CC BY
14Оптимизация второй линии лечения метастатического колоректального рака: новые возможности таргетной терапии
Е.В.Артамонован, Л.В.Манзюк
ФГБУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина Минздрава России. 115478, Россия, Москва, Каширское ш., д. 23
Успехи в лечении метастатического колоректального рака (мКРР), достигнутые за последние годы, во многом связаны с широким применением таргетных препаратов и высокоэффективных химиотерапевтических режимов в повседневной клинической практике, а также с внедрением концепции длительного лечения - «continuum of care». Данная концепция предполагает четкое планирование последовательности назначения различных режимов и выбора оптимальной комбинации режима химиотерапии (ХТ) и таргетного препарата на каждом этапе лечения. При таком подходе возрастает роль 2-й линии терапии, и в настоящем обзоре затронуты основные вопросы, касающиеся выбора наилучшей комбинации для лечения больных мКРР на данном этапе. Оптимальным вариантом последовательной терапии для большинства больных с нерезектабельными метастазами является применение оксалиплатинсодержащего режима в 1-й линии и переход на схему FOLFIRI (инфузион-ный дуплет иринотекана и 5-фторурацила) во 2-й линии. Поэтому выбор наиболее эффективного таргетного препарата для назначения вместе с комбинацией FOLFIRI представляется сегодня чрезвычайно актуальной задачей. Таргетные биологические препараты, такие как анти-EGFR антитела и ингибиторы ангиогенеза бевацизумаб и афлиберцепт, были изучены в различных комбинациях во 2-й линии терапии мКРР. Применение анти-EGFR антител во 2-й линии терапии обеспечило увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП) заболевания, но не привело к достоверному увеличению продолжительности жизни, в то время как блокада ангиогенеза оказалась эффективной не только в отношении ВБП, но и продолжительности жизни, как у бевацизумаб-наивных пациентов, так и у пациентов, получавших бевацизумаб в 1-й линии терапии. Афлиберцепт стал первым таргетным препаратом, который при использовании во 2-й линии терапии в комбинации с режимом FOLFIRI достоверно увеличил все показатели эффективности, включая продолжительность жизни, ВБП и частоту объективного ответа, в широкой популяции больных мКРР.
Ключевые слова: метастатический колоректальный рак, афлиберцепт, терапия второй линии. Hartamonovae@mail.ru
Для цитирования: Артамонова Е.В., Манзюк Л.В. Оптимизация второй линии лечения метастатического колоректального рака: новые возможности таргетной терапии. Современная Онкология. 2016; 18 (1): 25-31.
The optimization of second-line therapy for metastatic colorectal cancer: new targeted therapy options
E.V.ArtamonovaH, L.V.Manzyuk
N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation. 115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23
Advances in the treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC) during the past years, largely associated with the wide use of targeted agents and effective chemotherapy regimens in routine clinical practice, as well as with the introduction of the "continuum of care" concept. This concept means a clear planning of the treatment sequence and identifying the optimal combination of the chemotherapy regimen and targeted agent at each setting. Following this approach the role of the 2-nd line setting is dramatically icreasing, and this review aimed to identify the best treatment combination for the mCRC patients at this setting. The optimal treatment sequence for most patients with unresectable metastases is the use of oxaliplatin containing regimen the in 1-st line and switch to FOLFIRI (duplet containing irinotecan and infusion of 5-fluorouracil) in the 2-nd line treatment for metastatic colorectal cancer. Therefore, the choice of the most effective targeted agent in combination with FOLFIRI seems extremely actual. Various targeted biological agents including as anti-EGFR antibodies as well as antiangiogenic agents such as bevacizumab and aflibercept have been studied in various combinations in the 2-nd line setting for mCRC treatment. Anti-EGFR antibodies in 2-nd line treatment increased progression-free survival, but didn't result in the overall survival increase, while angiogenesis inhibitors were effective in terms of PFS and OS in bevacizumab-naive patients as well as in bevacizumab pretreated patients. Aflibercept was the first targeted agent showed the increase of overall survival as well as progression-free survival and objective response rate in 2-line setting when combined with FOLFIRI in a broad population of mCRC patients.
Key words: metastatic colorectal cancer, aflibercept, second-line therapy. Hartamonovae@mail.ru
For citation: Artamonova E.V., Manzyuk L.V. The optimization of second-line therapy for metastatic colorectal cancer: new targeted therapy options. Journal of Modern Oncology. 2016; 18 (1): 25-31.
