CC BY
15
Оригинальные исследования
Original Researches
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
УДК 616.831.-0054.4-039.35-08-039.71: 575.1 DOI: 10.22141/2224-0586.8.87.2017.121335
Волосовець А. О.
Национальна медична академя п1слядипломно1 осв1ти ¡мен1 П.Л. Шупика, м. Кив, Украина
Оптимiзацiя профыактики повторного ^eMi4Horo шсульту з урахуванням генетичних фактoрiв ризику
Резюме. Актуальтсть. Важливе питання профлактики шемiчного шсульту можна реалiзувати шляхом полшшення надання медично1 допомоги хворим i проведення профлактичних 3axodie, спря-мованих на запобгання виникненню захворювання. Окремим питанням профыактики повторних тромбозiв церебральних судин е медикаментозна профлактика гшергомоцистеЫеми, що призво-дить до ряду фiзiологiчних патологт, серед яких можна назвати атеросклероз, атеротромбоз та венозний тромбоз. Метароботи — розробка з урахуванням генетичних критерив бльш досконалого й ефективного способу медикаментозно1 профыактики повторного мозкового шемiчного Ысульту. MamepiaAU та методи. Нами було обстежено 150 пацiентiв, ят перенесли шемiчний Ысульт (чоло-втв було 86, жнок — 64), вжом вiд 45 до 84 ротв (середнш вк — 65,2 ± 9,7 року) на базi нейрохiрур-гiчного вiддiлення № 2 клМчно1 мкько1 лкарт швидко1 медично1 допомоги м. Киева. Вам пащентам проводилося генетичне тестування у виглядi забору венозно1 кровi та виявлення характеру мутаци гена MTHFR C677T (СС, СТ або ТТ варiанmи). Результати. Пацiентiв було розподлено на групи згiдно з виявленими мутащями гена MTHFR C677T та призначеним профлактичним лкуванням. У групу СС1 (n = 45) було включено пацiенmiв з мутащею MTHFR C677T типу СС, яким призна-чався додатково до основного профлактичного лкування препарат фолiевоï кислоти (втамЫ В) у дозi 1 мг (опmимiзована профлактика). Пащенти групи СС2 (n = 45) мали таку саму мутащю, але отримували лише основне профлактичне лкування (еналаприл 20 мг 2р/д, астрин 100 мг 1 р/д тарозувастатин 20мг 1 р/д). Так само були розподлет пащенти груп СТ1 (n = 21), СТ2 (n = 21), ТТ1 (n = 9) та ТТ2 (n = 9). За умови призначення опmимiзованоï медикаменmозноï профлактики ризик Ысульту серед пацiенmiв з мутащями СС та СТ вiрогiдно не вiдрiзнявся (р > 0,1). Проте в разi мутаци ТТ дат показали як високий ризик повторного Ысульту через генетично обумовлену гшергомоциствшемт, так i значнурiзницю в часmоmi повmорноï церебральноï поди на mai лжування фолiевою кислотою (0 та 33,3 % вiдповiдно). Висновки. Таким чином, опmимiзована методика ме-дикаменmозноï профлактики гострого шемiчного Ысульту дозволяе ефективно запобкати виникненню повторного шемiчного Ысульту залежно вiд генетичних особливостей пащента. Ключовi слова: шемiчний Ысульт; профлактика; генетичне тестування
Вступ
За даними лггератури, в Украш близько 110 тис. жителш краши щорiчно переносять мозковий шсульт. Третина шсульпв виникае в людей праце-здатного в^. Знизити смертнють вщ шсульту можна шляхом полшшення надання медичног допомоги хворим i проведення профглактичних заходiв, спря-мованих на запобпання виникненню захворювання. Стратега профыактики шсульту базуеться на
використанш комплексу заходiв, що включають виявлення та корекщю факторiв ризику мозкового шсульту шляхом модифжацИ зовшшшх факторiв (гiподинамiя, ожиршня, куршня, зловживання алкоголем тощо) та медикаментозной корекцН вну-тршшх та генетичних факторiв ризику (артерiальна гiпертензiя, хвороби серця, цукровий дiабет, гшер-холестеринемiя, ризик тромбозу, патолопя фолат-но'1 системи та ш.) (American Heart Association, 2014).
