CC BY
165
Т. В. Романко 1, Г. В. Аюпова 2, А. А. Федотова 2, Ю. И. Муринов 1, В. Г. Романко 3
Оптимизация реологических свойств адсорбционного вагинального геля на основе карбомера
1 Институт органической химии Уфимского научного центра РАН 450054, г.Уфа, пр. Октября,71, ИОХ УНЦ РАН, тел./факс: (347) 235-60-66, [email protected] 2 Башкирский государственный медицинский университет 450068, РБ, г .Уфа, ул. Ленина, 3 3 Башкирский государственный педагогический университет 450000, г. Уфа, ул. Октябрьской революции, 3а
ра является гидрофильный гель «Метрогил»,
Исследованы реологические особенности адсорбционных вагинальных гелей на основе кар-бопола. Методом динамической реологии оптимизирован состав, определен «реологический оптимум экструзии» вагинального геля.
Ключевые слова: адсорбционный вагинальный гель, мягкие лекарственные формы, оптимизация состава, «реологический оптимум экструзии».
Водные полимерные гели широко используются при изготовлении косметических и фармацевтических препаратов для улучшения их реологических характеристик 1-3. Возможность формирования сетчатой структуры в микрогелях широко применяется в различных прикладных программах, в частности, при производстве мягких лекарственных форм (МЛФ).
В мировой фармацевтической практике для приготовления основ для МЛФ наиболее широко используют синтетические высокомолекулярные полимеры акриловой кислоты, сшитые аллиловым эфиром сахарозы или пентаэритритом, которые в ведущих фармакопеях называются карбомерами.4
Карбомеры представляют собой мелкодисперсные порошки белого цвета, состоящие из частиц размером 2—7 мкм. Они хорошо диспергируются в воде с образованием кислых коллоидных растворов, имеющих низкую структурную вязкость, которые после нейтрализации преобразуются в гели с высокой структурной вязкостью 5. Карбомеры были выбраны нами как основа для адсорбционного вагинального геля ввиду его следующих преимуществ: 1) высокая вязкость при низкой концентрации, 2) совместимость со многими активными компонентами, 3) хорошие биоадгезивные свойства, 4) температурная стабильность, 5) превосходные органолептические характеристики и хорошая переносимость пациентами 6-7.
Одним из наиболее известных мягких лекарственных средств (МЛС) для лечения бактериального вагиноза (БВ) на основе карбоме-Дата поступления 21.10.08
который обладает антианаэробным действием. Отличительной особенностью разработанного нами МЛС, является адсорбционный характер его действия на пораженный участок. При БВ поражения имеют локальный характер. Следовательно, оптимальным является проведение местных лечебных мероприятий, в частности, сорбционной терапии. Адсорбционные вагинальные гели — новое поколение МЛС.
Так как реологические параметры непосредственно влияют на терапевтическую активность лекарственных препаратов (высвобождение и всасываемость, длительность воздействия и др.), их оптимизация и стандартизация является одной из главных задач технологических задач. Для обеспечения хорошего лечебного эффекта необходим подбор таких реологических характеристик композиций лекарственных и формообразующих веществ, которые способны обеспечить легкое введение геля и продолжительность его контакта со слизистой. При решении различного рода технологических задач создания МЛФ возникает целый комплекс вопросов, требующих научного обоснования. Однако в литературе изучение этой проблемы недостаточно освещено.
В данной работе проведено исследование реологических свойств адсорбционного вагинального геля, разработанного на основе кар-бомера. Действующее вещество — сорбент «Энтеросгель» (ЭГ). При создании адсорбционного геля решалась проблема рационального выбора сочетания концентраций действующего вещества и структурирующих компонентов.
Реологический метод позволяет определить диапазон пластичности МЛФ, оптимизировать сочетание концентраций компонентов лекарственных композиций для требуемых температурных режимов хранения и применения.
