CC BY
77
НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ gT
Оптимизация заместительной
метадоновой терапии
на основе лабораторного мониторинга
Шилейко И.Д.1, Вергун О.М.2
1 Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
2 Юродская клиническая больница скорой медицинской помощи, Минск
Shyleika I.1, Viarhun V.2
1 Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk 2 Minsk City Emergency Hospital, Belarus
Optimization of methadone maintenance treatment
the basis of laboratory monitoring
Резюме. Приведены результаты исследования, направленного на повышение эффективности заместительной метадоновой терапии. Установлено, что объективной формой контроля осуществления заместительной терапии является лабораторный мониторинг. Определены лабораторные критерии оценки достаточности дозы метадона: уровень свободного метадона в плазме крови (0,092мг/л и менее), а также активность ферментов гамма-глутамилтранспептидазы (96 Ед/л и выше) и аланинаминотрансферазы (100 Ед/л и выше).
Ключевые слова: метадон, заместительная метадоновая терапия, фенобарбитал, гамма-глутамилтранспептидаза, аланинаминотрансфераза.
Медицинские новости. — 2013. — № 10. — С. 58-60. Summary. The article presents the results of research aimed at improving the efficiency of methadone maintenance treatment. It is established that the objective form of control of methadone maintenance treatment is a laboratory monitoring. Defined criteria for assessing the adequacy of laboratory dose of methadone: methadone free level in plasma (0.092 mg/L or less), and the activity of gamma-glutamyl transpeptidase enzyme (96 U/l and above) and alanine aminotransferase (100 U/L and above).
Keywords: methadone, methadone maintenance treatment, рhenobarbital, gamma-glutamyl transpeptidase, alanine aminotransferase. Meditsinskie novosti. - 2013. - N 10. - P. 58-60.
Одним из распространенных и эффективных методов лечения пациентов с опиоидной зависимостью является заместительная терапия, которая широко применяется во многих странах, где существует проблема опиатной наркомании [1, 6, 11, 18, 19]. Заместительная терапия заключается в назначении пациенту с опиоидной зависимостью сильнодействующих опиоидов в постоянной суточной дозировке для длительного приема под контролем врача. В Беларуси для заместительной терапии используют метадон [2, 8, 9], обладающий высоким сродством к опиоидным рецепторам и более пролонгированным, чем у природных опиатов, действием [4, 6, 13]. Основная задача заместительной метадоновой терапии (ЗМТ) - подавление стремления пациентов к употреблению «уличных» опиоидов [2], поэтому эффективность ее осуществления определяется в первую очередь назначением достаточной дозы метадона, при приеме которой у пациента не будет отмечаться клинических симптомов отмены (абстинентного синдрома).
В настоящее время большое внимание уделяется рациональной фармакотерапии, задачами которой являются достижение максимального положительного эффекта от лекарственного средства и снижение негативных последствий меди-
каментозной терапии [3]. Оптимизация фармакотерапии ставит своей целью поддержание концентрации лекарственного средства в заданной ткани в пределах терапевтического диапазона. Контроль осуществляется путем определения концентрации лекарства в крови, поскольку в большинстве случаев установить уровень содержания лекарственного средства непосредственно в месте действия не представляется возможным, кроме того, именно концентрация вещества в плазме крови определяет его системное действие: поступление в органы-мишени и развитие побочных эффектов [3].
Цель исследования - повышение эффективности заместительной метадо-новой терапии в соответствии с индивидуальными особенностями метаболизма наркотика у наркозависимых лиц на основе осуществления лабораторного мониторинга.
Материалы и методы
Материалом для исследования служили биологические жидкости (плазма крови и моча) пациентов Минского городского клинического наркологического диспансера - участников программы ЗМТ. Обследовано 106 пациентов в возрасте от 24 до 46 лет, из них мужчин - 82 (77,4%), женщин - 24 (22,6%), которые принимали метадон ежедневно один раз
в сутки. Обследование участников исследования осуществлялось в динамике в два этапа: первичное, на стадии стабилизации, через 14-16 сут от начала приема метадона (спустя 3-4 периода полужизни препарата) [12], повторное, на стадии поддерживающей терапии, через 5 мес. после начала ЗМТ.
Подготовка биологических жидкостей к исследованию осуществлялась способом жидкость-жидкостной экстракции с высаливанием. В качестве экстрагента использовалась смесь органических растворителей хлористый метилен - гептан - изопропиловый спирт (7:2:1), в качестве высаливающего агента - хлорид натрия [10, 15, 16]. Идентификация и количественное определение метадона и его основного метаболита - 2-этилиден-1,5-диметил-3,3-дифенилпирролидина (ЭДДП) производились методом газовой хроматографии с масс-спектральным детектированием с применением аппаратного комплекса «Agilent 6890N/5975B» (США) [10,13]. Расчет количественного содержания анализируемых веществ осуществлялся методом абсолютной калибровки, для статистической обработки полученных данных использовалась программа «STATISTICA 6».