В последнее десятилетие в лечении метастатического колоректального рака (мКРР) был достигнут значительный прогресс, во многом связанный с интеграцией таргетных агентов в повседневную клиническую практику. Так, благодаря разработке мультимодальных подходов и созданию современных интенсивных режимов химиотерапии (ХТ) 1-й линии определенная часть больных с резектабельными/потенциально резектабель-
ными метастазами в печени и/или легких получила реальную надежду на излечение после выполнения резекции [1-4]. Однако в абсолютных цифрах число таких пациентов невелико, и основная часть больных мКРР имеют нерезектабельные метастазы. Несмотря на то что эта группа не может быть излечена, успехи современной онкологии позволяют добиться долгосрочного контроля роста опухоли, что приводит к максимальному продле-
Таблица 1. Исследования анти-EGFR моноклональных антител во 2-й линии терапии мКРР
Исследование Терапия Число больных Частота объективного ответа,% Медиана ВБП, мес Медиана ОВ, мес
EPIC Цетуксимаб + иринотекан Иринотекан 648 650 16,4 4,2 4,0 2,6 p<0,0001 10,7 10,0 Р=0,71
181 KRASwt exon 2 Панитумумаб + FOLFIRI FOLFIRI 303 294 36 10 6,7 4,9 p=0,023 14,5 12,5 p=0,37
181 RASwt Панитумумаб + FOLFIRI FOLFIRI 208 213 41 10 6,4 4,6 p=0,007 16,2 13,9 p=0,08
PICCOLO KRAS wt Панитумумаб + иринотекан Иринотекан 230 230 34 12 Не достигнуто Не достигнуто p=0,015 10,4 10,9 p=0,91
нию жизни и улучшению ее качества. Основой такого результата являются четкое планирование последовательного назначения различных режимов лечения и возрастающая роль 2-й линии ХТ, которая при условии ее высокой эффективности позволяет достоверно улучшить общую выживаемость (ОВ). Целью нашего обзора является обсуждение новых возможностей лечения больных мКРР на данном этапе.
Выбор 2-й линии ХТ мКРР
Главным принципом выбора химиотерапевтического режима 2-й линии является смена цитостатика: если в 1-й линии применялся оксалиплатин - переходим на иринотекан и, наоборот, если в 1-й линии использовался иринотекан - во 2-й назначается оксалиплатин. Считается, что эффективность современных инфузионных дуплетов (РОЬРОХ, РОЬР1Ш) в 1-й линии ХТ существенно не различается, а обе последовательности (вначале РОЬРОХ, затем РОЬРШ1 или вначале РОЬРШ1, затем РОЬРОХ) равноэффективны и обеспечивают примерно одинаковую продолжительность жизни [5]. Однако углубленный анализ результатов этого исследования показал, что резекции печени чаще удавалось выполнить при назначении в 1-й линии схемы РОЬРОХ по сравнению с РОЬР1Ш (22% уэ 9%,р=0,02), что свидетельствует о некоторых преимуществах первого режима [5]. Кроме того, капецитабин (режим ХЕЮХ) может заменить ин-фузию 5-фторурацила в схеме РОЬРОХ без потери в показателях выживаемости [6-8], что делает проводимую терапию значительно более удобной для пациента (к сожалению, комбинация капецитабина с иринотеканом не является оптимальной, о чем будет сказано ниже). Важно также отметить, что в настоящее время общепринятой практикой является реинтродукция (повторное применение) оксалиплатина, особенно у больных, которые первоначально были к нему чувствительными. Эффективность такого повторного применения в последующих линиях тем выше, чем больше времени прошло после его первого назначения, а максимальный выигрыш в ОВ регистрируется в группе с интервалом более 12 мес от последнего введения оксалиплатина до его ре-интродукции [9, 10]. Таким образом, оксалиплатинсодер-жащий режим представляется наиболее рациональным вариантом выбора терапии 1-й линии.
Как мы уже говорили ранее, после схемы с оксалипла-тином во 2-й линии необходимо переходить на ириноте-кан, однако оптимальным режимом на основе этого цито-статика является только инфузионный РОЬР1Ш. К сожалению, капецитабин в данной схеме не может эффективно заменить 5-фторурацил: в трех рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что режим ХЕЫШ уступает РОЬР1Ш по выживаемости без про-грессирования (ВБП) болезни, возможно, из-за большей токсичности (высокая частота диареи 3-4-й степени) [11-13]. Еще одной возможной опцией является назначение иринотекана в монорежиме, однако он также уступает по эффективности и безопасности инфузионному дуплету РОЬР1Ш [14].
