CC BY
175
Т.Л.КУРАЕВА, д.м.н., профессор, В.А.ПЕТЕРКОВА, д.м.н., профессор, ЭНЦ, Москва
Оптимизация современной инсулинотерапии
В ЛЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 ТИПА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
Сахарный диабет (СД) у детей и подростков протекает очень тяжело, что требует применения у них самых современных методов инсулинотерапии. При недостаточной компенсации сахарного диабета могут развиться такие тяжелые сосудистые осложнения, в результате которых у больных нарушается зрение, а также функция почек (вплоть до их отказа) и ряда других органов и систем. Эти нарушения развиваются в 40—50% случаев. У большинства детей плохо компенсированный СД приводит к ранней инвалидизации и смерти.
Ключевые слова: дети, поджелудочная железа, сахарный диабет, инсулин, помпа, самоконтроль, глюкометр
Инсулин для лечения СД начали применять в 20-е годы прошлого столетия. Качество препаратов инсулина, получаемых из поджелудочных желез животных, постоянно повышалось, однако лишь в 80-е годы XX в. с помощью ДНК-реком-бинантных технологий удалось получить человеческие инсулины, активно применяемые для лечения СД в развитых странах. Получение человеческих ин-сулинов позволило уменьшить его иммуногенность и изменить скорость абсорбции. Наряду с разработкой базисно-болюсного режима введения инсулина и совершенствованием методов самоконтроля, это привело к возможности существенно улучшить состояние углеводного обмена у многих больных. Однако достижение целевых показателей углеводного обмена у больных СД 1 типа по-прежнему является сложной задачей, особенно у детей и подростков, учитывая лабильность течения заболевания у данной возрастной категории пациентов. Помимо этого, снижение уровня гликемии, являющееся целью лечения больных СД, обычно сопровождается увеличением частоты гипогликемий. В исследованиях DCCT было показано, что каждое 10%-ное снижение уровня ИЪ^ ассоциировано не только с уменьшением риска про-грессирования ретинопатии на 43%, но и с увеличением риска серьезной гипогликемии (вплоть до развития комы) на 18%.
Одной из причин недостаточной эффективности терапии СД 1 типа является несоответствие фармако-кинетики экзогенно вводимых человеческих инсули-нов физиологическому профилю инсулинемии в
здоровом организме: замедленная скорость всасывания и выведения коротких инсулинов заметно отличается от посталиментарной физиологической инсу-линемии, а наличие пиков действия пролонгированных ^^инсулинов не позволяет обеспечить ровную базальную инсулинемию даже в случае многократного трех- или даже четырехразового введения. В то же время максимальная имитация физиологического профиля инсулиновой секреции является основным методом достижения компенсации СД.
Новую эру в совершенствовании инсулинотерапии ознаменовало получение инсулиновых аналогов человеческих инсулинов с помощью современных высокотехнологичных генно-инженерных методов. Их профиль действия наиболее приближен к физиологичному в здоровом организме. Различают ультракороткие инсулиновые аналоги, действующие подобно тому, как секретируется инсулин в здоровом организме в ответ на прием пищи, и аналоги пролонгированного, беспикового действия, имитирующие собственную достаточно ровную базальную секрецию инсулина. К 1-й группе аналогов относятся хумалог, но-ворапид, аспарт. Ко 2-й группе — лантус и левемир. В ходе крупных международных и наших собственных исследований аналогов, проведенных на детях, было показано, что с их помощью удается не только улучшить показатели углеводного обмена, одновременно
■ При недостаточной компенсации сахарного диабета могут развиться такие тяжелые сосудистые осложнения, в результате которых у больных нарушается зрение, а также функция почек (вплоть до их отказа) и ряда других органов и систем.
■ Максимальная имитация физиологического профиля инсулиновой секреции является основным методом достижения компенсации сахарного диабета.
■ Новую эру в совершенствовании инсулинотерапии ознаменовало получение инсулино-вых аналогов человеческих ин-сулинов с помощью современных высокотехнологичных генно-инженерных методов.
снижая риск развития гипогликемии, но и повысить качество жизни, уменьшить ограничения в питании, создать более гибкий режим и др.
Накоплен значительный клинический опыт по применению инсулиновых аналогов со структурой молекулы, позволяющей сохранить основные эффекты инсулина и избежать некоторых характерных недостатков инсулина короткого и продленного действия.