Важная особенность фармакокинети-ки метадона - высокая (до 87%) степень
Научные исследования
Таблица 1 Показатели элиминации метадона в группах пациентов ЗМТ при первичном обследовании
Анализируемый показатель 1руппа № 1 1руппа № 2 Р
Доза метадона, мг 95 (80-110) 100 (90-115) р = 0,1659
Уровень свободного метадона в плазме крови, мг/л 0,134 (0,1-0,188) 0,071 (0,056-0,117) р = 0,0001
Уровень метадона в моче, мг/л 5,14 (1,8-13,4) 3 (1,2-6,7) р = 0,0269
Уровень ЭДДП в моче, мг/л 9,175 (3,3-25,2) 10,4 (5,7-27,8) р = 0,2271
Метаболический индекс 1,7 (1,1-2,3) 4,45 (2,5-8,75) р < 0,0001
П р и м е ч а н и е: данные представлены как медиана и 50%-ный интерквартильный размах между 25-м и 75-м процентилями.
Таблица 2| Показатели клинико-лабораторных тестов пациентов подгрупп № 3.1 и № 3.2
Анализируемый показатель Подгруппа № 3.1 Подгруппа № 3.2 Р
Доза метадона, мг 95,0 (82,5-100,0) 125,0 (115,0-145,0) р < 0,0001
Активность АлТ Ед/л 36,5 (19,5-68,0) 59,0 (37,0-118,0) р = 0,0003
Активность ГГТП, Ед/л 42,5 (29,0-67,0) 124,0 (52,0-173,0) р = 0,0001
П р и м е ч а н и е: данные представлены как медиана и 50%-ный интерквартильный размах между 25-м и 75-м процентилями.
связывания с белками плазмы [4, 11, 18], которая оказывает существенное влияние на метаболизм метадона, приводя к частичной биологической инактивации препарата. Клинический эффект лекарственного средства определяется уровнем содержания в крови его свободной фракции [7], поэтому в ходе настоящего исследования в плазме определялось содержание активной, не связанной с белками, фракции метадона. Для оценки достаточности дозы проводилось определение уровней метадона и его основного метаболита (ЭДДП) параллельно в моче и плазме крови пациентов непосредственно перед приемом очередной дозы (определялся минимальный уровень свободного метадона) [12].
Результаты и обсуждение
В литературных источниках имеются данные о способности ряда лекарственных препаратов оказывать влияние на фармакокинетику метадона посредством индукции или ингибирования системы ци-тохрома Р-450. Одним из таких веществ является фенобарбитал, способный индуцировать около семи изоферментов ци-тохрома Р-450, в том числе CYP3A4 [7], под действием которого осуществляется метаболизм метадона [7, 17].
В ходе скринингового обследования пациентов Минского городского клинического наркологического диспансера при приеме в программу заместительной терапии было установлено, что 26% из них злоупотребляли опиатами на фоне приема фенобарбитала. Данное обстоятельство послужило поводом для проведения исследований, направленных на изучение действия фенобарбитала на метаболизм метадона. Для этого все пациенты (106 человек) по результатам обследования при вступлении в программу ЗМТ были разделены на две группы: группу № 1 составили 74 человека (69,8%), у которых в моче фенобарбитал не был выявлен, группу № 2 - 32 пациента (30,2%), у которых при исследовании мочи выявлен фенобарбитал. Обе группы сравнивались по следующим показателям: уровню свободного метадона в плазме крови, уровню метадона и его основного метаболита ЭДДП в моче, а также метаболическому индексу - отношению уровня ЭДДП в моче к уровню метадона в моче (табл. 1). Как показывают данные табл. 1, статистически значимые различия между двумя группами (р < 0,05) отмечены по уровню свободного метадона в плазме крови (р = 0,0001) и метаболическому индексу (р < 0,0001), при этом статистически значимых различий в принимаемой дозе
метадона между исследуемыми группами не выявлено (р = 0,1659). Таким образом, сочетанный прием фенобарбитала и метадона приводит к снижению уровня свободной фракции метадона в плазме крови, а также к увеличению метаболического индекса, что свидетельствует об ускорении процесса элиминации.
Индуцирующее действие фенобарбитала, проявляющееся в уменьшении уровня активного метадона в плазме крови, может приводить к недостаточности дозы препарата и, как следствие, - к злоупотреблению пациентами других ПАВ, что снижает эффективность поддерживающей терапии и повышает риск развития у пациентов состояний интоксикации. Данное обстоятельство определяет необходимость проведения лабораторного мониторинга при осуществлении ЗМТ у пациентов, принимающих лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A4. Наиболее ценный диагностический тест в этом случае - определение плазменных концентраций свободного метадона, что позволяет корректировать терапевтическую дозу препарата для достижения оптимального клинического эффекта.
