом, жизнеспособность концепции опухолевых стволовых клеток подтверждается ее клинической пользой. В настоящее время активно разрабатываются таргетные препараты, направленные непосредственно на ОСК.

Взаимодействие ОСК с окружающими структурами головного мозга

ОСК глиом головного мозга обладают особыми свойствами, в частности, высокой миграционной способностью, химио- и радиорезистентностью, а также способностью индуцировать рост глиальных опухолей в эксперименте. Кроме того установлено, что ОСК способны активно взаимодействовать с микроокружением, интактными структурами головного мозга и использовать их в глиомогенезе [5,6,15,34]. Так, в эксперименте изучены свойства ОСК глиобластом человека, которые трансплантировали в мозг генетически модифицированных бестимусных мышей с ослабленной иммунной системой ("nude" мышей), у них отсутствуют иммунные

реакции отторжения алло- и ксенотрансплантатов [15]. При стереотаксическом введении 1х 104 ОСК глиомы человека, экспрессирующих СБ-133 молекулу, в хвостовое ядро мозга мыши на глубину 3,4 мм уже через 5-6 сут эти клетки выявляли в различных отделах мозга, включая субвентрикулярную зону, арахноидальное пространство и мягкую оболочку головного мозга. На 10-19-е сутки опухолевые клетки выявляли во всей ткани мозга, даже в противоположном полушарии, что свидетельствовало о высокой миграционной способности СБ-133+ ОСК человека даже в ксеногенной ткани [5,6,31,34].

Еще одним важным фактом явилось то, что, где бы ни локализовались ОСК после миграции, они размножались и вызывали рост опухолей, гистологический тип которых зависел от локализации ОСК [9]. Так, если опухоль возникала в месте введения в хвостовом ядре или в прилежащей паренхиме мозга, она напоминала по структуре мультиформную глиобластому человека; при локализации в субэпендимарном слое она выглядела как эпендимома; опухоль, расположенная в хориоидном сплетении, гистологически была похожа на карциному хориоидного сплетения. Такой полиморфизм опухолей, индуцированных ОСК глиобластомы человека, назван «дифференциальной мимикрией» ОСК, обусловленной, с одной стороны, плюрипотентными свойствами ОСК, с другой — их микроокружением, что определяет гистологическое строение возникающей опухоли — от глио-бластомы до эпендимомы и карциномы [19,33]. Каким образом микроокружение влияет на мигрирующую ОСК, какие физиологические сигналы поступают от эпендимарных клеток или клеток хориоидного сплетения, трансформирующие глиобластому в эпендимому или карциному, и можно ли посредством этих сигналов влиять на степень злокачественности глиобластомы, сегодня неизвестно. Установлен феномен, что ОСК гли-областомы человека способны к «дифференциальной мимикрии» в головном мозге в зависимости от локализации этих клеток [5,19,33]. Влияет ли локализация в мозге ОСК на их миграционный потенциал, способность индуцировать новые очаги роста опухоли, предстоит выяснить. Важно, что микроокружение ОСК играет определенную роль в направленной онкодиффе-ренцировке ОСК в процессе индукции ими опухоли.

При исследовании с применением метода конфокальной микроскопии гистологического строения отдельных опухолевых очагов в мозге, сформировавшихся после введения ОСК глиобластомы, установлено, что по периферии опухолевого узла локализованы необычные гибридные клетки, содержавшие как антигены человека (ИЪЛ), так и антигены мыши. По мнению авторов, это свидетельствует о слиянии ОСК человека с ксеногенными клетками мозга мыши, так называемой «клеточной инфузии» [3,25,30]. Особенно много таких клеток в инвазивной пограничной зоне опухолевого очага, клетки содержали до 4 ядрышек и более, что указывало на формирование нового гибридного типа клеток, вероятно, обладающих более злокачественными свойствами и большей инвазивной и миграционной способностью [30]. Способность к слиянию опухолевых клеток с интактными хорошо известна в общей онкологии, ее наблюдают при различных типах рака.