Таким образом, применение оксалиплатинсодержащего режима в 1-й линии и переход на схему FOLFIRI - во 2-й является оптимальным вариантом выбора последовательной терапии для большинства больных с нерезекта-бельными метастазами (особенно с учетом возможности повторного назначения оксалиплатина в поздних линиях у части пациентов). Поэтому выбор наиболее эффективного таргетного препарата для назначения вместе с комбинацией FOLFIRI во 2-й линии терапии мКРР представляется сегодня чрезвычайно актуальной задачей.
Исследования таргетных препаратов во 2-й линии терапии мКРР
Сравнительно недавно таргетные биологические агенты, такие как бевацизумаб или анти-EGFR моноклональ-ные антитела, были изучены в различных комбинациях во 2-й линии терапии мКРР. К сожалению, добавление ан-ти-EGFR моноклональных антител к иринотекану или FOLFIRI увеличило только ВБП, тогда как достоверного выигрыша в продолжительности жизни отмечено не было (табл. 1) [15].
На предыдущем этапе развития химиотерапевтической науки достоверное увеличение ОВ от включения биологического препарата во 2-й линии было продемонстрировано только в одном рандомизированном исследовании III фазы с бевацизумабом. Базовым режимом ХТ была схема FOLFOX, и оказалось, что добавление бевацизумаба к комбинации FOLFOX во 2-й линии лечения достоверно увеличило все показатели эффективности, включая частоту объективного ответа, ВБП и ОВ больных мКРР [16]. Необходимо отметить, что пациенты, включенные в эту программу, прогрессировали после 1-й линии с фторпи-римидинами и иринотеканом и не получали ранее тар-гетных агентов.
После такого успеха антиангиогенной стратегии во 2-й линии у бевацизумаб-наивных больных и с учетом широкого применения бевацизумаба в 1-й линии терапии мКРР встал вопрос о целесообразности продолжения блокады ангиогенеза после первого прогрессирования болезни. Сначала в двух наблюдательных программах BRiTE и ARIES, а затем и в двух рандомизированных исследованиях III фазы TML (ML18147) и BEBYP была доказана целесообразность продолжения применения антиангио-генного препарата со сменой режима ХТ после первого прогрессирования [15, 17-20]. Выигрыш регистрировался во всех подгруппах пациентов, независимо от наличия или отсутствия мутации KRAS.
Таким образом, проведенные клинические исследования доказали важность блокады ангиогенеза во 2-й линии терапии мКРР. Однако широко используемый для этих целей препарат бевацизумаб представляет собой монокло-нальное антитело только к одному подтипу молекул сосудистого эндотелиального фактора роста - VEGF-A. Как известно, неоангиогенез является важнейшим свойством злокачественной опухоли и достаточно сложным и многогранным механизмом. В процессе опухолевой прогрессии как сама опухоль, так и ее микроокружение начинают продуцировать другие факторы роста, включая VEGF-B и
Рис. 1. ОВ в исследовании УБЮиР (все включенные пациенты, п=1226) [29].
Афлиберцепт/РОЬНЯ! как терапия 2-й линии мКРР показал статистически и клинически значимое преимущество по ОВ, со временем выигрыш увеличивается
1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0
Дата отсечения: 7 февраля 2011 г. Медиана наблюдения 22,28 мес
Время, мес
ОР 6-месячного интервала ОВ
(кусочная модель пропорциональных рисков Кокса)
0
12
15
18
21
24
27
30
ОР (95,34% ДИ)
против плацебо/FOLFIRI
0,86 (0,66-1,11) 0,83 (0,67-1,04) 0,78 (0,58-1,05) 0,67 (0,46-0,98)
33
36
Цензурирование
- - Плацебо/FOLFIRI
Медиана ОВ=12,1 мес Средняя ОВ=20,3 мес
75% квартиль: 21,03 (18,92-22,80)
- Aфлиберцепт/FOLFIRI Медиана ОВ=13,5 мес Средняя ОВ=23,2 мес
75% квартиль: 25,59 (22,01-31,70)
Стратифицированное ОР=0,817
(95,34% ДИ 0,713-0,937)
Логранговое значение р=0,0032
39
f >
ВЕРОЯТНОСТЬ 79,1* 50.34 ».9* 1 ЕЕЗ^ШЮ Плацебо/FOtflRI
ВЫЖИВАНИЯ 81.9* К. I* и 1ГТ" ! 21,0* J 12,3* 1 Афливеоцет/FOIFIRI
--с J
3
6
9
плацентарный фактор роста (PlGF). Такое повышение других проангиогенных факторов параллельно со снижением содержания VEGF-A было неоднократно продемонстрировано в процессе терапии бевацизумабом [21, 22] и может явиться причиной развития резистентности.