При осуществлении ЗМТ нередко встречаются случаи сопутствующего употребления ПАВ пациентами программы. Наиболее часто это происходит в начале лечения, однако и после периода
длительного воздержания возможно возвращение к употреблению ПАВ. Среди основных мотивов выделяют компенсацию недостаточности дозы метадона, получение эйфории, а также самолечение депрессивных расстройств [2].
При повторном обследовании пациентов, проведенном через 5 мес. от начала приема метадона в рамках ЗМТ были выявлены случаи сопутствующего употребления дифенгидрамина (димедрола), вызывающего выраженный седативный эффект [6]. Из общего числа обследованных (106 человек) дифенгидрамин выявлен в образцах мочи 16 человек (15% от общего числа обследованных), в то же время фенобарбитал у пациентов обнаружен не был. Данное обстоятельство послужило поводом для проведения сравнительного анализа уровня активного метадона в плазме крови употреблявших дифенгидрамин пациентов и не употреблявших данный препарат. Для этого на основании рекомендаций специалистов [12] определялся минимальный уровень свободного метадона в плазме крови (непосредственно перед приемом очередной дозы).
В результате установлено, что у пациентов, в моче которых выявлен дифенги-драмин (группа № 4), уровень свободного метадона в плазме крови был более чем в 2 раза ниже по сравнению с аналогичным показателем участников исследова-
№10 • 2013
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |б9
Научные исследования |мн
ния, не употреблявших дифенгидрамин (группа № 3). Данное обстоятельство позволяет предположить, что употребление дифенгидрамина было обусловлено недостаточной дозой метадона. При этом установлено наличие статистически значимых различий между двумя группами по уровню свободного метадона в плазме крови (р < 0,0001) при отсутствии различий в дозе метадона (р = 0,4865).
Значительные колебания фармако-кинетических параметров метадона в зависимости от индивидуальных особенностей субъектов [4, 18], а также отсутствие корреляционной связи между уровнем свободного метадона в плазме крови и принимаемой дозой [3,18], подтвержденное низким коэффициентом корреляции Спирмена (р = 0,03), определяют необходимость индивидуального подхода к дозированию метадона.
До настоящего времени подбор доз метадона осуществлялся лишь на основании клинической оценки пациента, которая часто носит субъективный характер. В ходе исследования проводилась разработка объективных лабораторных критериев коррекции дозы метадона с целью оптимизации заместительной терапии. Для этого был проведен ROC-анализ данных, полученных в ходе обследования пациентов групп № 3 и № 4, в результате чего установлен пороговый уровень плазменной концентрации свободного метадона, который составил 0,092 мг/л. Данный показатель необходимо расценивать как диагностический критерий достаточности дозы метадо-на: при уровне свободного метадона в плазме крови ниже порогового уровня и наличии клинических симптомов недостаточности дозы пациенту необходимо повышение дозы препарата.
В последнее время большое внимание уделяется энзимодиагностике ад-диктивных заболеваний. Известно, что психоактивные вещества способны изменять структурно-функциональное состояние биологических мембран и влиять на обменные реакции организма [14]. Все участники исследования - наркопотребители, страдающие опиоидной зависимостью, поэтому не исключено наличие у них биохимических нарушений, вызванных длительным злоупотреблением ПАВ. В связи с тем что основным органом, ме-таболизирующим метадон, является печень [4], у пациентов в ходе исследования определялись отдельные клинико-лабо-раторные показатели, характеризующие функциональное состояние печени: активность аланинаминотрансферазы (АлТ),
аспартатаминотрансферазы (АсТ), гам-ма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ) и содержание общего билирубина [5].
Обследовались пациенты группы № 3 (90 человек), у которых не отмечалось клинических признаков синдрома отмены опиоидов и которые не употребляли иных ПАВ в рамках ЗМТ. При этом участники были разделены на подгруппы в зависимости от величины суточной дозы мета-дона. Оптимальной средней дозой на стадии поддерживающей терапии считается 100 мг метадона в сутки [2, 9]. Поэтому в подгруппу № 3.1 были включены пациенты, принимавшие метадон ежедневно в дозе 100 мг и ниже, а в подгруппу № 3.2 - лица, принимавшие метадон в суточной дозе свыше 100 мг. Назначение поддерживающих доз осуществлялось на основании клинической оценки состояния пациента, основными критериями при этом являлись отсутствие признаков абстинентного синдрома и отсутствие влечения к употреблению «уличных» опи-оидов и иных ПАВ.
В результате установлено, что значимые различия в исследуемых подгруппах отмечены по показателям активности АлТ (р = 0,0003) и ГГТП (р = 0,0001) (табл. 2). Необходимо отметить, что показатель активности ЩФ и содержание общего билирубина у обследованных пациентов были в пределах нормы, что свидетельствует об отсутствии синдрома холестаза [5].
Полученные в ходе обследования данные были проанализированы при помощи ROC-анализа, в результате которого установлено, что пациентам с повышенной активностью ферментов (активность ГГТП свыше 96 Ед/л и АлТ свыше 100 Ед/л) требуются более высокие дозы метадона для достижения клинического эффекта. Данное обстоятельство необходимо учитывать при назначении метадона в рамках осуществления ЗМТ.
Выводы:
1. Установлены лабораторные критерии оценки достаточности дозы метадо-на при осуществлении заместительной терапии, которыми являются: уровень свободного метадона в плазме крови (непосредственно перед употреблением очередной дозы - 0,092 мг/л и ниже), а также активность ферментов: гамма-глу-тамилтранспептидазы (96 Ед/л и выше) и аланинаминотрансферазы (100 Ед/л и выше).
2. Объективной формой контроля эффективности осуществления ЗМТ является мониторинг уровней плазменных концентраций свободного метадона,
который имеет особую диагностическую значимость при контроле пациентов, принимающих лекарственные средства, изменяющие метаболизм метадона, лиц с недостаточным клиническим эффектом от приема метадона, а также пациентов, употребляющих совместно с метадоном другие психоактивные вещества.
Таким образом, результаты проведенных исследований обосновывают применение лабораторного мониторинга на всех этапах осуществления заместительной терапии. При этом для ее оптимизации необходим комплексный подход, который должен включать как оценку клинических эффектов метадона, так и результаты лабораторных исследований, что позволит значительно повысить эффективность заместительной метадоно-вой терапии.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Айзберг O.P. // Наркология и аддиктология: сб. науч. тр. - Казань, 2004. - С. 49-89.
2. Айзберг O.P. // Заместительная терапия наркомании: опыт Беларуси: сб. ст. - Минск, 2012. -С. 41-65.
3. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Клиническая фарма-кокинетика. Практика дозирования лекарств. - М., 200б. - 288 с.
4. Веселовская Н.В., Коваленко А.Е. Наркотики. Действие. Свойства. Метаболизм. - М., 2000. -С. 209-216.
б. Камышников В.С. Лабораторная диагностика внутренних и хирургических болезней: учеб. пособие. - Минск, 2012. - 584 с.
6. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология: пер. с англ.; в 2 т. - М.; СПб., 1998. - Т. 1. -608 с.
7. Клиническая фармакология: учеб. для мед. вузов / под ред. В.Г. Кукеса. - М., 2006. - 944 с.
8. Коваленко А.Я. // Заместительная терапия наркомании: опыт Беларуси: сб. ст. - Минск, 2012. -С. 29-3б.
9. Метадон: пособие для всех, кто применяет метадон в своей практике: пер. с англ. / сост. Э. Престон. - Лондон, 2000. - 160 с.
10. Методика идентификации и количественного определения метадона в биологических жидкостях: инструкция по применению № 104-0910: утв. МЗ РБ 05.11.2010 г. / сост. В.С. Камышников, А.М. Чубуков, И.Д. Шилейко. - Минск, 2010. - 15 с.
11. Сиволап Ю.П., Савченков В.А. Злоупотребление опиоидами и опиоидная зависимость. - М., 2005. -304 с.
12. Справочник по диагностическим тестам: пер. с англ. / Д. Николь [и др.]. - М., 2001. - 560 с.
13. Токсикологическая химия. Метаболизм и анализ токсикантов: учеб. пособие для вузов / под. ред. Н.И. Калетиной. - М., 2008. - 1016 с.
14. Чернобровкина Т.В. // Наркология. - 2004. -№ 3. - С. 59-67.
15. Шилейко И.Д., Чубуков А.М., Камышников B.C. // Лаб. диагностика. Восточная Европа. - 2013. -№ 2. - C. 121-129.
16. Шилейко И.Д. // Весц НАН Беларуа Сер. мед. навук. - 2011. - № 2. - C. 70-74.
17. Crettol S., Déglon J.J., Besson J. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2006. - Vol. 80, N 6. - P. 668-681.
18. Eap C.B., Buclin T., Baumann P. // Clin. Pharmacokinet. - 2002. - Vol. 41, N 14. - P. 1153-1193.
19. Wolff K., Hay А. // Clin. Chem. - 1992. - Vol. 38, N 3. - P. 438-439.
Поступила 31.07.2013 г.