Для корректного определения реологических параметров вязкостные характеристики МЛФ изучались не только при больших на-
грузках (требования технологического «реологического оптимума экструзии»), но и при очень незначительных скоростях деформации, соответствующих характеристикам мануального применения геля.
Описание эксперимента
Объектами исследований служили:
- стандартное МЛС с торговым названием Метрогил (гель вагинальный) производителя «Юник Фармасьютикал Лабораториз». Регистрационный номер: № 011666/04 от 28.06.2004.;
- карбопол Ультрез (СагЬороЫш, -934, -941, -940) — редкосшитый сополимер акриловой кислоты и полифункциональных сшивающих агентов (фирма «В. F. Соо^юЬ СЬеш1а1 Со.»);
- энтеросгель (ФС 42-3603-98). Представляет собой гидрогель метилкремневой кислоты. Масса белого цвета, состоящая из желеобразных комочков разного размера, без запаха и вкуса. Не растворим в воде, 95% спирте.
Средство для лечения бактериального ва-гиноза готовили путем смешения следующим образом.
Первый этап заключается в приготовлении геля-основы.
а) Гель-основа. В ступку отмеряют рассчитанное количество очищенной воды. Рассчитанное количество гелеобразователя карбопола, добавляют при постоянном перемешивании до полного растворения. Отмеряют необходимое количество 10% раствора КОН (в количестве, в 4 раза превышающем массу кар-бопола), добавляют в ступку. Перемешивают до образования однородного прозрачного геля.
б) Адсорбционный гель. На следующем этапе к готовому гелю-основе добавляют ад-сорбент-энтеросгель в необходимом количестве (10, 15 и 20 % от общей массы).
Обсуждение результатов
Оптимизацию свойств композиций осуществляли методом динамической реологии на модифицированном реовискозиметре ИЬео1е81 2.1 (Германия) с измерительным модулем «цилиндр-цилиндр» (отношение между радиусами 1.02) в режиме контролируемой скорости сдвига. Скорость сдвига изменяли в пределах 0.1-800 с-1. Температура исследований варьировалась в диапазоне 15-50 оС. Ошибка метода составила 3%.
Проведенные измерения показали, что гидрофильный гель-основа с содержанием гелеобразователя карбопола Ультрез (в дальнейшем карбопола) 0.1% мас. является неньютоновской жидкостью, для которой снижение
вязкости наблюдается во всей исследованной области скоростей сдвига от 0.1 до 800 с-1 (рис. 1а). Возрастание механической нагрузки вызывает разрушение структурных ассоциа-тов. При этом градиент снижения вязкости при малых скоростях деформации больше, чем в области более высоких скоростей сдвига. Такое различие в течении при малых и высоких скоростях деформации для исследованных композиций сохраняется и при повышении содержания карбопола в гидрогелях, что характерно для систем со слабым межмолекулярным взаимодействием. Надмолекулярные ассоциаты способны разрушаться при относительно небольших скоростях деформации Ш = 0.1—1.0 с-1). Карбопол является сильным гелеобразователем. Так, при увеличении его концентрации в гель-основе от 0.1 до 0.3 % мас., вязкость систем увеличивается примерно на порядок (рис. 1б).
Авторами 7 экспериментально определен и предложен диапазон основных реологических характеристик («реологические оптимумы консистенции и намазываемости») гидрофильных и липофильных МЛФ, определяющих их оптимальную консистенцию с потребительской точки зрения. Для оценки консистенции МЛФ строят реограммы ее текучести в диапазоне скоростей сдвига от 1.5 до 1312 с-1 при 20 оС (предполагаемая температура хранения мази). Реологический оптимум консистенции в этом диапазоне скоростей сдвига для гидрофильных составов характеризуется пределом текучести 45-60 Па и эффективной вязкостью 0.34-108 Па • с. По мнению авторов 7, «реологический оптимум намазываемости» на кожный покров для гидрофильных композиций считается удовлетворительным, если при скорости сдвига 125-275 с-1 развиваются напряжения сдвига 87-250 Па. Указанные параметры отражают способность состава к наполнению туб при фасовке, выдавливаемость из туб и другие технологические свойства МЛФ.