Афлиберцепт в комбинации с режимом FOLFIRI во 2-й линии терапии мКРР
Данные о наличии обходных путей активации неоангио-генеза послужили основой для создания с целью его комплексной блокады препарата афлиберцепт, который обладает более универсальным механизмом действия. Афли-берцепт представляет собой рекомбинантный протеин, который состоит из фрагментов экстрацеллюлярных доменов рецепторов VEGFR1 и VEGFR2 (они обеспечивают основные механизмы действия препарата), соединенных с Fc-фрагментом молекулы иммуноглобулина G1 (эта часть отвечает за фармакокинетику). Благодаря такому уникальному строению афлиберцепт становится настоящей «ловушкой» (VEGF Trap) различных факторов роста и блокирует все изоформы VEGF (VEGF-A и B), а также PlGF, предотвращая их взаимодействие с эндогенными рецепторами. В многочисленных экспериментальных работах и исследованиях I и II фазы афлиберцепт продемонстрировал многообещающие результаты [23-27], после чего было проведено рандомизированное исследование III фазы VELOUR по оценке эффективности добавления афлибер-цепта к режиму FOLFlRl во 2-й линии терапии мКРР.
Основной анализ результатов исследования VELOUR
В многоцентровом рандомизированном плацебо-конт-ролируемом исследовании III фазы VELOUR сравнили режимы FOLFIRI и FOLFIRI + афлиберцепт во 2-й линии терапии больных мКРР. В исследование была включена широкая популяция пациентов с прогрессированием на ок-салиплатинсодержащей ХТ (n=1226), 30% из них (n=373) в 1-й линии получали также бевацизумаб. Допускалось наличие факторов абсолютно неблагоприятного прогноза: раннее (до 6 мес) прогрессирование после адъювантной ХТ, раннее (до 3 мес) прогрессирование на 1-й линии ХТ по поводу метастатического заболевания (т.е. химиореф-рактерность).
Для общей популяции больных добавление афлибер-цепта достоверно увеличило все оцениваемые показатели, включая продолжительность жизни (медианы ОВ 13,50 мес vs 12,06 мес, отношение рисков - ОР 0,817; 95% доверительный интервал - ДИ 0,714-0,935; p=0,0032),
ВБП (медианы ВБП 6,90 мес vs 4,67 мес, ОР 0,758; 95% ДИ 0,661-0,869; ¿1=0,00007) и частоту объективного ответа (19,8% vs 11,1%; ¿=0,0001) [28, 29]. Важно, что выигрыш в показателях ОВ и ВБП не был достоверно взаимосвязан со статусом ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), локализацией метастазов и предшествующим применением бевацизумаба в 1-й линии лечения: польза от назначения афлиберцепта регистрировалась во всех подгруппах пациентов [29, 30].
Общая частота нежелательных явлений была практически одинаковой и составила 99,2% vs 97,2% для афлиберцепта и контроля соответственно, однако побочные эффекты 3-4-й степени чаще регистрировались в экспериментальной группе (83,5% vs 62,5% в контроле соответственно). Так, 3-4-я степень геморрагий отмечена в 3,0% vs 1,7%, артериальных тромбоэмболий - 1,8% vs 0,5%, венозных тромбоэмболий - 7,9% vs 6,3%. Кроме того, чаще регистрировались диарея (19,3% vs 7,8%), стоматит (13,7% vs 5,0%) и нейтропения (36,7% vs 29,5%). Как и ожидалось, с применением афлиберцепта ассоциировалось такое класс-специфичное нежелательное явление, как гипер-тензия (19,1% vs 1,5% в контроле), однако в подавляющем большинстве случаев она не превышала 3-й степени, и только у 1 пациента, получавшего афлиберцепт, отмечено развитие гипертензии 4-й степени [29]. Необходимо отметить, что это нежелательное явление регистрировалось на 1-2-м курсах лечения, а затем его частота прогрессивно снижалась, достигая к 5-6-му курсам 3-5%.
Таким образом, афлиберцепт стал первым таргетным препаратом, который при использовании во 2-й линии терапии в комбинации с режимом FOLFIRI достоверно увеличил не только частоту объективного ответа и ВБП, но и ОВ в широкой популяции больных мКРР (рис. 1).