© «Медицина невщкладних стаыв», 2017 © «Emergency Medicine», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцп: Волосовець Антон Олександрович, кандидат медичних наук, Нацюнальна медична академия пклядипломноТ ocBi™ iMeHi П.Л. Шупика, вул. Дорогожицька, 9, м. КиТв, 04112, УкраТна; e-mail: [email protected]
For correspondence: Anton Volosovets, PhD, Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Dorohozhytska st., 9, Kyiv, 04112, Ukraine; e-mail: [email protected]
Окремим питанням профшактики повторних TpoM6o3iB церебральних судин е медикаментозна профiлактика гшергомоцистешемИ. Гомоцисте-ш — це бюлопчно активна речовина, що е продуктом амшокислотного розпаду в органiзмi людини. Ппергомоцистеïнемiя призводить до ряду ф1зюло-гiчних патологiй, серед яких атеросклероз, атеро-тромбоз та венозний тромбоз (Смульська Н.О. та ствавт., 2014).
Серед причин гшергомоцистешемИ можна вка-зати дефiцит вiтамiну B9 в органiзмi, супутнi захво-рювання, незадовiльний загальний стан органiзму, неправильне вживання медикаментiв, фактори впливу зовшшнього середовища i дефект певних гешв, вiдповiдальних за синтез метилентетрапдро-фолатредуктази (зокрема, MTHFR С7661Т) — ферменту, необхщного для метаболiзму фолiевоï кисло-ти i переробки гомоцистешу в метiонiн (фолатний цикл) (Arsene D. et al., 2011).
Порушення ферментiв фолатного циклу (MTHFR, CBS, MTR, MTRR) призводить до нако-пичення гомоцистешу в клiтинах i тдвищення за-гального рiвня гомоцистешу в плазмь А це, зi свого боку, призводить до тромбофшИ та iнших порушень (Jin P. et al., 2013).
МутацИ гена MTHFR С7661Т можуть мати та-кий вигляд: СС — нативна гомозиготна форма; СТ — гетерозиготна форма; ТТ — мутована гомозиготна форма. За результатами дослвджень, саме ТТ-форма гена найбшьше сприяе виникненню гiпергомоцистeïнемiï, а значить, i високому ри-зику тромбоутворення (Soltanpour M.S. et al.,
2013).
Яскравим прикладом методики профшактики мозкового iшемiчного шсульту е медикаментозна схема, описана професором 1.С. Зозулею та ствавторами (Зозуля 1.С., Головченко Ю.1., Оноприенко О.П., 2010): пащенту шдбирають шдивь дуалiзовану профшактичну медикаментозну схему антигшертензивних, антитромботичних препаратiв та статишв. Лiкування починаеться з пщбору стан-дартних препаратiв (еналаприл 20 мг 2 р/д, асприн 100 мг 1 р/д та розувастатин 20 мг 1 р/д) iз подаль-шим пщбором дозування в шдивщуальному порядку. Дана терапевтична схема мае ряд переваг, дозво-ляючи медикаментозно коректувати артерiальний тиск, показники згортання кровi та рiвень холестерину. Проте ïï недолжами е загальний пiдхiд без урахування генетичних особливостей пацiента i вщ-сутнiсть препаратiв, що мали б вплив на порушення фолатного обмшу.
Таким чином, в офщшних рекомендацiях щодо профшактики iшемiчного iнсульту використову-ються медикаментознi схеми, що не передбачають корекцИ порушень фолатного обмшу, що знижуе ефективнiсть всiеï профшактики (Zhang M.J. et al.,
2014).
