Оптимизация терапевтических стратегий лечения инфекции Helicobacter pylori на современном этапе Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ШШШШШШШШШРШВВЩ

УДК:616.33:579.842.1/.2:616-08

Оптимизация терапевтических стратегий лечения инфекции Helicobacter pylori на современном этапе

С.М. Ткач, И.Л. Кляритская, А.П. Балабанцева

Кафедра терапии и семейной медицины Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского

Ключевые слова: H. pylori, неудачная эрадикация,приверженность терапии

Клиническое значение H. pylori в 2009 году. Как и в предыдущие два десятилетия, инфекция Helicobacter pylori остается важной темой клинических исследований и в 2009 году. Распространенность H. pylori по всему миру до сих пор равна приблизительно 50%, с наиболее высоким уровнем в развивающихся странах (80-90%) и более низким уровнем в Западной Европе (3050%), Северной Америке (30-40%) и Австралии (20%) [11,26,35]. В США и других развитых странах уровень распространенности катастрофически увеличивается с возрастом: от 10% в юношеском до 75% в более взрослом возрасте, что делает H. pylori совершенно обычным комменсалом и патогенным агентом. Распространенность H. pylori, однако, значительно снижается в новых благополучных социально-экономических когортах. Это позволяет предположить, что по мере улучшения социально-экономической и демографической ситуации в будущем врачи могут уже не встречаться с H. pylori. Тем не менее, в течение следующих 20-30 лет мы еще широко будем лечить как саму инфекцию, так и ассоциированные с ней заболевания.

Инфекция H. pylori, заражение которой происходит обычно на первом или втором году жизни, чаще встречается в густонаселенных сообществах с плохой санитарной обеспеченностью и слабым социально-экономическим состоянием. Так как США и другие развитые страны перешли в новую эру, характеризующуюся лучшей санитарией, лучшими социально-экономическими условиями и преимущественным расселением жителей небольшими группами в отдельных домах, передача H. pylori и других схожих инфекций значительно сократилась. Хотя эта тенденция способствует усилению

роли фекально-орального пути инфицирования, все же в настоящее время H. pylori преимущественно распространяется орально-оральным путем. В областях с низкой распространенностью H. pylori основным фактором риска инфицирования H. pylori в детском возрасте является инфицирование матери [39].

Осознавая важность H. pylori, еше в 2005 году Американская Гастроэнтерологическая Ассоциация (АГА) и Американский Колледж Гастроэнтерологии (АКГ), а также Европейская группа по изучению H. pylori (ЕГИНР), независимо один от другого, опубликовали новые руководства по ведению больных с диспепсией, рекомендующие пациентам до 55-летнего возраста при отсутствии тревожных признаков проходить неинвазив-ную диагностику H. pylori и в случае инфицирования проводить ее эрадикацию (стратегия test & treat), с последующим подавлением секреции кислоты при сохранении симптомов [23,30,32]. Несмотря на эти отчетливые лечебные предписания, в практической медицине инфекция H. pylori до сих пор часто рассматривается неадекватно, в связи с чем, существующие рекомендации повсеместно не выполняются.

Заболевания, ассоциированные с H. pylori

H. pylori - это пожизненная инфекция с разнообразными фенотипическими проявлениями, которые определяют схожие клинические исходы болезни. В настоящее время идентифицировано три главных фенотипа Н. рylori-индуцированного гастрита, каждый из которых связан с рядом патофизиологических отклонений, которые могут объяснить, почему возникает тот или иной определенный клини-

ческий исход [6,26,35].

Самый распространенный фенотип, который можно назвать "простым или доброкачественным гастритом", характери-зируется умеренным пангастритом с незначительным нарушением секреции желудочной кислоты. Этот фенотип обычно отмечается у пациентов, у которых заболевание протекает бессимптомно и у которых обычно в течение жизни не развивается какой-либо серьезной желудочной патологии.

Второй фенотип - так называемый фенотип дуоденальной язвы, который составляет около 15% инфицированных пациентов. У пациентов с этим фенотипом имеется выраженное воспаление ан-трального отдела желудка, высокие уровни гастрина, относительно здоровая слизистая оболочка тела желудка, и очень высокая продукция кислоты. Эта комбинация патофизиологических отклонений способствует развитию пептических язв, особенно дуоденальных и препилориче-ских.

Третий и самый серьезный фенотип -"фенотип желудочного рака", который ха-рактеризируется преобладанием гастрита тела желудка, мультифокальной желудочной атрофией, гипо- или ахлоргидрией. Эти отклонения, которые поражают приблизительно 1% инфицированных больных, развиваются как прямой результат хронического воспаления, вызванного инфекцией, и увеличивают риск рака желудка. Фенотип рака желудка особенно распространен в определенных регионах Азии, где этот рак является частым заболеванием. Физиологически этот фенотип характеризируется низким уровнем кислотной секреции, высоким уровнем га-стрина и низким уровнем пепсиногена I и соотношения пепсиногена 1/пепсиноген II. Самый интригующий аспект этой ис-

Табл. 1

Ассоциация H. pylori с заболеваниями

Вызывается H. pylori Эффект от эрадикации H. pylori

Пептические язвы желудка и 12-перстной кишки Да Резко снижает частоту рецидивов у всех больных

Диспепсия Да, у части больных Редукция симптомов у части больных

Функциональная диспепсия Возможно, в небольшом количестве случаев Небольшой эффект или его отсутствие

Рак желудка Да Небольшой эффект или его отсутствие

МАЦГ-лимфома желудка Да Ремиссия более чем в 50% случаев

Железодефицитная анемия Вероятно в некоторых случаях Улучшение в некоторых случаях

Язвы вследствие применения НПВП Да, у части больных Может снизить частоту возникновения

ГЭРБ Нет Отсутствует

Поражение коронарных артерий (ИБС) Нет Отсутствует

тории - то, что больные, которые заболели дуоденальными язвами, фактически защищены от развития желудочного рака, то есть, эти 2 исхода являются взаимно исключающими.