Интересно, что с течением времени различия в ОВ между группами только увеличивались, составив через 18 мес +7,6% (38,5% vs 30,9%), через 24 мес +9,3% (28,0% vs 18,7%) и через 30 мес +10,3% (22,3% vs 12,0%). Как видно из рис. 1, этот эффект реализовывался уже после достижения медиан ОВ. Анализ последующего лечения больных (любая терапия после выхода из протокола) не выявил каких-либо различий по этому показателю между сравниваемыми группами. Вероятно, этот увеличивающийся разрыв связан со стойким антиангиогенным эффектом афлибер-цепта и является результатом комплексного механизма действия препарата. Таким образом, существует определенная популяция пациентов, которые имеют долгосрочный выигрыш от назначения комбинации афлиберцепт + FOLFIRI во 2-й линии лечения мКРР.
Рис. 2. Анализ ОВ в зависимости от предшествующего применения бевацизумаба (исключены пациенты с быстрым прогрессированием после адъювантной ХТ): выигрыш регистрируется в обеих подгруппах.
1,0
0,9
ä 0,8 5
| 0,7
5 0,6
со ^
§ 0,5 ^
° 0,4
со
| 0,3 ° 0,2 0,1 0,0
Без предшествующей терапии бевацизумабом
Цензурирование
=<=. Плацебо/FOLFIRI (n=371) Медиана ОВ=12,42 мес
- => Афлиберцепт/FOLFIRI (n=375) Медиана ОВ=13,73 мес ОР 0,766
(95% ДИ 0,645-0,908)
........
0 3 6
...................I.....I.....I
12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Время, мес
1,0
0,9
ä 0,8 5
| 0,7
5 0,6
со
iö 0,5
° 0,4
со
| 0,3 ° 0,2 0,1 0,0
С предшествующей терапией бевацизумабом
Цензурирование
— Плацебо/FOLFIRI (n=179) Медиана ОВ=11,66 мес
си Афлиберцепт/FOLFIRI (n=177) Медиана ОВ=13,80 мес
ОР 0,812
(95% ДИ 0,634-1,042)
0 3 6 9
12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Время, мес
Применение афлиберцепта увеличило ОВ в обеих подгруппах; выигрыш у больных с предшествующей терапией бевацизумабом достиг 2,14 мес (снижение риска смерти на 18,8%)
Van Cutsem E et al. Eur J Cancer 2013; 49 (Suppl. 2): Abstract 2260.
9
Дополнительный анализ результатов исследования VELOUR для выявления больных, которые будут иметь максимальный выигрыш от терапии афлиберцептом
Как мы уже говорили ранее, VELOUR охватывал широкую гетерогенную популяцию пациентов. Как показал непрямой сравнительный анализ, в отличие от исследования с афлиберцептом в подавляющее большинство других программ по изучению таргетных препаратов во 2-й линии терапии мКРР не включалась группа абсолютно неблагоприятного прогноза. Так, прогрессирование в течение 6 мес после окончания адъювантной терапии по схеме FOLFOX было критерием исключения для протоколов ECOG 3200 (FOLFOX ± бевацизумаб), 181 (FOLFIRI ± панитумумаб), TML или ML 18407 (перекрестная ХТ ± продолжение бевацизумаба), PICCOLO (иринотекан ± панитумумаб), EPIC (иринотекан + цетуксимаб) и RAISE (FOLFIRI ± рамуцирумаб), а ВБП на 1-й линии менее 3 мес была критерием исключения для исследования TML.
Для дополнительного анализа эффективности афли-берцепта в сопоставимой по качественным характеристикам с другими исследованиями популяции были ис-
ключены 124 пациента с рефрактерным опухолями (быстрое прогрессирование на фоне проведения/в течение 6 мес после окончания адъювантной терапии). В оставшейся группе (п=1102) выигрыш от афлиберцепта во 2-й линии оказался даже несколько большим: прибавка в медиане ОВ составила 1,87 мес (ОР 0,78; 95% ДИ 0,68-0,90). Этот позитивный эффект не зависел от предшествующей антиангиогенной терапии (рис. 2): у больных, которые получали бевацизумаб в 1-й линии лечения мКРР, добавление афлиберцепта во 2-й линии обеспечило абсолютную прибавку в медиане ОВ 2,14 мес (ОР 0,81; 95% ДИ 0,63-1,04), что является весьма впечатляющим результатом [31].