Н КОРОТКОДЕЙСТВУЮЩИЕ ИНСУЛИНОВЫЕ АНАЛОГИ
Короткодействующие инсулиновые аналоги по сравнению с обычным простым инсулином быстрее всасываются, достигают более высокого пика действия и имеют меньшую продолжительность действия. Такое изменение фармакокинетики позволило уменьшить промежуток времени между инъекцией инсулина и приемом пищи, снизить уровень пост-прандиальной гликемии, уменьшить частоту развития гипогликемий.
Профиль действия ультракоротких инсулиновых аналогов дает возможность вводить эти препараты непосредственно перед или после приема пищи, избегая необходимости часто перекусывать.
Инсулины ультракороткого действия обладают следующими преимуществами использования:
1. Улучшают качество жизни больных:
■ удобство применения (непосредственно перед едой);
■ возможность применения после еды (при изменяющемся аппетите);
■ уменьшение риска развития гипогликемий;
■ гибкость режима питания.
2. Улучшают состояние углеводного обмена:
■ снижение уровня постпрандиальной гликемии и
перепадов гликемии; ■ снижение уровня глики-рованного гемоглобина (в основном при одновременной оптимизации базаль-ной инсулинотерапии).
На ультракороткие инсу-лины переводят: детей первых лет жизни с непостоянным, меняющимся аппетитом; подростков при расширении режима жизни и питания; больных со склонностью к гипогликемиям в поздние вечерние и ночные часы, а также с лабильным течением заболевания со значительными коле-
баниями гликемии; при невозможности достичь компенсации при применении традиционных инсули-нов короткого действия.
Н ИНСУЛИНОВЫЕ ПОМПЫ
Аналоги инсулина ультракороткого действия широко применяют в инсулиновых помпах. Благодаря высокой скорости всасывания и выведения применение этих инсулинов значительно расширило возможности помп в достижении компенсации сахарного диабета.
Н ПРОЛОНГИРОВАННЫЕ ИНСУЛИНОВЫЕ АНАЛОГИ
Инсулин гларгин (лантус) обладает пролонгированным эффектом за счет образования преципитатов в подкожно-жировой клетчатке, что приводит к замедлению его адсорбции из места инъекции. Медленное высвобождение лантуса из места инъекции определяет беспиковый профиль его действия в течение 24 ч, что позволяет вводить его 1 раз в сутки, а также снижает вариабельность его действия по сравнению с инсулином NPH. Применение инсулина лантус в клинической практике позволило также снизить риск развития гипогликемий, особенно в ночное время, достичь целевых уровней гликемии натощак.
Лантус можно вводить в любое время суток, у подростков предпочтительнее в вечерние часы. Начальная его доза составляет 80% от суммарной суточной дозы пролонгированного инсулина. Дальнейшее титрование дозы проводят по показателям сахара крови натощак и в ночные часы с учетом уровня гликемии перед сном. Уровень гликемии после завтрака, в дневные и вечерние часы регулируют при помощи инсулина короткого или ультракороткого действия. Назначение лантуса позволяет избежать дополнительных инъекций короткого инсулина в ранние утренние часы у большинства подростков с феноменом «утренней зари», а также уменьшает лабильность течения СД у многих больных.
Инсулин детемир (левемир) благодаря своей измененной структуре может связываться с альбумином в депо (подкожно-жировой клетчатке), в циркуляции (кровяном русле) или в интерстиции (в органах-мишенях). Его гексамеры также обладают повышенной способностью к самоассоциации, что создает длительный пролонгирующий эффект. Новый инсулиновый аналог после инъекции остается в растворенном состоянии. Таким образом был устранен один из основных источников вариабельности действия препарата. Инсулин детемир обладает меньшей вариабельностью действия по сравнению с другими базальными инсулинами. Препарат обладает дозоза-висимой длительностью действия: при введении 0,4
ед/кг длительность действия составляет 20 ч, при дозе более 0,4 ед/кг — 22—24 ч.
Большинству детей и подростков инсулин леве-мир вводят 2 раза в сутки, хотя при небольшой давности заболевания и у маленьких детей бывает достаточно однократного введения препарата. В зависимости от показателей гликемического профиля вечернюю инъекцию делают перед сном или переносят на более раннее время (перед ужином). При переводе с инсулина НПХ его начальную дозу не изменяют, а в дальнейшем корректируют в соответствии с показателями гликемии: для вечерней дозы — в ночные и утренние часы с учетом уровня гликемии перед сном, для утренней дозы — по уровню гликемии перед обедом и ужином, с учетом посталиментарной гликемии.
Показаниями к переводу на пролонгированные аналоги инсулина являются следующие:
1) невозможность достичь целевых уровней гликемии натощак;
2) склонность к ночным гипогликемиям;
3) феномен утренней зари, множественные (3—4) инъекции продленного инсулина NPH для поддержания ровного профиля инсулинемии;
4) плохо компенсирующийся диабет, нестабильность его течения;
5) достижение целевых уровней углеводного обмена ценой многократных дополнительных инъекций инсулина.
При желании больного (родителей) делать вместо двух инъекций продленного инсулина одну можно попробовать перевести больного на инсулин лантус.
В случае разной потребности в дневном и ночном базальном инсулине предпочтение следует отдать инсулину левемир, учитывая его двукратный режим введения. Это особенно важно для детей первых лет жизни, у которых потребность в дневном базальном инсулине в большинстве случаев выше, чем в ночном.
Преимущества инсулиновых аналогов продленного действия в сравнении с инсулином НПХ:
1) лучший контроль гликемии натощак;
2) меньшая вариабельность показателей гликемии натощак у одного и того же пациента, т.е. большая предсказуемость гликемии натощак;
3) значительно меньший риск развития ночных ги-погликемий, снижение частоты дневных гипоглике-мий;
4) меньший ИМТ (для инсулина левемир);
5) уменьшение количества инъекций (в большей степени для инсулина лантус);
6) улучшение качества жизни.
Ряд международных исследований, в т.ч. проведенных с участием России, свидетельствует об улучшении контроля гликемии на фоне применения инсулиновых аналогов как у взрослых, так и у детей с СД.
ИНСУЛИНОВЫЕ АНАЛОГИ УЛЬТРАКОРОТКОГО ДЕЙСТВИЯ И БЕСПИКОВЫЕ БАЗАЛЬНЫЕ ИНСУЛИНОВЫЕ АНАЛОГИ
Инсулиновые аналоги ультракороткого действия и беспиковые базальные инсулиновые аналоги в настоящее время признаны всем мировым медицинским сообществом как лучшие инсулиновые препараты, в т.ч. для применения в педиатрической практике.
Они рекомендованы к применению Американской диабетической ассоциацией в 2005 г.: «Комбинация быстродействующего инсулинового аналога и длительно действующего инсулина с отсутствием пика действия является отличным выбором для базис-но-болюсной инсулинотерапии у детей и подростков» (ADA ststement, Diabetes Care, V 28, №1, 2005). Применение инсулиновых аналогов ультракороткого действия и беспиковых пролонгированных аналогов в детской практике также рекомендуется ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2006—2007 (Pediatry Diabetes, V 8, 88—102, 2007).
В настоящее время в нашей стране все дети и подростки получают только самые современные, наиболее качественные инсулины — человеческие инсули-ны и их короткодействующие и пролонгированные аналоги. Около 90% детей и подростков с СД в РФ получают аналоги. В результате оптимизации инсули-нотерапии в популяциях детей и подростков происходит постепенное снижение основного показателя компенсации СД — уровня гли-кированного гемоглобина. Широкое внедрение инсу-линовых аналогов в практическое здравоохранение позволяет предотвратить либо значительно замедлить сроки развития тяжелых сосудистых осложнений, снизить уровень инвалидиза-ции и значительно продлить жизнь пациентов с СД.
В настоящее время в качестве «золотого стандарта» терапии СД рассматривают инсулиновые помпы, с которым сравнивают все альтернативные методы введения инсулина. Результаты многочисленных исследований доказывают, что применение инсулино-вых помп обеспечивает максимальную возможность достичь нормального уровня сахара крови, что выражается в снижении уровня НЬА1с среди всех групп населения, независимо от возраста, пола и социально-экономического уровня. При использовании ин-сулиновой помпы не только снижается уровень саха-
■ На ультракороткие инсули-ны переводят: детей первых лет жизни с непостоянным, меняющимся аппетитом; подростков при расширении режима жизни и питания; больных со склонностью к гипогликемиям в поздние вечерние и ночные часы, а также с лабильным течением заболевания со значительными колебаниями гликемии; при невозможности достичь компенсации при применении традиционных инсулинов короткого действия.
ра крови, но и одновременно уменьшается частота случаев развития гипогликемии, которые обычно наблюдаются при улучшении показателей углеводного обмена. Инсулиновая помпа является хорошей альтернативой введения дозы инсулина по сравнению с инъекциями, позволяя снизить число ограничений для ребенка.
В настоящее время в России наиболее часто используют инсулиновые помпы двух компаний: Roche и Medtronic.
Современные инсулиновые помпы способны обеспечивать введение базисного инсулина с любой заданной скоростью, которую можно дифференцировать в различные временные интервалы. Дозу вводимого инсулина можно менять в различные дни в зависимости от режима жизни: например, рабочий или выходной день, праздник, отпуск, занятия спортом, путешествия, изменение чувствительности к инсулину, связанное с предменструальным периодом или интеркуррентным заболеванием. Болюсное введение инсулина может быть запрограммировано в соответствии с режимом и калоражем питания.
Для успешного использования помпы очень важно проинформировать пациентов о всех ее возможностях:
■ Помпа — это устройство, которое позволяет более точно вводить инсулин, исходя из индивидуальных потребностей в
■ Ряд международных исследований, в том числе проведенных с участием России, свидетельствует об улучшении контроля гликемии на фоне применения инсулиновых аналогов как у взрослых, так и у детей с СД.
разное время суток.
■ Помпа не приводит к излечению диабета.
■ Использование инсу-линовой помпы не отменяет интенсивную терапию с активным самоконтролем, а помогает совершенствовать ее,
с тем чтобы доводить контроль углеводного обмена до целевых уровней.
■ Применение помпы не требует большого количества времени и усилий и позволяет достичь нормальных или улучшенных уровней гликемии.
■ Помпы — эффективный и удобный способ введения инсулина, когда целью лечения являются почти нормальные уровни гликемии.
■ Не существует возрастных ограничений для использования помп: их можно применять у детей начиная с 3-дневного возраста и взрослых.
■ Помпы имеют большое количество функциональных режимов, а успех лечения зависит от мотивации, уровня подготовки больного и его активного вовлечения в процесс самоконтроля.
Решение о начале терапии инсулиновой помпой принимает врач совместно с ребенком и родителями/опекунами. Все дети с СД 1 типа являются потенциальными кандидатами для помповой инсулиноте-
рапии. Показаниями к началу терапии являются:
■ частые тяжелые гипогликемии;
■ значительные колебания уровня глюкозы в течение суток, независимо от уровня гликированного гемоглобина;
■ декомпенсация и субкомпенсация сахарного диабета (превышение целевого уровня HbA1c);
■ микрососудистые осложнения и/ или факторы риска макрососудистых осложнений;
■ сложность самоконтроля в режиме множественных ежедневных инъекций.
Помповую терапию также желательно назначить:
1) маленьким детям, особенно неонатального и грудного возраста;
2) подросткам с нарушением режима питания;
3) детям и подросткам с выраженным феноменом «утренней зари»;
4) при боязни уколов;
5) беременным и планирующим беременность девушкам;
6) детям, склонным к кетоацидозу;
7) при регулярных занятиях спортом.
Для достижения максимально хорошего результата рекомендуется соблюдать следующие правила:
1. В первое время после начала помповой терапии необходим частый контакт между семьей/ребенком и диабетической командой. Родителей детей, опекунов и лиц, ответственных за помпу, необходимо мотивировать при необходимости обращаться за помощью и предоставить им такую возможность.
2. Желательно обеспечить круглосуточную возможность получить телефонную консультацию врача (или специально обученной медсестры, так как психосоциальная нестабильность в семье или эмоциональные проблемы у ребенка являются причиной отсрочки начала помповой терапии). В случае невозможности постоянной телефонной связи перевод осуществляется в условиях стационара.
3. Помповую терапию безопасно начинать как при постановке диагноза (впервые выявленный СД), так и в любой другой период вне зависимости от длительности заболевания. Отсутствие родителей в течение дня в непосредственной близости от ребенка не является причиной отказа от начала CSII у маленьких детей, так как помповой терапии могут быть обучены другие ответственные лица. Родительский опыт показывает, что безопаснее начинать помповую терапию спустя 3—5 месяцев после манифестации заболевания, когда хорошо усвоены навыки управления диабетом с помощью шприц-ручек, учитывая большую удаленность пациента от врача в регионах.
Правильно выбранные показания для перевода на инсулиновую помпу и соблюдение правил ее использования способствует дальнейшей оптимизации инсулинотерапии.
САМОКОНТРОЛЬ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
Никакие достижения в области инсулинотерапии не смогут помочь пациенту с СД при отсутствии постоянного грамотного самоконтроля. Всем известно крылатое высказывание одного из крупнейших диа-бетологов мира Эллиота Джослина: «Инсулинотера-пия — потеря времени и средств, если не проводить самоконтроль» (Elliot P.Joslin, 1955). Примечательно, что о важности самоконтроля он говорил в то время, когда о возможности определения уровня гликемии в домашних условиях не могло быть и речи. Проведение самоконтроля означает не только умение определять содержание сахара в крови, но и правильно корригировать дозу инсулина в зависимости от уровня гликемии, изменений в питании, физических нагрузок и др.
Обучение больных и их родителей проводят в школах самоконтроля по специально разработанным обучающим программам. Врач также должен (как в условиях стационара, так и при амбулаторном их ведении) постоянно в индивидуальном порядке обучать пациента, совместно обсуждать коррекцию дозы инсулина, разбирать ошибки, допускаемые больным в процессе управления диабетом, оказывать ему помощь в решении медицинских и социальных проблем.
H СРЕДСТВА САМОКОНТРОЛЯ
В последние годы появился большой спектр глю-кометров для экспресс-определения содержания глюкозы в крови в домашних условиях. В зависимости от используемого метода различают глюкомет-ры, основанные на электрохимическом (ферментативном электродном) методе определения (OneTouch® Ultra®, One Touch® Ultra Easy®, Акку-Чек® Перформа Нано, Акку-Чек® Перформа, Contour, Сателлит и др.), и глюкометры, в основе работы которых лежит калориметрический (ферментативный фотометрический) метод определения (Акку-Чек Актив®, Акку-Чек® Гоу и др.). Расхождение с показаниями лабораторных приборов при использовании экспресс-анализаторов крови не должно превышать 20% (согласно требованиям ISO 15197). Точность результатов зависит от вида тест-полосок, условий и сроков их хранения, а также навыков умения работать с ними.
Большинство современных глюкометров, особенно «нового поколения», обладают большим количеством функций, обеспечивающих безопасность и удобство: позволяют устанавливать персональные целевые значения минимального и максимального уровня глюкозы крови; функция «будильник» дает возможность установки четырех моментов времени, в которые будет раздаваться звуковой сигнал, напоми-
нающий о необходимости провести измерение. Некоторые имеют уникальную функцию: процедура проведения анализа и отображение полученных результатов сопровождается звуковыми сигналами. Новые глюкометры дают возможность проводить измерение легко и быстро. Тест-полоска с капиллярным принципом заполнения самостоятельно вберет достаточную для анализа каплю крови. Результат измерения появится на экране через 5 секунд. Благодаря автоматическому удалению тест-полоски, в некоторых приборах исключается контакт с использованной тест-полоской. У ряда приборов имеется возможность получения капли крови из альтернативных мест, например из плеча или предплечья. Перечисленные функции дают возможность проводить измерение уровня глюкозы крови легко, быстро и гигиенично.
Частота исследований содержания глюкозы в крови в домашних условиях зависит от возраста больных, особенностей течения СД, режима инсулиноте-рапии, особенностей питания, занятий спортом, степени компенсации углеводного обмена и пр. Для большинства детей, находящихся на интенсивной инсулинотерапии, оптимальным для постоянной коррекции дозы вводимого инсулина является четырехкратное определение гликемии (перед каждым основным приемом пищи и перед сном). Для контроля оптимальности подобранной дозы инсулина периодически исследуют также содержание глюкозы в крови через 2—3 ч (в зависимости от вида используемого инсулина — ультракороткого или короткого действия) после введения препарата. В ночные часы содержание глюкозы в крови измеряют при подозрении на ночную гипогликемию, повышении вечерней дозы пролонгированного инсулина, при интенсивных физических нагрузках. При лабильном течении СД, в период декомпенсации при подборе дозы инсулина, занятиях спортом, свободном питании, нестандартных жизненных ситуациях, стрессах, интеркуррентных заболеваниях и пр. измерения проводят до 7—8 раз в сутки.
Ведущие лаборатории мира стремятся разработать помпы нового поколения с «обратной связью», способные самостоятельно регулировать дозу вводимого инсулина, учитывая показатели мониторинга гликемии внутри самой помповой системы. Лишь в этом случае пациенты будут избавлены от необходимости постоянного трудоемкого самоконтроля.
■ Проведение самоконтроля означает не только умение определять содержание сахара в крови, но и правильно корригировать дозу инсулина в зависимости от уровня гликемии, изменений в питании, физических нагрузок и др.