Используя способ определения реологического оптимума экструзии, разработанный авторами 7, были определены оптимальные концентрации гелеобразователя карбопола. В нашем случае реологическому оптимуму экструзии соответствует гель-основа с содержанием карбопо-ла 0.3-0.5 % мас. Учитывая особенности применения композиции, как вагинального геля, в состав которого входит адсорбент энтеросгель, повышающий вязкость композиции, для дальнейшего исследования был выбран состав с содержанием карбопола 0.3% мас.
Введение в 0.3 % мас. гель-основу адсорбента энтеросгеля в количестве 10-20 % мас.
Рис. 2. Зависимость логарифма вязкости от логарифма ско/хкти сдвша при ра&чичных температурах для образцов: 1) карбопол 0.3% +ЭГ10%; 2) карбопол
0.3% +ЭГ15%; 3) карбопол 0.3% +ЭГ20%.
Наличие у всех составов предела текучести (линии трендов отсекают не равные нулю отрезки на оси напряжения сдвига ), позволяют отнести композиции к классу бингамовских пластиков (рис. 3).
Рис. 3. Реологический оптимум экструзии для образцов: 1) карбопол 0.3% +ЭГ 10%; 2) карбопол 0.3% + ЭГ 15%; 3) карбопол 0.3% +ЭГ20% ;4) препарат «Метрогил» (США)
Для вагинальных лекарственных форм наличие определенного значения предела текучести — необходимый структурно-механический параметр.
Поскольку вагинальные гели применяют ся, как правило, при температурах 37—40 °С, то используемые составы должны обладать та кими структурно механическими свойствами, которые обеспечивали бы необходимую вязкость и фиксирующую способность для успешного взаимодействия лекарственного
препарата со слизистой. Композиция при тем пературах использования 37—40 НС, должна обеспечивать необходимое всасывание и про лонгированность действия.
На примерах жидкофазных материалов энтомологического назначения ранее нами было показано, что необходимый ключевой параметр предел текучести, позволяющий со ставу удерживаться на поверхности, для вер тикальной подложки толщиной 10~3 м состав ляет 9 Па 10.
Гель-основа 0.3% мае. карбопола Ультрез в интервале температур 15—50 "С имеет значе ния предела текучести 9—10 Па. Добавление ЭГ в композицию в количестве 10—20 % мае. позволяет поддерживать значения предела те кучести (10—12 Па) при температурах исполь зования 37—40 "С. Небольшое повышение про дела текучести композиции при добавлении ЭГ способствует улучшению сорбционной способ нос.ти геля за счет увеличения времени воздействия препарата.
Оптимальный состав исследуемого адсорб ционного вагинального геля определяли, исхо дя из требований реологического оптимума эк струзии, который сравнивали с известным лекарственным средством аналогичного анти бактериального действия на основе карбопола — препаратом «Метрогил».
Сравнение реологических характеристик разработанных вагинальных гелей с различным содержанием ЭГ и зарубежного препарата показало, что реологические характеристики (вязкость и предел текучести) для исследуе мых образцов и зарубежного препарата «Метрогил» имеют близкие значения. Добав ление к гелю-основе энтеросгеля в количестве более 20% мае. приводит к существенному по вышению вязкости, что не целесообразно не только по технологическим причинам (сложность дозирования в первичный упаковочный материал), но и по причине неудобства использования (сложность дозировки и введение геля с помощью шприца). Наиболее опти мальными по реологическим характеристикам композициями являются составы карбопол 0.3% + ЭГ 15% и карбопол 0.3% + ЭГ 20%, находящиеся, как и препарат «Метрогил», в реологическом оптимуме экструзии (рис. 3). Композиции с более высоким содержанием ЭГ имеют высокую вязкость и соответственно очень плотную консистенцию. Тем самым создается трудность в точной дозировке и нане сении геля на пораженный участок слизистой.
С целью определения стабильности вяз костных свойств разработанных адсорбцион
88 Башкирский химический журнал. 2008. Том. 15. 4
2,0 -
1,5 -
1,0 -
0,5
0,0
X
4 3 а 2
о 1
t, сут
—I—
10
—I—
20
—I—
30
—I—
40
—I—
50
—I—
60
—I
70
Рис. 4. Изменение динамической вязкости h(Па■с) от длительности хранения образца карбопол
0.3% + ЭГ15% при различных скоростях сдвига (О = 0.5—87 с-1).
ных вагинальных гелей изучалась экспозиция состава карбопол 0.3% + ЭГ 15% во времени (рис. 4). Проведенные измерения показали хорошую устойчивость реопараметров композиции от длительности хранения. После вскрытия герметичной упаковки лабораторный образец хранился в стандартных условиях при комнатной температуре и относительной влажности воздуха 70%. После 30 дней хранения в таких условиях образец легко наносится и сохраняет гомогенность, имеет те же исходные реологические параметры. Вследствие чего можно предположить, что разработанный вагинальный гель при определенных условиях хранения может сохранять свои вязкостные характеристики в течение двух и более месяцев после вскрытия герметичной упаковки.
Результаты проведенных исследований показали:
- все исследуемые составы являются структурированными жидкостями с ярко выраженным неньютоновским характером течения;
- по наличию у композиций предела текучести их можно отнести к бингамовским пластикам;
- введение адсорбента энтеросгеля в гель-основу (карбопол 0.3%) приводит к увеличению значений вязкости п и предела текучести т, улучшая пластичность композиций, а также сорбционные характеристики составов;
- композиции имеют необходимый для вагинального геля предел текучести (т = 10—12 Па), обеспечивая легкое нанесение препарата на слизистую и длительную сорбцию при интравагинальном применении.
- технологически «реологическии оптимум экструзии» геля достигается при следующем соотношении — карбопол 0.3% + энтеросгель 15% и карбопол 0.3% + энтеросгель 20%.
- стандартные условия применения после вскрытия упаковки (относительная влажность воздуха — 70%, температура хранения 20 ± 5 оС) не меняют реологических параметров предлагаемого состава.
Литература
1. Sjoberg M., Bergstrom L., Jarsson A. and Sjostrom E.//Colloids Surf. A, Physicochemical Eng. Asp. 1999.- V. 159.- P. 197.
2. Bremecker K. D., Koch B., Krause W. and Neuenroth L. // Pharm. Ind. 1992.- V.54.-P. 182.
3. Kim J. Y., Song J. Y., Lee E. I. and Park S. K. // Colloid Polym. Schi. 2003.- V. 281.- P. 614.
4. Ляпунов Н. А., Воловик Н. В. // Фармаком. 2001.- №2.- С. 1.
5. Tamburic S., Craig.D. Q. M. // Pharm. Sci. 1995.- №1.- P. 107.
6. Tamburic S., Craig.D. Q. M. // J. Control. Rel. 1995.- № 32.- P. 59.
7. Перцев И. М., Аркуша А. А., Гунько В. Г. Использование структурно-механических характеристик при разработке новых медицинских мазей // Физико-химическая механика дисперсных систем и материалов.- К.: Наукова думка, 1983.- Ч.2.- С. 262.
8. Сангалов Ю. А., Романко Т. В., Кацюцевич Е. В. Реология полимерных энтомологических составов. // Тр.17 Междунар. симп. по реологии.-Саратов, 1994.- С. 130.
9. Сангалов Ю. А., Романко Т. В., Понедельки-на И. Ю., Кацюцевич Е. В. // Колл.ж.-1995.- Т.57. №5.- С. 734.
10. А.с. 1769830 СССР. // Б.И.- 1991.- №39.
0