Чрезвычайно важным является также тот факт, что эффективность афлиберцепта не зависела от времени до прогрессирования на 1-й линии терапии. Напротив, у больных оксалиплатинорезистентной подгруппы (с про-грессированием в срок менее 3 мес от начала оксалиплати-на) добавление афлиберцепта к режиму FOLFIRI во 2-й линии обеспечило снижение риска смерти на 30% (медианы ОВ 11,86 мес уб 9,76 мес, ОР 0,70; 95% ДИ 0,45-1,09) [31].
Как мы уже говорили ранее, определенная часть больных мКРР имела стойкий длительный выигрыш в ОВ от назначения афлиберцепта. Для того чтобы выявить эту
Таблица 2. Дополнительный анализ в исследовании VELOUR
Прогностические факторы ОР (95,34% ДИ) Р
Терапия: афлиберцепт/ЕОиНЗ! или плацебо/РОиНЗ! 0,817 (0,713-0,936) 0,0032
ЕООв 1 или 0 1,683 (1,465-1,935) <0,0001
ЕООв 2 или 0 3,625 (2,395-5,486) <0,0001
Предшествующая терапия бевацизумабом (да или нет) 1,165 (1,003-1,353) 0,0425
Возраст >65 или <65 лет 1,179 (1,020-1,363) 0,0233
Гипертензия в анамнезе (да или нет) 0,785 (0,682-0,904) 0,0007
Количество органов с метастазами (>1 или 0-1) 1,446 (1,258-1,663) <0,0001
Таблица 3. Подгруппа «максимальной эффективности» в исследовании VELOUR: ОВ
Медиана ОВ, мес (95% ДИ) Медиана ОВ, мес (95% ДИ) Сравнение, разность
Плацебо + FOLFIRI (п=614) Афлиберцепт + FOLFIRI (n=612) медиан
Пациенты с максимальной эффективностью
Всего 13,11 (11,70-14,19) 16,23 (14,49-18,14) 3,12
Без предшествующей терапии бевацизумабом 13,54 (11,70-14,72) 16,85 (14,29-18,76) 3,31
С предшествующей терапией бевацизумабом 12,29 (10,32-14,26) 15,47 (13,80-18,79) 3,18
популяцию, был проведен подробный подгрупповой од-нофакторный и многофакторный анализ результатов исследования VELOUR. Учитывалось влияние целого ряда ключевых факторов, таких как:
• интервал до наступления рецидива заболевания после
проведенной адъювантной ХТ;
• время до прогрессирования болезни на 1-й линии лечения;
• предшествующее применение бевацизумаба;
• статус ECOG;
• количество пораженных органов и систем.
Результаты представлены в табл. 2.
По результатам проведенного многофакторного анализа подгруппу «максимальной эффективности» или «максимального ответа на афлиберцепт» составили пациенты со статусом ECOG 0 при любом количестве зон метастази-рования или с ECOG 1 и 1 зоной (органом) метастазиро-вания (за исключением случаев с ранним рецидивом во время/после окончания адъювантной ХТ) [32]. Анализ подгруппы «максимальной эффективности» показал, что добавление афлиберцепта достоверно повысило все показатели выживаемости, увеличив медиану ОВ более чем на 3 мес. Медианы ОВ составили 16,2 мес для афлиберцепта vs 13,1 мес в контроле (ОР 0,73; 95% ДИ 0,61-0,86); медианы ВБП - 7,2 мес vs 4,8 мес (ОР 0,68; 95% ДИ 0,570,86), частота объективного ответа возросла более чем в 2 раза (24% vs 11%). Как и при предыдущих анализах, так и для подгруппы с «максимальной эффективностью» выигрыш в ОВ не зависел от предшествующего применения бевацизумаба (табл. 3).
Таким образом, в подгруппе «максимальной эффективности» назначение афлиберцепта в комбинации со схемой FOLFIRI во 2-й линии лечения мКРР обеспечило впечатляющую медиану ОВ 16,2 мес, а в подгруппе без предшествующей терапии бевацизумабом медиана ОВ достигла 16,85 мес [32]!
Литература/References
1. Adams RA, Meade AM, Seymour MT et al. Intermittent versus continuous oxaliplatin and fluoropyrimidine combination chemotherapy for first-line treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet Oncol 2011; 12 (7): 642-53.
2. Maughan TS, Adams RA, Smith CG et al. Addition of cetuximab to oxa-liplatin-based first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial.Lancet 2011; 377 (9783): 2103-143. Tveit K, Guren T, Glimelius B et al. Randomized phase III study of 5-
flurouracil/folinate/oxaliplatin given continuously or intermittently with or without cetuximab, as first-line therapy of metastatic colorectal cancer: the NORDIC VII study (NCT0014314), by the Nordic Colorectal Cancer Biomodulation Group. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl. 4): abstract365.
4. Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E et al. Bevacizumab (Bev) in combination with XELOX or FOLFOX4: efficacy results from XELOX-1/NO16966, a randomized phase III trial in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer (MCRC). 2007 GI Cancers Symposium, abstr. 238.
5. Tournigand C, Andr T, Achille E et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004; 22 (2): 229-3 7.
6. Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in meta-static colorectal cancer: A randomized phase III study. J Clin Oncol 2008; 26:2012-97. Cassidy J, Clarke S, Díaz-Rubio E et al. XELOX vs FOLFOX-4 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer: NO16966 updated results. BrJ Cancer2011; 105 (1): 58-64.
8. Grothey A A comparison of XELOX with FOLFOX-4 as first-line treatment for metastatic colorectal cancer. Nat Clin Pract Oncol 2009; 6 (1): 10-1.
9. De Gramont A, Chibaudel B, Bourges O et al. Definition of oxaliplatin sensitivity in patients with advanced colorectal cancer previously treated with oxaliplatin-based therapy. J Clin Oncol 2009; 27 (15 Suppl): 4024.
Заключение
Таким образом, в арсенале биологических таргетных агентов для лечения мКРР появился новый высокоэффективный антиангиогенный препарат афлиберцепт, который представляет собой «ловушку» различных факторов роста и обладает комплексным механизмом действия, так как блокирует все изоформы VEGF (VEGF-A и B), а также PlGF.
В рандомизированном исследовании III фазы VELOUR на широкой популяции пациентов было показано, что добавление афлиберцепта к комбинации FOLFIRI во 2-й линии терапии мКРР достоверно увеличивает все показатели эффективности, включая продолжительность жизни, ВБП и частоту объективного ответа. Дополнительный анализ результатов этого исследования позволил выделить подгруппу больных, которые будут иметь максимальный выигрыш от терапии афлиберцептом (так называемая подгруппа «максимальной эффективности»). Это пациенты со статусом ECOG 0 при любом количестве метастатических зон и со статусом ECOG 1 и одним пораженным органом или системой (анализ проводился после исключения больных с прогрессированием на адъювантной ХТ в анамнезе). Польза от назначения афлиберцепта в отношении увеличения ОВ не зависела от особенностей течения заболевания (более или менее агрессивное) и регистрировалась при ВБП на 1-й линии терапии 9 мес и более и менее 9 мес. Выигрыш в ОВ распространялся в том числе на подгруппу с предшествующей терапией бевацизумабом, также независимо от ВБП на 1-й линии терапии.
В завершение нашего обзора необходимо отметить, что ХТ мКРР прошла долгий путь от эмпирического назначения тех или иных препаратов и комбинаций до создания стройной концепции длительного лечения «continuum of care», которая заменила отдельные короткие линии. Блокада ангиогенеза является важнейшей составляющей этой концепции и должна быть обязательным компонентом как минимум одной (а то и двух) линий лечения.
10. De Gramont A, Buyse M, AbrahantesJC et al. Reintroduction of oxaliplatin is associated with improved survival in advanced colorectal cancer.JClin Oncol 2007; 25:3224-911. Jordan K, Kellner O, Kegel T et al. Phase II trial of capecitabine/irino-tecan and capecitabine/oxaliplatin in advanced gastrointestinal cancers. Clin Colorectal Cancer 2004; 4 (1): 46-50.
12. Kohne CH, De Greve J, Hartmann JT et al. Irinotecan combined with infusional 5-fluorouracil/folinic acid or capecitabine plus ce-lecoxib or placebo in the firstline treatment of patients with metastatic colorectal cancer. EORTC study 40015. Ann Oncol 2008; 19: 920-6.
13. Fuchs CS, Marshall J, Mitchell E et al. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C Study. J Clin Oncol 2007; 25:4779-86.
14. Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA et al. Different strategies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a randomised controlled trial. Lancet 200 7; 3 70:143-52.
15. Gill S, Dowden S, Colwell B et al. Navigating later lines of treatment for advanced colorectal cancer - optimizing targeted biological therapies to improve outcomes. Cancer Treat Rev 2014; 40:1171-81.
16. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: Results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol
2007; 25 (12): 1539-4417. Grothey A, Sugrue MM, Purdie DM et al. Bevacizumab beyond first progression is associated with prolonged overall survival in metasta-tic colorectal cancer: Results from a large observational cohort study (BRiTE).J Clin Oncol 2008; 26:5326-3418. Cohn AL, Bekaii-Saab T, Bendell JC et al. Clinical outcomes in bevacizumab (BV)-treatedpatients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Results from ARIES observational cohort study (OCS) and confirmation of BRiTE data on BV beyond progression (BBP). J Clin Oncol 2010; 28 (15 Suppl): 3596.
19. Arnold D, Andre T, Bennouna J et al. Bevacizumab plus chemotherapy continued beyondfirst progression in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with bevacizumab plus chemotherapy: results of randomized phase III intergroup study. J Clin Oncol 2012; 30 (15 Suppl.): abstr. CRA3503.
20. Masi G et al. Ann Oncol 2012; 23 (Suppl. 9): abstr. LBA17.
21. Kopetz S, Hoff PM, Morris JS et al. Phase II trial of infusional fuoroura-cil, irinotecan, and bevacizumab for metastatic colorectal cancer: efficacy and circulating angiogenic biomarkers associated with therapeutic resistance. J Clin Oncol 2010; 28 (3): 453-9.
22. Loupakis F, Cremolini C, Fioravanti A et al. Pharmacodynamic and pharmacogenetic angiogenesis-related markers of first-line FOLFO-XIRI plus bevacizumab schedule in metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 2011; 104 (8): 1262-9.
23. Holash J, Davis S, Papadopoulos N et al. VEGF-Trap: A VEGF blocker with potent antitumor effects. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99 (17): 11393-8.
24. Kim ES, Serur A, Huang J et al. Potent VEGF blockade causes regression of coopted vessels in a model of neuroblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99:11399-40425. Limentani S, Just R, Purdham A et al. A phase I dose escalation and
pharmacokinetic (PK) study of intravenous (iv) aflibercept (VEGF Trap) plus FOLFOX4 in patients (pts) with advanced solid tumors: Preliminary results. J Clin Oncol 2008; 26 (Suppl.; abstr. 3556): 167s.
26. Rixe O, Verslype C, Khayat D et al. A phase I dose escalation (DE) and pharmacokinetics (PK) study of intravenous aflibercept (VEGF Trap) plus irinotecan, 5-fluorouracil, and leucovorin (I-LV5FU2) in patients with advanced solid tumors (STs).J Clin Oncol 2008; 26 (Suppl.; abstr 3557): 167s.
Сведения об авторах
2 7. Verslype C, Spano C, van Cutsem E et al. Validation of the selected dose of aflibercept (VEGF Trap) plus irinotecan, 5-fluorouracil, and leucovorin (¡-LV5FU2) in a phase ¡ clinical trial of patients (pts) with advanced solid tumors (STs): Preliminary results. J Clin Oncol 2008; 26 (Suppl.; abstr. 14540): 631s.
28. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R et al. Intravenous (¡V) aflibercept versus placebo in combination with irinotecan/5-FU (FOLFIRI) for second-line treatment of metastatic colorectal cancer (MCRC): results of a multinational phase ¡¡¡ trial (EFC10262-VELOUR). Ann Oncol 2011; 22 (Suppl. 5): v10-v18.
29. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase ¡¡¡ randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol 2012; 30:3499-506.
30. Tabernero J, van Cutsem E, Lakomy R et al. Aflibercept versus placebo in combination with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan in the treatment of previously treated metastatic colorectal cancer: prespe-cified subgroup analyses from the VELOUR trial. Eur J Cancer 2014; 50:320-31.
31. Van Cutsem EJoulain F, Hoff PM et al. Aflibercept plus FOLF¡R¡ versus placebo plus FOLF¡R¡ in second-line metastatic colorectal cancer: a post Hoc analysis of survival from the phase ¡¡¡ VELOUR study subsequent to exclusion of patients who had recurrence during or within 6 months of completing adjuvant oxaliplatin-based therapy. Targ. Oncol. Published online 26 dec 2015: doi:10.1007/s11523-015-0402-9.
32. Chau ¡, Joulain F, ¡qbal SU, Bridgewater J. A VELOUR post hoc subset analysis: prognostic groups and treatment outcomes in patients with metastatic colorectal cancer treated with aflibercept and FOLF¡R¡. BMC Cancer 2014; 14: 605. doi: 10.1186/1471-2407-14-605-
Артамонова Елена Владимировна - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд-ния изучения новых противоопухолевых лекарств ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина. E-mail: artamonovae@mail.ru
Манзюк Людмила Валентиновна - д-р мед. наук, проф., рук. отд-ния амбулаторной химиотерапии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина
