CC BY
48
ность. Изменение природы центрального фрагмента позволяет варьировать селективность экстрагентов в отношении ионов металлов, а изменение природы аминокислотного остатка - повышать степень экстракции.
Deu
АДД □
□
□
X
О О
X
X
о
о
о
0
X
3,5
Olbb
□ lab 3
Alba
Xlaa 2,5
2
1,5
X 1
0,5
,моль/л 0
■'Eu
X
X X
Хх
Oiaa □ Ibb Alad X iba
ú A é
о
о
0,01 0,02 0,03 0,04 0,05 0,06
0
0,02
CL, моль/л 0,04 0,06
Рисунок 3. Зависимость коэффициентов распределения европия(ПГ) при экстракции из сульфатных сред рН 8,3 от концентрации лигандов Iaa, Ibb, Iab и Iba Рисунок 4. Зависимость коэффициентов распределения европия(Щ) при экстракции из карбонатных сред рН 11,2 от концентрации лигандов Iaa, Ibb, Iab и Iba
6 -|А 5 -4 3 2 1 0
300 350 400 450
длина волны, нм
500
Рисунок 5. Спетрофотометрическое титрование лиганда 1аа ураном
Работа выполнена при финансовой поддержке Белорусского республиканского фонда фундаментальных исследований (проект № Х06Р-025) и Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 06-03-81026).
УДК 616.36-073.916:615.849.2
Г.А. Билялова, Н.С. Кузнеченкова, М.А. Богородская
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия
ОПТИМИЗАЦИЯ СИНТЕЗА И ОЧИСТКИ ЗОЛЯ ReiSv В КАЧЕСТВЕ НОСИТЕЛЯ ДЛЯ ПЕРВОГО ОТЕЧЕСТВЕННОГО НАНОКОЛЛОИДА 99МТс
Recently the 99mTc-nanocolloids have been widely adopted in the technique of intraoperational visualization. The main purposes of this research were to synthesize Re2S7 hydrosol as the potential structural carrier for precipitated 99mTcO2, to synthesize a colloidal radiopharmaceuticals and to analyze its radiochemical purity. The acidic hydrosol produced was passed through anion exchanger for neutralization. The deionizing hydrosol
possessed high stability and was suitable for long-term storage. Particle size appeared to be 50±20nm. Preliminary experiments on precipitation of reduced technetium on sol particle surface were carried out. It was shown that radiochemical purity of radiopharmaceutical obtained was about 95 %.
В последние годы наноколлоиды технеция-99м нашли новое применение в технике интраопера-ционной визуализации. Синтез неактивного гидрозоля с известной концентрацией дисперсной фазы и подходящим размером наночастиц в качестве «посадочной площадки» для осаждающихся химических форм 99mTc или 186,188Re может стать удачным методом получения коллоидных радиофармпрепаратов (РФП). Получен деионизованный гидрозоль Re2S7 в качестве с радиусом частиц 70±20нм, устойчивый при хранении, химически и термически устойчивый. Радиохимическая чистота коллоидного ""^-РОП на его основе достигает 95%.
Способность клеток фагоцитарной системы, в том числе, и находящихся в лимфоузлах, к поглощению наночастиц (ультрафагоцитоз или коллоидопексия) используется в диагностических процедурах ядерной медицины для интраоперационной визуализации. Так называемый, сторожевой или сигнальный лимфоузел первым встречает лимфоотток от опухоли. Радиоколлоид концентрируется в сигнальных лимфоузлах, создавая "горячее пятно" по отношению к окружающим тканям через 2-24 часа после инъекции, позволяя хирургу иметь представление о «дорожной карте» лимфосистемы и в ходе операции решать вопрос о необходимости иссечения данного узла. Подобная техника получила название интраоперационной визуализации и основана на предоперационном введении меченых коллоидов Tc-99m.
Благодаря диспансеризации населения удается выявить б0льшее число онкологических больных, причем у многих лимфоузлы не повреждены метастазами. "Классическое" удаление региональных лимфоузлов у таких пациентов является избыточной калечащей процедурой. Применение радионуклидной локализации позволяет избежать необоснованного хирургического вмешательства и приводит к меньшей по объёму дис-секции. Интраоперационная радиолокализация пораженных лимфоузлов используется при лечении рака груди и кожной меланомы.
Спорными остаются вопросы о способе и времени введения радионуклида (подкожно, около или внутрь опухоли), о форме и оптимальном размере частиц (в разных работах предлагаются частицы с радиусом от 10 до 500нм), введенной дозе (от 5 до 100МБк). Однако, не вызывают сомнений преимущества радиолокализации: высокие точность и чувствительность, практически полное отсутствие ложноположительных и ложноотрицательных диагнозов даже в начальной стадии заболевания.
Известно, что ультрафагоцитоз связан, главным образом, не с химическим составом частиц, а с их размером, и, по некоторым сведениям, отрицательным зарядом. Оптимальное для лимфосцинтиграфии контрастное вещество должно иметь радиус частиц 10-70нм. Выведение из тканей частиц большего размера затруднено, и это может приводить к радиационным поражениям, а частицы меньшего размера способны проникать в кровяное русло.
В радионуклидной диагностике используются короткоживущие радионуклиды, причем в индикаторных количествах. Поэтому сокращение времени синтеза и увеличение выхода продукта становятся главной заботой при планировании метода получения РФП. Малые количества радионуклида затрудняют формирование собственной фазы. Затраты энергии на образование границы раздела при возникновении новой фазы весьма велики, в частности, этим обусловлено длительное существование пересыщенных растворов. Гетерогенное зародышеобразование снимает энергетический барьер и ускоряет процесс образования осадка, поэтому золи получают соосаждением нерастворимых химические форм радионуклида и инертного механического носителя. Работы по совместному осаждению сульфидов технеция и рения известны. Их авторы не ставили перед собой задачу длительного хранения коллоидных растворов, напротив, синтез золя выполняли одновременно с инкорпорированием нерастворимого соединения
99тТс в наночастицы, затем к коллоиду добавляли буферный раствор для обеспечения нейтрального показателя рН и изотоничности и сразу использовали полученный продукт в качестве РФП. При этом получались полидисперсные системы, содержащие кроме наночастиц крупные (микрочастицы) серы.
Тем не менее, весьма вероятно, что образование наночастиц нужного размера происходит в условиях, далеких от физиологически приемлемых: высокой кислотности или щелочности, иногда в присутствии токсичных реагентов (например, сероводорода), всегда сопровождается образованием побочных продуктов реакции, совсем необязательных для введения в организм человека. Получающийся золь обычно оказывается полидисперсным, что исключает притязания на оптимальный размер частиц.
В связи с вышесказанным представляется целесообразным предварительный синтез неактивного золя, очищенного от примесей, устойчивого при хранении, обладающего оптимальным дисперсным составом и физиологически инертной дисперсионной средой. Золь должен также обладать устойчивостью по отношению к химическим и термическим воздействиям, необходимым на стадии осаждения нерастворимой химической формы радионуклида на поверхности частиц дисперсной фазы. Наночастицы дисперсной фазы такого золя и будут центрами осаждения радионуклида.
Так как неактивный золь с заданными свойствами готовят заранее, исчезает неопределенность, связанная с размером наночастиц и их концентрацией. При необходимости с помощью дополнительных стадий можно оптимизировать фракционный состав частиц (например, с помощью ультрафильтрации элиминировать мелкую фракцию), а также изменить их концентрацию.
Так как ограничения, связанные со скоростью выполнения синтеза в случае предварительного приготовления коллоидного раствора, снимаются, методика может быть спланирована исключительно на достижение оптимальных характеристик золя. Предварительно приготовленный золь в любой момент можно использовать для осаждения на его поверхности нерастворимого оксида технеция-99т.
Поэтому целью данной работы стал синтез устойчивого неактивного золя гепта-сульфида рения с заданными физико-химическими параметрами в качестве безразличного носителя для осаждающегося диоксида технеция-99т и определение радиохимической чистоты такого радиофармпрепарата.
Коллоидный гептасульфид рения можно получать в кислых растворах по обменной реакции тиосульфата натрия с перренатом (1) или сульфидным методом (2):
2ШКе04+7^2820з+2ИС1 ^ Ке287(колл)+7Ш2804+2ШС1+Н20 (1)
2ШКе04+7^8+16НС1 ^ Ке287(колл)+16ШС1+8Н20 (2)
^820з+2НС1 ^ 2ШС1+802+8 + Н20 (3)
2^8 + 02 + 4НС1 ^ 28^ + 4ШС1 + 2Н20 (4)
Предполагаемый коллоидный РФП должен состоять из трех ингредиентов: неактивного гидрозоля гептасульфида рения ЯегБ?, элюата генератора технеция-99т и лио-филизированного набора реагентов, содержащего восстановитель технеция и вещества, обеспечивающие изотоничность РФП, требуемый показатель рН и другие необходимые свойства. Элюат (Ка99тТс04) смешивается с золем и после добавления необходимых реагентов превращается в нерастворимый диоксид техенция, осаждающийся на поверхности наночастиц.
2ШТе04 + 38пС12 + 2Н20 ^ 2ТЮ2^ + 38п02^ + 2ШС1 + 4НС1 (5)
Данная работа в основном посвящена исследованию тиосульфатного метода. В этой реакции нас привлекла относительно низкая кислотность среды и отсутствие токсичных реагентов. К сожалению, полезная для нас реакция (1) неизбежно сопровождается побочной реакцией (3), которая приводит к образованию коллоидной серы или ее осадков. Поэтому потери рения на стадии синтеза неизбежны - это принципиально не-
устранимый недостаток метода. Кроме того синтез происходит при нагревании, которое способствует термической диссоциации образующегося гептасульфида рения до дисульфида ReS2.
Исследовано влияние на выход гептасульфида рения таких факторов, как режим нагревания, время синтеза, кислотность, концентрация реагентов, соотношение тио-сульфат/перренат, количество стабилизатора в широком диапазоне варьирования указанных параметров. Как и следовало ожидать, избежать образования серы по реакции (4) не удалось, однако были подобраны условия, при которых сера не образовывала отдельной фазы, а была инкорпорирована в состав дисперсной фазы наряду с гепта-сульфидом рения, что, по-видимому, не сказывалось на свойствах золя, как механического носителя осаждающегося 99тТс02. Оптимизация условий синтеза позволила добиться массового соотношения т^е^7)/т^)~3:1, что на порядок превышает аналогичные соотношения в отечественном препарате «Корен» (1:4), и также в образцах, синтезированных по опубликованным в открытой печати методикам. Было замечено, что при времени синтеза более 10 минут, золи коагулируют. Это свойство было использовано для анализа рения в дисперсионной среде без помощи ультрафильтрации. Необходимые анализы и простейшие формулы материального баланса позволяют рассчитать количества рения и серы в любой фазе.
После синтеза золь обязательно содержит примеси остаточного перрената, очень много соляной кислоты, сульфита, сульфата, аминокислот, возможно, технологического железа. Фармакологически немотивированные примеси, по нашему мнению, следует удалять, несмотря на их безвредность. Особенно недопустимы примеси-окислители, такие как трехвалентное железо. Они могут конкурировать с пертехнетатом при восстановлении. Так как все перечисленные примеси имеют ионный характер, был предложен ионообменный способ очистки. Сначала было решено ограничиться сильноосновной анионообменной смолой. Однако, оказалось, что на выходе из колонки получается раствор с рН более 12, и происходят большие потери золя - до 70%. Это можно объяснить следующим образом. В кислой среде наночастицы заряжены положительно, в щелочной - отрицательно. При ионном обмене частицы золя перезаряжаются, коагулируют при нулевом заряде, а уцелевшие поглощаются на анионите из-за электростатического притяжения. После опытов с последовательным пропусканием золя через катионит и анионит мы остановились на применении смешанной шихты катионит-анионит, как это делается при получении воды ОСЧ. Потери уменьшились, рН золя стал равным 5-6 (интересно отметить, что изоэлектрическая точка желатина - ~6). Помимо очистки от ионных примесей деионизация золя повышает его агрегативную устойчивость. Такой золь выдерживает длительное нагревание при 100оС и даже трехкратное упаривание. В него можно добавлять большие количества электролитов, необходимых для достижения изотоничности, а также для восстановления пертехнетата в процессе приготовления радиофармпрепарата.
Полученный в предложенных условиях золь можно без потерь стерилизовать пропусканием через фильтр Millipore 0.22 рш. Стерильный золь может храниться в инертной атмосфере в течение многих месяцев. На основе полученного золя в ГНЦ Институт Биофизики был приготовлен РФП, меченый 99тТс. Показано, что радиохимическая чистота препарата достигает 95%.
Проведенные эксперименты позволили сделать некоторые предварительные выводы об оптимальных параметрах синтеза, которые нами будут уточнены ходе последующей работы. Было показано, что соотношение Re2S7:S на порядок больше, чем в препаратах, методы синтеза которых были опубликованы в открытой печати. Золь целиком проходил через фильтр МННроге 0.22 в отличие от указанных препаратов, что, по нашему мнению, связано с отсутствием микрочастиц серы.
Тем не менее, при получении золя тиосульфатным методом выход гептасульфи-да рения не превышает 30% по отношению к исходному рению. Это обусловлено вынужденным использованием большого избытка перрената и побочной реакцией разложения тиосульфата. Эти недостатки принципиально неустранимы и весьма огорчительны. Однако сульфидным методом (реакция 2) в инертной атмосфере можно весь перре-нат практически без потерь перевести в форму коллоидного гептасульфида, причем без нагревания. Реакция образования серы (4) может быть подавлена в отсутствие кислорода, и превращение перрената в гептасульфид будет происходить количественно. Такие опыты были нами выполнены и привели к весьма обнадеживающим результатам - выход сульфида рения более 90%. Возможно, потенциальные возможности такого синтеза окажутся востребованными для получения коллоидных препаратов рения-186 и 188 терапевтического назначения.
Проведенная работа позволяет сделать некоторые выводы.
1. Тиосульфатным способом получен гидрофобный золь гептасульфида рения.
2. Средний радиус наночастиц - 50±20 нм.
3. Определены оптимальные условия синтеза и очистки препарата.
4. Золь можно стерилизовать с помощью фильтров МПНроге 0.22цш.
5. Золь устойчив в широком диапазоне рН, при длительном нагревании, при добавлении больших количеств электролитов.
6. Золь можно хранить в инертной атмосфере более года.
7. РХЧ коллоидного препарата 99шТс-Яе287 > 95%/
8. Предложен сульфидный метод синтеза золя с высоким выходом по рению. Метод нуждается в дальнейшем исследовании.
УДК 546.11.2: 621.039.322: 54-44: 66-947
А.Ю.Антонов, О. С. Быстрова, О. А. Боева, К. Н. Жаворонкова Российский химико-технологический университет им. Д. И. Менделеева, Москва, Россия
КАТАЛИЗАТОР Ru/Al2O3 В РЕАКЦИИ ИЗОТОПНОГО ОБМЕНА ВОДОРОДА
Adsorption of hydrogen on Ru/Al2O3 at 196 + 200 оС has been studied first time. Isobar of adsorption has been obtained. Catalytic activity of Ru/Al2O3 in the reaction of hydrogen isotope homomolecular equilibration has been also studied within wide temperature range. The comparison to other catalysts has been made and the influence of metal and support nature onto the catalytic activity of Ru/Al2O3 has been brought to light.
Впервые исследована адсорбция водорода на катализаторе Ru/Al2O3 в широком интервале температур (-196 + +200 оС). Построена изобара адсорбции водорода. Изучена каталитическая активность Ru/Al2O^ в реакции изотопного обмена водорода в широком температурном интервале. Проведено сопоставление с другими катализаторами, выявлено влияние природы металла и носителя на каталитическую активность Ru/Al2O3.
Цель работы - изучение процесса адсорбции водорода и реакции гомомолекуляр-ного изотопного обмена водорода H2 + D2 ^ 2HD на промышленном катализаторе 0,5 % RU/AI2O3.
1. Адсорбции водорода на катализаторе Ru/Al2O3. Для определения активной поверхности катализатора (поверхности, покрытой металлом) были получены зависимости количества адсорбированного водорода (иадс.) от остаточного равновесного давления (Р) и построены изотермы адсорбции водорода. Изотермы адсорбции водорода на Ru/Al2O3 при различных температурах представлены на рис. 1. Из рисунка видно,