Таким образом, инфекция H. pylori может привести к нескольким совершенно различным клиническим исходам. Объяснение этого парадокса необходимо для понимания патогенеза H. pylori-ассоции-рованных заболеваний вообще и рака желудка - в частности.

Ранее предполагалось, что основным фактором в определении фенотипа, проявляющегося у того или иного пациента, является вид H. pylori и его вирулентные факторы, в первую очередь сagА PAI и vacA s1/m1. Однако исследования последних 5-10 лет установили, что вместе с типом возбудителя в определении проявлений заболевания равную роль играет воспалительный ответ пациента на инфекцию (IL-1B-511*T, IL-1-RN*2*2, ILIO ATA гаплотип, TNF-a-308*A, IL-8-251*A, TLR4+896*G, MBL2HYD гаплотип) и факторы окружающей среды (курение, нарушение диеты) [6,26].

Несмотря на множество заболеваний, ассоциированный с инфицированием H. pylori (Табл. 1), единственными состояниями с установленной причинной взаимосвязью являются пептическая язва, диспепсия, рак желудка и MALT- лимфо-ма желудка. В США и других развитых странах 60-90% пептических язв желудка и/или 12-перстной кишки у пациентов, не принимающих НПВП, непосредственно связаны с H. pylori. Выявление причинной связи между H. pylori и язвенной болезнью у пациентов, принимающих НПВП, достаточно проблематично. Состояния с возможной связью включают функциональную диспепсию и дефицит железа [6,23,25,26]. H. pylori - инфекция, не связанная с гастроэзофагеальной ре-флюксной болезнью и поражением коронарных артерий (ИБС).

Влияние антигеликобактерной терапии на исход заболевания. Из гастроинтести-нальных заболеваний, ассоциированных с H. pylori, стойкий эффект от эрадикаци-онной терапии был достигнут только при пептических язвах. В 1998 году L.Laine et al. в своем мета-анализе показали, что эрадикация H. pylori у пациентов с язвами двенадцатиперстной кишки ассоциирована с уменьшением частоты рециди-

вов в течение первых 6 месяцев после их заживления с 63-70% до 18-20% [18]. Этот доклад показал очевидность того, что эрадикация H. pylori может изменить естественное течение хронической язвенной болезни и привести к полному вылечиванию язвенной болезни [7].

Менее ясно взаимоотношение между функциональной диспепсией и H. pylori. Несколько мета-анализов продемонстрировали, что у пациентов с функциональной диспепсией лечение H. pylori имеет гораздо более ограниченный эффект, обеспечивая небольшой, но, тем не менее, статистически значимый, терапевтический успех примерно у 5-8% больных [23,30,32]. Эти данные означают, что, несмотря на то, что взаимосвязь между H. pylori и функциональной диспепсией гораздо менее сильная, чем между H. pylori и пептической язвой, у некоторых пациентов функциональная диспепсия может быть отнесена к H. pylori-ассоциирован-ному заболеванию.

Третьим гастроинтестинальным заболеванием, четко связанным с H. pylori, является рак желудка. Считается, что 6070% заболеваний раком желудка во всем мире ассоциировано с H. pylori инфекцией. В 2002 году вследствие инфекции H. pylori было зафиксировано 590 000 случаев рака желудка (5,5% всех раков в мире), то есть рак желудка - наиболее частая злокачественная опухоль, обусловленная инфекционным фактором [6,23]. К сожалению, эрадикация H. pylori у инфицированных лиц на последующий риск развития рака желудка имеет относительно небольшой эффект. Проведенные до настоящего времени эпидемиологические исследования, целью которых была иллюстрация влияния эрадикационной терапии на риск развития рака желудка, изучали промежуточные маркеры рака желудка, но не рак сам по себе.

И, наконец, в редких случаях H. pylori-ассоциированной MALT-лимфомы желудка, эрадикация инфекции связана с определенным успехом (достижение ремиссии более чем у 50% больных), хоть и не излечивая болезнь, однако способствуя эффективному контролю за новообразованием [4,6].

Отбор пациентов для диагностики и лечения H. pylori. Определение H. pylori - это стандарт ведения пациентов с любыми язвами (как неосложненными, так и

осложненными), включая индуцированные приемом НПВП. Относительно диспепсии, руководствами АГА, АКГ и ЕГИНР подчеркивается, что диагностика и лечение H. pylori должно быть первоочередной стратегией ведения, рекомендованной пациентам до 55 лет при отсутствии тревожных признаков [23,30,32]. Роль определения H. pylori менее ясна для пациентов с функциональной диспепсией, хотя некоторые специалисты могут доказывать такую целесообразность. Кроме того, Маастрихтская группа экспертов, подтверждая связь между раком желудка и H. pylori, рекомендует продолжать исследования в этой области, а также считает перспективным проводить профилактику рака желудка путем эради-кации этой инфекции [23]. И, наконец, данное обследование также должно быть рекомендовано всем пациентам с MALT-лимфомами желудка [6,23]. Обобщенные современные показания для эрадикации H. pylori [6,37] перечислены в Табл. 2.

Табл. 2

Показания для эрадикации H. pylori

✓ Дуоденальные язвы

✓ Язвы желудка

✓ Атрофический гастрит

✓ MALT-лимфома желудка

✓ Функциональная диспепсия

✓Неисследованная диспепсия (в областях с распространенностью Нр в популяции > 10%)

✓Последующая резекция по поводу рака желудка

✓Родственники первой линии больного с раком желудка

✓Необъяснимая железодефицитная анемия

✓Идиопатическая тромбоцитопениче-ская пурпура

✓Длительное применение НПВП (перед назначением)

✓Пациенты с желудочными кровотечениями, длительно принимающие аспирин

Выбор диагностического теста. На данный момент доступно большое разнообразие диагностических тестов, включая эндоскопические тесты, множественные серологические анализы и несколько тестов в режиме реального времени. Серологические тесты в популяциях с относительно низкой распространенностью H. pylori в дальнейшем не должны использо-

ваться по причине их ограниченном чув- терапию на основе препаратов висмута. ствительности и специфичности [6]. Вме- Тройная терапия H. pylori на основе сто этого, если пациенту необходима эн- ИПП. В настоящее время во всем мире доскопия, предпочтительной диагности- основным первичным терапевтическим кой являются биопсийные тесты, такие режимом остается тройная терапия ИПП, как гистологический или быстрый уре- амоксициллином и кларитромицином. азный тест. Для пациентов, которым не Рандомизированные контролируемые ис-рекомендовано эндоскопическое исследо- следования, проведенные в США и дру-вание, должен использоваться один из гих странах, показали, что уровень эради-неинвазивных тестов в режиме реального кации на фоне данного режима состав-времени, таких как 13С-мочевинный ды- ляет 70-80%. Продолжительность трой-хательный тест или выявление антигенов ной терапии по-прежнему дебатируется. H. pylori в кале. Оба этих теста более точ- Согласно большим контролируемым ис-ные, чем серологическое исследование, с следованиям, проведенным в США, эф-чувствительностью и специфичностью фективность 7-дневной тройной терапии около 90-96% (Табл. 3). Принимая во колебалась в пределах 57%-73%, а 10-внимание малую достоверность сероло- дневной - в пределах 67-79% [18]. При гического тестирования в популяциях с увеличении продолжительности терапии низким распространением инфекции и до 14 дней уровень эрадикации возрастал его неспособность подтвердить результат еще на 12% [32,37]. В связи с этим, в на-эрадикации, руководства АГА, АКГ и стоящее время в США тройную терапию ЕГИНР рекомендует 13С-мочевинный ды- рекомендуется проводить в течение, как хательный тест и выявление антигенов H. минимум, 10 дней [32,35]. Следует отме-pylori в кале как для постановки первич- тить, однако, что в Европе уровни эради-ного диагноза, так и для подтверждения кации выше, а недавно проведенные эрадикации [23,27,32]. контролируемые исследования не показа-

ли достоверных различий между эффективностью 7-и 14-дневной эра-дикационной терапией [36]. Поэтому в Европе основной по-прежнему остается 7-дневная тройная терапия Клиницисты могут выбирать между [23]. этими двумя тестами, основываясь на К сожалению, в наиболее развитых факторах комфорта. Тест по определению странах уже начинает отмечаться неу-антигенов в кале можно выполнять дома, довлетворенность этим режимом и возни-в то время как дыхательный тест должен кает необходимость в применении других проводиться в клинике. Определение ан- первичных терапевтических стратегий. тигенов в кале также не требует специ- Это связано с тем, что по мере увеличе-ального обучения персонала, менее зави- ния резистентности к наиболее часто ис-сит от одновременного приема ингибито- пользующимся антибиотикам, уровень ров протонной помпы (ИПП), а также мо- эрадикации H. pylori катастрофически па-

Табл. 3

Точность неинвазивных тестов для выявления H. pylori инфекции

Тест Чувствительность, % Специфичность, %

Выявление антигенов H. pylori в кале 96.1 95.7

13С-мочевинный дыхательный тест 95.2 89.7

Сывороточные IgG-антитела 85.0 79.0

жет использоваться во время продолжающегося лечения [6,7,27]. Существует две категории тестов по определению ангиге-нов в кале. Оригинальный тест - поли-

дает.

Резистентность H. pylori к антибиотикам. В последнее время опубликовано большое число исследований, посвящен-

клональный, он может точно выявить ин- ных изучению распространенности рези-фекцию H. pylori до начала лечения, но стентных штаммов H. pylori. В период с не пригоден для подтверждения ее эради- 1999 по 2004 гг. в США первичная рези-кации после курса антибактериальной стентность к кларитромицину повыси-терапии. Моноклональный тест был раз- лась с 10% до 13%, а к метронидазолу доработан, как более точный, который мо- стигла 25,1% (за исключением Аляски, жет применяться и до, и сразу после где соответствующие цифры составили окончания терапии [27]. 31% и 44%) [5,28]. За этот же период вре-Выбор первичной терапевтической мени в странах Северной Европы (Дания, стратегии и оптимизация исходов лече- Швеция, Финляндия, Нидерланды) пер-

ния. Различные лечебные режимы, которые используются для эрадикации инфекции H. pylori, по эффективности отличаются друг от друга и зависят от резистентности штаммов H. pylori к различным антибиотикам. В 2009 году в каче-

вичная кларитромицин-резистентность была очень низкой (1-3%), в странах Центральной Европы - средней (12,6%), в странах Южной Европы - высокой (около 20%) [14,21,28]. На Ближнем Востоке (Иран и Кувейт) уровень кларитромицин-

стве первой линии инфекции H. pylori резистентности составил 16,7%, метро-современные руководства рекомендуют 2 нидазол-резистентности - 57,5%. В афри-первичных стратегии лечения - классиче- канских странах (Кения) уровень кларит-скую тройную терапию с использованием ромицин-резистентности составил 6,4%, ИПП и двух антибиотиков и квадро- метронидазол-резистентности - 100%

[5,35].

В недавно проведенном в США мультицентрическом исследовании резистентность к кларитромицину была причиной 1/3 всех случаев неудачного лечения. У пациентов с кларитромицин-рези-стентными штаммами эффективность тройной терапии в среднем на 40% ниже [1,37,40]. К сожалению, увеличение дозы кларитромицина не повышает процент эрадикации. Более того, данные недавних исследований предполагают, что предшествующий прием макролидов увеличивает вероятность присутствия кларитроми-цин-резистентных штаммов, что в свою очередь влияет на эффективность тройной терапии. Поэтому последнее руководство АКГ рекомендует врачам обязательно выявлять у пациентов факт предшествующего использования макроли-дов, уделяя особенное внимание кларит-ромицину. В случае их предшествующего применения клиницистам рекомендуется пересматривать использование традиционной тройной терапии в пользу назначения другой первичной стратегии - квад-ротерапии на основе препаратов висмута.

Квадротерапия H. pylori на основе препаратов висмута. Еще одной рекомендованной схемой первой линии лечения H. pylori является квадротерапия, состоящая из ИПП, принимаемого дважды в день, в сочетании с препаратом висмута, метра-нидозолом и тетрациклином. Клинические исследования квадротерапии рассматривали широкий ряд доз, режимов дозирования и продолжительности лечения, но в большинстве исследований препараты (кроме ИПП) разделяли на 4 приема в день и принимали на протяжении 7-14 дней [9,17,35,37]. Доза висмута зависит от препарата, который разрешен к применению в данной стране. В США наиболее часто применяется висмута суб-салицилат по 150 мг в таблетке (ранити-дин-висмут-цитрат в США уже не применяется), в Европе - висмута субцитрат (Де-нол) по 120 мг в таблетке.

Наибольшим преимуществом этой схемы лечения является ее дешевизна и доступность для большинства населения, а также эффективность в областях с высокой кларитромицин-резистентностью [32,35,37].

Квадротерапия обычно приводит к эра-дикации в 75-93% случаев. Проведенные большие сравнительные контролируемые исследования показали, что уровень эра-дикации при проведении тройной терапии на основе ИПП и квадротерапии на основе висмута был примерно одинаков (соответственно, 78% и 82%). Последние мета-анализы показали, что тройная и квадротерапия в целом равноценно эффективны и не имеют статистически значимой разницы в уровнях эра-дикации (относительный риск квадро-терапии по отношению к тройной терапии при 95% конфиденциальном интервале составил 1.002 (0,936-1,073).

тов висмута оста- лось проводить только пациентам с высо-ется основной ре- ким риском (например, после язвенных зервной схемой кровотечений). В настоящее время значе-лечения, которая ние контроля эрадикации H. pylori резко чаще всего при- возросло, поскольку в настоящее время меняется при от- 20-25% пациентов после стандартной сутствии эради- тройной терапии эрадикации не достига-кации после пер- ют. Поэтому тестирование для подтвер-вичного назначе- ждения эрадикации после окончания ле-ния тройной чения сейчас считается необходимой ча-терапии на осно- стью ведения больного, которое позволя-ве ИПП [32,37]. ет избежать рецидива язвенных осложне-Последователь- ний и других потенциальных послед-ная терапия. По- ствий персистенции инфекции H. pylori следовательная [3,4,23].

терапия - это но- Тестирование в режиме реального вре-вейшая лечебная мени (13С-мочевинный дыхательный тест стратегия для ле- или выявление антигенов H. pylori в кале) чения инфекции обязательно должно проводится после заКроме того, между двумя схемами не H. pylori, при которой антибактериальные вершения антихеликобактерной терапии было выявлено различий в возникнове- препараты назначаются последовательно, у всех пациентов с осложненными язва-нии побочных эффектов или привержен- а не одновременно. Она заключается в ми; персистирующими, несмотря на лече-ности лечению [9,17,19,22]. 10-дневном последовательном комбини- ние, симптомами; у пациентов, леченных

Мета-анализы и практический опыт рованном применении сначала двойной, а от MALT- лимфомы и подлежащих резек-показали, что большинство побочных эф- затем - тройной терапии: в первые 5 дней ции по поводу рака желудка на ранних фектов, связанных с данной схемой, не- назначают ИПП + амоксициллин 1 г (все стадиях; а также у любого пациента, ко-значительны и не приводят к прекраще- два раза в день), а в последующие 5 дней торый желает провести тестирование нию терапии. Другим поводом для беспо- - ИПП + кларитромицин 500 мг + тинида- [4,6,11]. Контрольное тестирование мо-койства ранее служила приверженность зол 500 мг (все два раза в день). Контро- жет также помочь пациентам с сохраняю-пациентов назначенной схеме лечения, лируемые исследования, проведенные в щимися после эрадикации симптомами что обуславливалось большой нагрузкой Италии, при использовании такой схемы избежать ненужной терапии второй ли-таблетированными препаратами. В насто- лечения показали блестящие результаты с нии, поскольку персистирующие симпто-ящее время эта проблема устранена пу- эффективностью первичной эрадикации мы не всегда соответствуют наличию тем создания единичной капсулы, содер- более 90% [2,15,33]. Недавно проведен- персистирующей инфекции, особенно у жащей висмута бискальцитрат, метрони- ные сравнительные исследования эффек- пациентов с диспепсией [11,30,32]. Не-дазол и тетрациклин (Пилера). Утвер- тивности 10-дневной последовательной и смотря на то, что 70-80% пациентов с ин-жденный FDA режим дозирования с этой 10-дневной стандартной тройной терапии фекцией H. pylori с помощью терапии тройной капсулой снижает суммарное ко- показали значительно более высокий уро- первой линии излечиваются, улучшение личество таблеток, но все еще требует 4- вень эрадикации у первой схемы (91% сопутствующих симптомов у пациентов с кратного приема каждый день. Десятид- против 78%). Отдельно отмечено, что по- диспепсией достигается только в 30-50% невная терапия таким препаратом (в со- следовательная терапия была эффективна случаев. Следует помнить, что контроль-четании с приемом ИПП 2 раза в день) у больных с резистентностью к кларитро- ное тестирование должно быть проведе-показала 93%-ный уровень эрадикации в мицину (89%-ный уровень эрадикации по но не менее чем через 4 недели после Европе и 87,7%-ный - в США [31]. сравнению с 29%-ным уровнем, получен- окончания терапии.

Заменит ли квадротерапия тройную ным при использовании стандартной Ведение рефрактерной инфекции H. терапию на основе ИПП как первичная тройной терапии) [34]. Основным огра- pylori. Основной проблемой при лечении стратегия лечения, является предметом ничением в широком распространении инфекции H. pylori, которая обуславлива-дискуссий, поскольку проведенных последовательной терапии на сегодняш- ет неудачу стандартной тройной терапии, контролируемых исследований пока ний день является то, что практически является резистентность к кларитроми-недостаточно. Тем не менее, в настоящее все контролируемые исследования были цину. Как уже указывалось, у 60% паци-время квадротерапия рассматривается проведены в Италии, включая все 10 ис- ентов с резистентностью к кларитроми-как равноценная альтернатива тройной следований, включенных в последний ме- цину эрадикация с помощью тройной терапии на основе ИПП в качестве пер- таанализ [8,16]. Поэтому, несмотря на то, терапии не достигается, что часто обу-вичной стратегии лечения. Более того, у что последовательная терапия широко славливает неудачные исходы лечения. пациентов с резистентностью к кларитро- обсуждается в Европейских руководствах Поэтому, если при первой линии лечения мицину квадротерапия на основе висмута и рекомендациях АКГ, она пока не реко- применялся кларитромицин-содержащий дает значительно лучшие результаты и мендуется в качестве стандартной режим, данный препарат во вторую ли-поэтому должна являться первичной терапии первой линии и рассматривается нию лечения включать не следует, за ис-стратегией выбора в регионах, где рези- как резервная линия лечения. ключением случаев, когда будет прово-

стентность к кларитромицину высока, а Подтверждение эрадикации после ле- диться последовательная терапия. Амок-также при аллергии к пенициллинам чения. Несмотря на то, что многие кли- сициллин по-прежнему может приме-[3,10,37].Именно такой подход (рис.1) ле- ницисты хорошо ознакомлены с показа- няться во всех резервных режимах, по-жит в основе Рекомендаций АКГ по веде- ниями для первичного определения H. скольку резистентность к нему крайне нию больных, инфицированных H. pylori, pylori, некоторые забывают о назначении низкая [38,40].

опубликованных в 2007 г. [4]. Кроме того, контрольного тестирования для подтвер- На сегодняшний день для пациента с эффективность квадротерапии на основе ждения эрадикации H. pylori после курса неудачной первичной эрадикацией воз-висмута достоверно выше у больных с антимикробной терапии. В прошлом, можны 4 стратегии последующего лече-функциональной диспепсией [30]. Не когда уровень эрадикации H. pylori был ния, представленные на рис. 2 [37]: 1) те-следует забывать, что до настоящего вре- очень высок, рутинное тестирование для стирование на чувствительность H. pylori мени квадротерапия на основе препара- подтверждения эрадикации рекомендова- к антибиотикам и соответствующее лече-

Подтвержденная инфекция Н. pylori

Анамнестическое выявление аллергии на генициллины, предшествующего приема макролидов"

Аллергия на пенициллины

Четвертная терапия на основе висмута 10 дней

Тройная терапия ИПП+Кл+М 10-14 дней

Предшествующий прием макролидов

X

нрЧ I

Тройная терапия ИПП+Амо+Лево 10-14 дней

* Макропиды: кларитромицин, спирамицин. ровамицин, азитромицин, джозамицмн и др^

1

Четвертная терапия на основе висмута 10 дней

Нет аллергии на пенициллины и не было приема мЬКРОПИДОВ

Д или р

Тройная терапия (ИПП+Амо+Кл)

ТнН"

Квадротерапия на основе висмута

Рис. 1: Квадротерапия на основе висмута как первая линия лечения (Рекомендации Американского Колледжа Гастроэнтерологии, 2007 г.)[4]

ная фаза лечения лением функции костного мозга, что мо-амоксициллином жет привести к лейкопении и тромбоци-как раз и может топении.

предотвращать В рандомизированном сравнительном образование вы- исследовании результатов тройной шеуказанных ка- терапии с включением левофлоксацина и налов [37,38]. рифабутина первый из них показал зна-Последователь- чительно большую эффективность (85% ная терапия де- против 45%, соответственно). Побочные монстрирует вы- эффекты одинаково часто отмечались при сокий (90%) уро- обоих режимах: лейкопения при при-вень эрадикации, менении рифабутина у 25% и миалгии даже в странах с при применении левофлоксацина у 30% широким распро- больных [38].

странением рези- Эффективность резервной терапии с стентности к кла- включением фуразолидона также показа-ритромицину. Од- на в небольших исследованиях. Средний нако, хотя ре- уровень эрадикации при использовании зультаты после- фуразолидона составил 52% [40]. Хотя ние; 2) квадротерапия; 3) последователь- довательной терапии являются многообе- этот вид лечения менее изучен и по своей ная терапия; 4) «терапия спасения». щающими, мировая эффективность этого эффективности уступает тройной

Конечно, первым логическим шагом в подхода для пациентов с резистентно- терапии с левофлоксацином или рифабу-случае неудачной первичной эрадикации стью к кларитромицину до конца еще не тином, ввиду своей низкой стоимости он было бы определение чувствительности установлена привлекателен для развивающихся и бед-

H. pylori к антибиотикам. К сожалению, «Терапия спасения» с включением ле- ных стран.

даже в США и других развитых странах вофлоксацина. Данный режим в контро- Таким образом, среди трех описанных это тестирование пока широко не распро- лируемых исследованиях показал свою выше вариантов «терапии спасения» странено и большинство муниципальных эрадикационную эффективность при его тройная терапия с включением левофлок-госпиталей его не проводят [28]. В тех применении в качестве второй или тре- сацина наиболее хорошо задокументиро-случаях, если такая возможность имеет- тьей линии лечения. В двух недавно про- вана в клинических испытаниях, более ся, тестирование на чувствительность, веденных мета-анализах сравнивалась эффективна и является предпочтительной безусловно, следует проводить. Более эрадикационная эффективность квадро- среди этой стратегии лечения. широкому применению данной стратегии терапии на основе висмута и тройной Повторное лечение должно проводится в будущем будет внедрение новых тест- терапии с левофлоксацином (левофлокса- через месяц после окончания предыду-наборов, позволяющих с помощью такой цин 500 мг/д + амоксициллин 1 г 2 р/д + щей терапии. Практически пациента по-новой методики как ПЦР в реальном ИПП 2 р/д) у больных с отсутствием эра- вторно обследуют приблизительно через масштабе времени определять чувстви- дикации после стандартной тройной 4 недели (неинвазивный контроль эради-тельность H. pylori к антибиотикам в об- терапии. Оба исследования показали, что кации) и в случае персистенции H. pylori разцах кала. тройная терапия с левофлоксацином луч- начинают следующий раунд терапии.

Квадротерапия на основе висмута на ше переносится и имеет достоверно бо- Другой причиной для ожидания результа-сегодняшний день считается стандарт- лее высокий уровень эрадикации (81% та контрольного теста и начала второй ным методом второй линии лечения для против 70%) [12,13]. Основным недостат- линии терапии является возможность этой категории пациентов. В случаях неу- ком этого подхода является высокий риск позволить пациенту оправиться от побоч-дачи тройной терапии с кларитромици- развития резистентности к левофлокса- ных эффектов предыдущего курса леченом терапии она демонстрирует эрадика- цину. В Германии к левофлоксацину ре- ния.

цию H. pylori на уровне 68%. Поэтому зистентны 22% штаммов H. pylori. При- Приверженность терапии - сравни-квадротерапия является методом первого нимая во внимание риск резистентности, тельно новый термин, который в настоя-выбора при неэффективности тройной левофлокацин, возможно, не должен быть щее время заменил ранее применявшийся терапии и наиболее логичной альтернати- рекомендован, как первичная стратегия схожий термин комплайенс (согласие, повой для пациентов с кларитромицин-ре- второй линии терапии. Вместо этого, дан- датливость). Соблюдение рекомендаций -зистентностью. ная схема является лучшим резервом для это очень важный момент в лечении хе-

Последовательная терапия, рассмот- терапии третьей линии, при неэффектив- ликобактерной инфекции, так как часто ренная выше, является еще одной альтер- ности тройной и четверной терапии. Эф- является основной нераспознанной при-нативной стратегией для пациентов с ре- фективность левофлоксацина в данном чиной неудачи лечения. В большом зистентностью к кларитромицину. Пред- случае продемонстрирована множествен- мультицентровом исследовании, оценива-полагается, что первичное применение ными исследованиями и мета-анализами, ющем тройную терапию, 30% пациентов амоксициллина (к которому резистент- однако резистентность продолжает оста- с неэффективным лечением не имели ность крайне низка) снижает плотностью ваться проблемой. подтвержденной резистентности к препа-

обсеменение H. pylori в желудке, что по- «Терапия спасения» с включением ри- ратам, но имели проблемы с соблюдени-вышает эффективность применяемых в фабутина и фуразолидона. Рифабутин - ем режима лечения [1,24]. Факторы, име-последующем кларитромицина и тинида- препарат, использующийся при лечении ющие значение для соблюдения рекомен-зола. Известно, что бактерии способны микобактериальной инфекции. В не- даций, включают удобство дозирования, образовывать и открывать специальные больших исследованиях он также показал профиль побочных эффектов и продол-истекающие каналы для кларитромицина, свою эффективность в эрадикации H. жительность терапии. Проведенные ис-через которые он быстро удаляется из pylori у пациентов (примерно у 74% следования показали, что частое дозиро-бактериальной клетки, в достаточной больных), нечувствительных к стандарт- вание (3 или 4 раза в день), а также удли-мере не связываясь с рибосомами. По- ной терапии [29]. Главный недостаток нение терапии более 7 дней ассоциирует-скольку амоксициллин действует преиму- препарата - это его токсичность, которая ся со снижением приверженности лече-щественно на клеточную стенку бактерий ограничивает его применение. Рифабутин нию. Побочные эффекты также играют и существенно ослабляет ее, инициаль- преимущественно ассоциируется подав- негативную роль, такие как диарея при

Неудачная эрадикапня

Квадротфапия (10 дней): ИПП 2 р/д -метронидазол 500 ыг + тетрациклин 500 ыг - висмут (доза захисит от препарата) - 4 р I

Тестирован иена чувствительность Н.pylori к антибиотикам:

с оотв етстаующее леченые

Последовательная терапая (10 дней):

первые 5 дней -ИПП + амоксициллин

1 г - 2 рл: последующие 5 дней -ИПП + клари ipoMHHH 500 мг + шнцдазол 500 мг-2 р'д

«Терап ия сп асен ия» (10 дней): ИПП - амоксициллин 1 г

-2р'д + лсЕофлоксацин 500 мг или

рифабутин 300 мг'д

или

фуразолидон 400 мг'д

Рис. 2: Терапевтические стратегии при отсутствии эрадикации H. pylori [37].

приеме аМОКСИЦИЛЛИНа, изменение вкуса 6. Fennerty M.B. Patient screening and selection for 23. Malfertheiner P, Megraud F, O"Moran C et al.

ПРИ приеме кларитромицина металличе- therapy. Gastroenterology&Hepatology, 2009; 5; Current concepts in the management of Helicobacter pylori

' Suppl.13:4-7 infection — The Maastricht III Consensus Report. Gut,

СМИ Привкус вО ртУ при приеме метр°ни- 7. Ford A, Delaney B, Forman D et al Eradication 2007; 56:772-781

ДазОЛа. therapy for peptic ulcer disease in Helicobacter pylori 24. Malfertheiner P., Peitz U., Treiber G. What

Клиницисты могут предпринять positive patients. Cochrane Database Syst Rev., 2006: constitutes failure for H. pylori eradication therapy? Can J

несколько простых шагов для максимиза- CD003840 ^ammhml, 2°°3, 17:53-7

ции вероятности соблюдения рекоменда- 8. Focareta R, Forte G, Forte F et al, Could the 10- 25. Marshall B.J. The 1995 Albert Lasker Medical

„ days sequential therapy be considered a first choise Research Award. Helicobacter pylori. The etiologic agent

ции, которая, в свою очередь, увеличива- treatment for the eradication of Helicobacter pylori forpeptic ulcer. Jama,, 1995; 274: 116-128

ет эффективность лечения и минимизиру- infection? Dig.Liver Dis., 2003; 35:S33 26. Marshall B.J. Helicobacter pyoori..

ет лекарственную резистентность. Во- 9. Gene E, Calvet X, Azagra R et al. Triple vs Am.J.Gastroenterol, 1997; 89:2106-2112

перВЫХ, они моГут обсудить с пациентом quadruple therapy^ for therapy of Helicobacter pylori: a 27. Megraud F, Lehours P. H. pylori detection and

' meta-analysis. Aliment.Pharmacol.Ther., 2003; 17:1137- antimicrobial susceptibility testing. Clin.Microb.Rev.,

риск развития резистентности и его связь 1143 2007- 20-280 322

соблюдением режима терапии. Если па- 10. Gisbert J, Gisbert Jl, Macros S et all. Helicobacter 28. Megraud F. H. pybri antibiotic resistance:

циенты поИмут, что прерывание терапии pylori first-line therapy and rescue options in patients prevalence, importance, and advances in testing. Gut,

кларитромицином, например, приводит к allergfc to penicillin. Aliment.pharmacol.Ther., 2005; 2004; 53:1374

развитию резистентности к данному пре- 22:1041-1046 29. ШМЬ S,Hansky К, Schneider W et Л

40 5ПО/ б 11. Gisbert G. The reccurence of H. pylori: incidence Randomized trial of rifabutin-based thiple therapy and

парату в 4U-DU/0 случаев, их можно будет and variables influencing it. A critical review. high-dose dual therapy foe rescue treatment of Heiicobacter

отговорить от преждевременного оконча- Am.J.Gastroenterol., 2005; 100:2083-2099 pylori resistant to both metronidazole and clarithromycin.

ния терапии. Во-вторых, клиницисты 12. Gisbert J, Morena F Systematic review and meta- Aliment.Pharmacol.Ther., 2006; 24:395-403

обязательно долЖНЫ предупреЖдать па- analysis: levofloxacin-based rescue regimens after 30. Moayyedi P. Deeks J. Tally NJ. Delaney B.

циентов про наиболее частые побочные Af^frh /У™ 2006 failu" ,DAn ■ °f h C^h s>stem"tU "T

M F Aliment.Pharmacol. T her., 2006; 23:35-44 of Helicobacter pylori eradication therapy in nonulcer

эффекты, связанные с их лечением. Яс- 13. Gisbert J, Gisbert Jl, Macros S et al. Third-line dyspepsia: resolving the discrepancy between systematic

ное объяснение пациенту возможных по- rescue therapy with levofloxacin is more effective than reviews. American Journal of Gastroenterology 2003;

бочных эффектов позволяет избежать до- rifabutin rescue regimen after two Helicobacter pylori 98:2621-6.

срочного прерывания лечения, улучшить 47lfres. AimentPharmacol-Thr 2006; 31. O"Moran C, Borody T, Farley A et d. Efficacy

24:1469-1474 and safety of single-triple capsules of bismuth biscalcitrate,

приверженность лечению и эффектив- 14. Glocker E, Stueger H, Kist M. Quinolone metronidazole and tetracycline, given with omeprazole, for ность терапии [20,38]. Другие меры по resistance in Helicobacter pylori isolates in Germany. the Helicobacter pylori eradication: an international усилению приверженности терапии, та- AntimicrobAgents Chemother., 2007; 51 \: 346-349 multicentre study. Aliment.Pharmacol.Ther., 2003;

кие как звонки врача пациентам для обсу- 15 Hassan C, De Franchtsco V, Zullo A et al. 17:41 ждения лечения до и на протяжении Sequential therapy for Helicobacter pylori eradication in 32. Talley N. American Gastroenterological

duodenal ulcer patients: improving cost of Association. American Gastroenterological Association терапии, также влияют на улучшение ре- pharmacotherapy. Aliment.Pharmacol.Ther., 2003; medical position statement: evaluation of dyspepsia.

зультата. Несмотря на то, что такая прак- 18:641-646 Gastroenterology, 2005;129:1753-1755

тика может быть трудно выполнима, она 16. Jafri N, Hornung C, Howden C. Meta-analysis: 33. Zullo C, Vaira D, Vakil N et al. High подчеркивает важность проведения sequential therapy appears superior to standard therapy for eradication rates of Helicobacter pylori with a new

Helicobacter pylori infection in patient naive to treatment. sequential treatment. Aliment.Pharmacol.Ther., 2003;

нескольких дополнительных минут бесе- Ann.Intern.Med., 2008; 103:2220-2223 17:719-726

ды с пациентом о важности соблюдения 17, Katelaris P, Forbes G, Tally N et al. A 34. Vaira D, Zullo A, Vakil N ft al. Sequential

лечебных рекомендациИ. randomised comparison of quadruple and triple therapies therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter

for Helicobacter pylori eradication: the QUADRATE pylori eradication: a randomized trial. Ann.Int.Med.,

Study. Gastroenterology, 2002; 123:1763-1769 2007; 146:556-563

л \ и ¡т'е а i ура

* 18. Laine L, Suchower L, Frantz^ J et al. Twice-daily, 35. Vakil N. Helicobacter pylori treatment: a practical

1 Broutet N Tchamgoue S Pajares E et al Risk 10-day triple therapy with with omeprazole, amoxicillin approach. Am.J.Gastroenterol., 2006; 144:94-100

factors for failure of H. pyoori 'therapy - remtts of an and clarithromycin for Helicobacter pylori erntirntim in 36. Vakil N, Lanza F, Schwartz, H et al. Seven-day

individual data analysis of 2751 patients. duodenal ulcer disease: results of three multicenter, double- Aerapy for Heticobader pyhri eratication m the UmM

AHment.PharmacolTher, 2003; 17:99-109 blind, United States trials. Am.J.Gastroenterol., 1998; States. Aliment.Pharmacol.Ther., 2004; 20:99-107

2. Delgado J, Bujanda L, Gisbert P et al. Effectiveness 93:2106-2112 37. Vakil H Megraud R Eradication therapy for of a 10-day sequential treatment for Helicobacter pyoori 19. Lamouliatte H, Megraud F, Dechier J et al. ШшЫйа- pybm Gastroenterology, 2007;133:985-eradication in chmcal practice. Gastroenterology, 2007; Second-line treatment for failure to eradicate Helicobacter 1001

132-A-112 pylori: a randomized trial co"paring four treatment 38. Vakil N. Management of refractory Helicobacter

3. Chey W.D. Selecting a therapeutic regimen and strategies AlimentPharmacol.Ther., 2003; 18:791-797 pylori infection. Gastroenterology&Hepatology, 2009; 5; optimizing outcomes. Gastroenterology&Hepatology, 20 Lee M, Kemp J, Canning A et al. A randomized Suppl13: 9-W

2009; 5; Suppl.13: 7-9 amtrnBud trial of an тЫтЫ patient compliameprngrrn 39, Weyermann M, Rothenbacher D, Brenner H.

4. Chey W.D., Wong B.C. Practice Parameters for HelicobacterpJlori therapy А.^.ЫтМ^ 19"; Acquisition of Helicobacter pylori infection in early Committee of the American College of Gastroenterology. 159: 2312-2316 childhood: independent тЫпШют of infected "Mas American College of Gastroenterology guideline on the 21 Lee J Shin J Rose 1 et aL Impact of fathers and siblings. Am.J.Gastroenterol., 2009; management of Helicobacter pylori infection. clarithromycin resistance on eradication of Helicobacter 104:182-189

Am.J.Gastroenterol, 2007; 102: 1808-1825 pylori infection in infected adults. Antimicrob.Agents 40. Wong W, Wong B, Lu H et al. One-week,

5. Duck W, Sobel J, Pruckler G et al. Antimicrobial Chemother., 2005; 49\: 1600-1603 mupmzoh furazolidone and amoxicilline rescue therapy

resistance incidence and risk factor among H. pylori- 22. Luther J, Schoefeld P, Moayyedi P, et al. Triple after Helicobacter pylori treatment failure with standard

infected persons, United States. Emerg.Infecl.Dis., versus quadruple therapy as primary treatment for triph tierapks. AlimentpharmacolTher., 2002; U:793-200410 ■ 1088-1094 Helicobacter pylori infection: a meta-analysis of efficacy 798

and tolerability. Am.J.Gastroenterol., 2008; 103:397

Оптимiзацiя терапевтичних стратепй лкування шфекцп Helicobacter pylori на сучасному етат

С.М. Ткач, I. Л. Кляритська, А.П. Балабанцева

У статт запропоновано: клтчне значення H.pylori, показання для ерадикацп H.pylori, вибiр первинноТ терапев-тичноТ стратеги та оптимiзацiТ результата лжування. Квадротератя е методом першого вибору при неефектив-

ност потршноТ терапп та логiчною альтернативою для пащенлв з кларитромщин-резистентшстю.

Optimization of therapeutic strategies for Helicobacter pylori treatment at the present stage

S.M. Tkach, I.L. Klyaritskaya, A.P. Balabantseva

The article contains: clinical meaning of H.pylori, indications for eradicating H.pylori, selection of primary therapeutic strategy and optimization of treatment outcome. Quadruple therapy is the first-choice method in case triple therapy is inefficient and also a logical option for clarithromycin-resistant patients.