Слияние опухолевых клеток с непораженными считают следствием «анеуподии», которая сопровождается изменением количества хромосом в клетке, это способствует передаче опухолевых свойств от опухолевых клеток интактным, и, таким образом, вовлечению в опухолевый процесс неизмененных клеток [11]. Установление феномена «слияния» ОСК глиом человека с непораженными клетками мозга мыши в определенной степени объясняет высокую скорость роста опухолевых узлов вследствие вовлечения в процесс малигнизации и пролиферации непораженных клеток хозяина. Кроме того, это косвенно объясняет влияние локализации ОСК на тип опухоли, причину образования в одном случае

эпендимомы, в другом — карциномы из типичных гли-областомных клеток, поскольку после слияния ОСК с непораженными клетками химерные гибридные новые клетки сохраняют частично свои гистологические свойства, поэтому образуются различные типы опухолей [11,27]. Но это пока предположение, которое требует экспериментального подтверждения. Существование феномена слияния ОСК с интактными клетками мозга указывает, что ОСК глиом не изолированы, не запрограммированы на автономное независимое существование и самоподдержание как клетки, дающие рост только глиобластомам, что они способны использовать в своих целях микроокружение, непораженные клетки мозга [6,11,26]. Какие клетки головного мозга (глиаль-ные, соединительнотканные или эндотелиальные) используют ОСК для слияния, и контролируется ли этот процесс другими системами организма, неизвестно. Способность ОСК к слиянию с интактными клетками считают признаком их высокой злокачественности, а возникающие гибридные клетки должны быть еще более злокачественными, в частности, обладать большей способностью к инфильтративному росту.

Наряду с отмеченными новыми свойствами, в частности, «дифференциальной мимикрией» и «инфузией» (слиянием) с интактными клетками мозга, ОСК глио-бластом способны индуцировать рост сосудов как внутри опухолевого очага, так и по его периферии при ин-фильтративном росте. ОСК создают новую сосудистую сеть с малым количеством эндотелиальных клеток микрососудов мозга мыши [2,12,17]. Установлена зависимость расположения ОСК в малых и больших микрососудах опухолей. Так, малые сосуды образованы из одного слоя ОСК со значительным содержанием в них эритроцитов, тогда как сосуды большего диаметра плотно окружены несколькими слоями ОСК [17]. Иногда в этих сосудах обнаруживали клетки, содержавшие антигены человека и мыши, то есть это гибридные клетки, образованные после «слияния». Внутренняя мембрана этих сосудов неплотная, проницаема для эритроцитов и даже для искусственно введенных микрочастиц, которые при гистологическом исследовании выявляли как внутри сосуда, так и вне сосудистой мембраны в окружении ОСК [5,12]. Таким образом, ОСК свойственна также «ангиогенная мимикрия», то есть способность самостоятельно создавать сосуды для энергообеспечения с использованием гибридных клеток, также они стимулируют ангиогенез эндотелиальных клеток интактной ткани мозга, что делает опухолевый очаг независимым от ангиогенных факторов организма и особенностей кровообращения в мозге.

Приведенные данные свидетельствуют, что ОСК, наряду с высокой миграционной способностью и хи-миорадиорезистеностью, обладают способностью к «дифференциальной мимикрии», слиянию с клетками хозяина, ангиогенной трансформации, что существенно расширяет наши представления о биологии ОСК и объясняет причины быстрого рецидивирования и короткой послеоперационной ремиссии у больных с гли-областомами. Возможность слияния ОСК с непораженными клетками мозга, ангиогенный потенциал ОСК в новых очагах опухолевого роста логично вкладываются в целом в представление об особом статусе ОСК и их принципиальных отличия от других опухолевых клеток, присутствующих в опухоли.

ОСК — новая молекулярная мишень в терапии глиальных опухолей

В плане направленного действия на ОСК ведутся глубокие исследования, которые иногда дают неожиданные результаты. Так, общепризнанным методом воздействия на СБ-133+ ОСК является применение специфических к этому белку антител или препаратов на основе антител, однако появились сведения, что молекула променина А (СБ-133) содержит, как минимум, две изоформы (АС-133-1, АС-133-2), на которые получены моноклональные антитела, как оказалось, монокло-

нальные антитела к АС-133-2 изоформы CD-133 обладали стимулирующим действием на опухолевые клетки in vitro, усиливали пролиферацию клеток опухолей, которые также содержали СD-133+ клетки [7,10,13,20,32] Таким образом, не исключена возможность стимуляции роста опухоли с помощью антител к СD-133 молекулы стволовых клеток. В настоящее время различными фирмами разработаны коммерческие препараты антител к СD-133 ОСК, которые проходят различные стадии клинических испытаний [33]. Перспективным считают создание генноинженерных конструкций из моноклональ-ных антител к ОСК. Например, уже получены так называемые интернализирующие одноцепочечные антитела к СD-133-антигену, способные проникать внутрь клетки и блокировать пролиферацию стволовых клеток, что может стать новой стратегией в лечении глиом головного мозга [32-34].

Открытым остается вопрос о химио- и радиорезистентности ОСК, особенно СD-133+ ОСК, раскрываются механизмы, посредством которых в ОСК происходят репарация ДНК после облучения, угнетение апоптоза, восстановление функции органелл. Так, при инкубации широко применяемого в нейроонкологии химиопре-парата эпитозида с клетками глиомной линии 4251 in vitro показано, что только популяция СD-133+ клеток не подвергалась апоптозу и гибели [6,26,32]. При исследовании экспрессии таких онкогенов, как ливин, сурвивин, генов множественной химиорезистентности MRP-3, установлено, что после обработки эпитозидом в СD-133+ клетках увеличивается экспрессия антиапоп-тотического гена ливин-^ и гена MRP-1, и чем выше выживаемость клеток после обработки химиопрепаратом, тем выше экспрессия этих генов [20,32]. Аналогичные результаты отмечены при изучении действия другого химиопрепарата — циклоламина на культуру клеток медуллобластомы. Установлено, что СD-133- клетки погибали, а СD-133+ сохраняли активность и были резистентными к действию препарата [24]. В ОСК гли-областомы установлена гиперэкспрессия гена множественной лекарственной резистентности-3 (MRT-3), а в самих клетках содержится большое количество соответствующего белка MRP-3, это, по-видимому, обусловливает устойчивость ОСК глиобластом к действию различных химиопрепаратов [5,11,25,34].

Приведенные данные свидетельствуют, что еще не ясны природа и механизмы химиорадиорезистентности ОСК, ведется интенсивное изучение внутриклеточных и внеклеточных механизмов, как устойчивости, так и повышения степени злокачественности ОСК, но уже сегодня выявлены гиперэкспрессированные антигены ОСК, которые могут быть потенциальными мишенями для направленной таргетной терапии.

Заключение

На современном этапе применения комбинированных методов лечения глиом головного мозга при их низкой результативности не следует создавать у врачей и, особенно, у больных, ложных иллюзий относительно возможности излечения и длительной постлучевой продолжительности жизни, которая составляет реально не более 1,5 года. Радиохирургия обеспечит хороший результат, вероятно, после решения целого ряда проблем, среди которых на первом месте —радиорезистентность, высокая миграционная способность ОСК. Сейчас уже достигнуты значительные успехи в этом направлении, найдена точка приложения, найден объект — ОСК, который необходимо исследовать как в экспериментальном, теоретическом, так и практическом плане, и лишь после этого можно ожидать существенного прорыва в лечении злокачественных новообразований. Хотя в настоящее время зачастую делается наоборот. Огромные финансовые затраты идут на закупку дорогостоящего диагностического оборудования, совершенствование аппаратов и методов радиохирургии, тогда как фундаментальным исследованиям природы новообразований, углубленному изучению механизмов инфильтра-

тивного роста и радиохимиорезистентности ОСК уделяют недостаточно внимания и ассигнований. Хочется надеяться, что, несмотря на это, проблема будет решена. Успех в науке всегда был, есть и будет зависеть от теоретических фундаментальных исследований, которые обусловливают как революционные, так и эволюционные изменения наших представлений о природе вещей, в том числе злокачественных новообразований, и методах их лечения.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Прозрачность исследования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Исследователи несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и иных взаимодействиях. Все авторы принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 14-32-00006).

Работа поступила в редакцию: 18.03.2015 г.

ЛИТЕРАТУРА

1. Коновалов А.Н., Потапов А.А., Лошаков В.А. и др. Стандарты, рекомендации и опции в лечении глиальных опухолей головного мозга у взрослых // Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. — 2006. — №2. — С. 3-11.

2. Al-Hajj M., Becker M.W., Wicha M., et al. Therapeutic implications of cancer stem cells. // Curr Opin Genet Dev. — 2004. — Vol. 14. — P. 43-47.

3. Beier D., Rohrl S., Pillai D.R., et al. Temozolomide preferentially depletes cancer stem cells in glioblastoma // Cancer Res. — 2008. — Vol. 68 (14). — P. 5706-5715.

4. Bonnet D., Dick J.E. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell // Nat Med. — 1997. — Vol. 3. — P. 730-734.

5. Chaichana K.L., McGirt M.J., Frazier J., et al. Relationship of glioblastoma multiforme to the lateral ventricles predicts survival following tumor resection // J Neurooncol. — 2008. — Vol. 89 (2). — P. 219-224.

6. Daou M.C., Smith T.W., Litofsky N.S., et al. Doublecortin is preferentially expressed in invasive human brain tumors // Acta Neuropathol. — 2005. — Vol. 110. — P. 472-480.

7. Dietrich J., Imitola J., Kesari S. Mechanisms of disease: the role of stem cells in the biology and treatment of gliomas // Nat Clin Pract Oncol. — 2008. — Vol. 5 (7). — P. 393-404.

8. Eramo A., Lotti F., Sette G., et al. Identification and expansion of the tumorigenic lung cancer stem cell population // Cell Death Differ. — 2008. — Vol. 15. — P. 504-514.

9. Galli R., Binda E., Orfanelli U., et al. Isolation and characterization of tumorigenic, stem-like neural precursors from human glioblastoma // Cancer Res. — 2004. — Vol. 64. — P. 711-721.

10. Gleeson J.G., Allen K.M., Fox J.W., et al. Doublecortin, a brain-specific gene mutated in human Xlinked lissencephaly and double cortex syndrome, encodes a putative signaling protein // Cell. — 1998. — Vol. 92. — P. 63-72.

11. Heese O., Disko A., Zirkel D., et al. Neural stem cell migration toward gliomas in vitro // Neuro Oncol. — 2005. — Vol. 7 (4). — P. 476-484.

12. Hemmati H.D., Nakano I., Lazareff J.A., et al. Cancerous stem cells can arise from pediatric brain tumors // Proc Natl Acad Sci. — 2003. — Vol. 100 (25). — P. 178-183.

13. Holland E.C. Glioblastoma multiforme: the terminator // Proc Natl Acad Sci. — 2000. — Vol. 97 (12). — P. 42-44.

14. Kendall S.E., Najbauer J., Johnston H.F., et al. Neural stem cell targeting of glioma is dependent on phosphoinositide 3-kinase signaling // Stem Cells. — 2008. — Vol. 26 (6). — P. 1575-1586.

15. McGirt M.J., Chaichana K.L., Attenello F.J., et al. Extent of surgical resection is independently associated with survival in patients with hemispheric infiltrating low-grade gliomas // Neurosurgery. — 2008. — Vol. 63 (4). — P. 700-705.

16. Pardal R., Clarke M., Morrison S. Applying the principles of stem-cell biology to cancer // Nat Rev Cancer. — 2003. — Vol. 3. — P. 895-902.

17. Reya T., Morrison S.J., Clarke M.F., et al. Stem cells, cancer, and cancer stem cells // Nature. — 2001. — Vol. 414. — P. 105-11.

18. Ricci-Vitiani L., Lombardi D.G., Pilozzi E., et al. Identification and expansion of human colon-cancer-initiating cells // Nature. — 2007. — Vol. 445. — P. 111-15.

19. Rich J.N., Hans C., Jones B., et al. Gene expression profiling and genetic markers in glioblastomasurvival // Cancer Res. —

2005. — Vol. 65. — P. 4051-4058.

20. Schmidt N.O., Przylecki W., Yang W., et al. Brain tumor tropism of transplanted human neural stem cells is induced by vascular endothelial growth factor // Neoplasia. — 2005. — Vol. 7 (6). — P. 623-629.

21. Serfozo P., Schlarman M.S., Pierret C., et al. Selective migration of neuralized embryonic stem cells to stem cell factor and media conditioned by glioma cell lines // Cancer Cell Int. —

2006. — Vol. 6. — P. 234-238.

22. Singh S.K., Clarke I.D., Terasaki M., et al. Identification of a cancer stem cell in human brain tumors // Cancer Res. — 2003. — Vol. 63. — P. 21-28.

23. Singh S.K., Hawkins C., Clarke I.D., et al. Identification of human brain tumour initiating cells // Nature. — 2004. — Vol. 432. — P. 396-400.

24. Suetsugu A., Nagaki M., Aoki H., et al. Characterization of CD133+hepatocellular carcinoma cells as cancer stem/progenitor cells // Biochem Biophys Res Commun. — 2006. — Vol. 351. — P. 820-824.

25. Sun L., Lee J., Fine H.A. Neuronally expressed stem cell factor induces neural stem cell migration to areas of brain injury // J Clin Invest. — 2004. — Vol. 113 (9). — P. 1364-1374.

26. Tang N.G., Park C.Y., Ailles L.E., et al. The cancer stem cell hypothesis: a work in progress // Lab Invest. — 2006. — Vol. 86. — P. 1203-1207.

27. Tang N.G., Patvarol L., et al. Prostate cancer stem/ progenitor cells: Identification, characterization, and implications // Mol Carcinog. — 2007. — Vol. 46. — P. 1-14.

28. Tu S.M., Lin S.H., Logothetis C.J. Stem-cell origin of metastasis and heterogeneity in solid tumours // Lancet Oncol. — 2002. — Vol. 3 (8). — P. 508-513.

29. Wang J.C., Lapidot T., et al. Hidh level engraftment of NOD/ SCID mice by primitive normal and leukaemic hematopoietic cells from patients with chronic myeloid leukaemia in chronic phase // Blood. — 1998. — Vol. 91. — P. 2406-2414.

30. Wen P.Y., Kesari S. Malignant gliomas in adults // N Engl J Med. — 2008. — Vol. 359 (5). — P. 492-507.

31. Wicha M.S., Liu S., Dontu G. Cancer stem cells: an old idea — a paradigm shift // Cancer Res. — 2006. — Vol. 66. — P. 1883-1890.

32. Widera D., Holtkamp W., Entschladen F., et al. MCP-1 induces migration of adult neural stem cells // Eur J Cell Biol. — 2004. — Vol. 83 (8). — P. 381-387.

33. Xu F., Zhu J.H. Stem cells tropism for malignant gliomas // Neurosci Bull. — 2007. — Vol. 23 (6). — P. 363-369.

34. Yang X.H., Wu Q.L,. Yu X.B., et al. Nestin expression in different tumours and its relevance to malignant grade // J Clin Pathol. — 2008. — Vol. 61. — P. 467-473.

REFERENCES

1. Konovalov A.N., Potapov A.A., Loshakov V.A. et al. The standards, guidelines and options in the treatment of glial brain tumors in adults // Voprosy Neyrochirurgii im. N.N. Burdenko. — 2006. — №2. — P. 3-11. (in Russian)

2. Al-Hajj M., Becker M.W., Wicha M., et al. Therapeutic implications of cancer stem cells. // Curr Opin Genet Dev. — 2004. — Vol. 14. — P. 43-47.

3. Beier D., Rohrl S., Pillai D.R., et al. Temozolomide preferentially depletes cancer stem cells in glioblastoma // Cancer Res. — 2008. — Vol. 68 (14). — P. 5706-5715.

4. Bonnet D., Dick J.E. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell // Nat Med. — 1997. — Vol. 3. — P. 730-734.

5. Chaichana K.L., McGirt M.J., Frazier J., et al. Relationship of glioblastoma multiforme to the lateral ventricles predicts survival following tumor resection // J Neurooncol. — 2008. — Vol. 89 (2). — P. 219-224.

6. Daou M.C., Smith T.W., Litofsky N.S., et al. Doublecortin is preferentially expressed in invasive human brain tumors // Acta Neuropathol. — 2005. — Vol. 110. — P. 472-480.

в