Мета роботи: розробка з використанням генетичних критерИв 61льш досконалого та ефективного способу медикаментозно1 профiлактики повторного мозкового !шем!чного 1нсульту.
^m
Матерiали та методи
Нами було обстежено 150 пацieнтiв, яю перенесли iшемiчний iнсульт (чоловЫв було 86, жь нок — 64), вжом вiд 45 до 84 роюв (середнiй bîk — 65,2 ± 9,7 року) на 6a3i нейрохiрургiчного вщдшення № 2 клшчно! лiкарнi швидко1 медично! допомоги м. Киева. При обстеженш хворих застосовували кль нiко-неврологiчнi методи з використанням структу-рованих шкал для ощнки неврологiчного статусу. Дiагноз мозкового шсульту та визначення локаль зацИ iнсультного вогнища проводили за допомогою клiнiчних методiв, а також методiв нейровiзуалiза-ц11. У всiх пащенпв здiйснювалося генетичне тесту-вання у виглядi забору венозно! кровi та виявлення характеру мутацИ гена MTHFR C677T (СС, СТ або ТТ варiанти). Статистичний аналiз даних проводив-ся шляхом використання стандартних методiв ощн-ки вiдмiнностей у групах порiвняння за допомогою непараметричних теспв на базi цифрових програм статистичного аналiзу Microsoft Excel 2003 та про-грами SPSS 13.0 (Statistical Package for the Social Sciences). Статистично вiрогiдною вважали рiзницю при р < 0,05.
Результати та обговорення
Для контролю ефективност вториннох профь лактики пацiентiв було розподшено на групи зпд-но з виявленими мутацiями гена MTHFR C677T та призначеним профшактичним лiкуванням. У групу СС1 (n = 45) було включено пащенпв iз мутащею MTHFR C677T типу СС, яким призначався до-датково до основного профшактичного лiкування (еналаприл 20 мг 2 р/д, астрин 100 мг 1 р/д та розувастатин 20 мг 1 р/д) (Зозуля 1.С., Головченко Ю.1., Оноприенко О.П., 2010) препарат фолiевоï кислоти (вггамш В9) в дозi 1 мг (оптимiзована профшактика). Пацiенти групи СС2 (n = 45) мали таку саму мута-цiю, але отримували лише основне профшактичне лiкування (еналаприл 20 мг 2 р/д, астрин 100 мг 1 р/д та розувастатин 20 мг 1 р/д). Подiбним чином були розподшеш пащенти груп СТ1 (n = 21), СТ2 (n = 21), ТТ1 (n = 9) та ТТ2 (n = 9).
У результат спостереження за патентами про-тягом одного календарного року була показана частота повторного iшемiчного мозкового шсульту (табл. 1).
Таблиця 1. Частота повторного виявлення iшемiчного мозкового нсульту протягом одного року спостереження
Група пащенлв Частота повторного шсульту
n %
СС1 (n = 45) 3 6,6
СС2 (n = 45) 5 11,1
СТ1 (n = 21) 2 9,5
СТ2 (n = 21) 3 14,2
ТТ1 (n = 9) 0 0
ТТ2 (n = 9) 3 33,3
Таблиця 2. Досл/дження регресу ступеня /нвалщизаци за модиф/кованою шкалою Rankin
протягом 1 року спостереження
Група пащенлв 1нвалщизащя на момент виписки, n (%) 1нвалщизащя через 1 piK, n (%)
1-3 бали 4-5 балiв 1-3 бали 4-5 балiв
СС1 (n = 45) 32 (71,1) 18 (40) 16 (35,5) 34 (75,5)
СС2 (n = 45) 29 (64,4) 21 (46,6) 20 (44,4) 30 (66,6)
СТ1 (n = 21) 15 (71,4) 6 (29,6) 4 (19,1) 17 (80,9)
СТ2 (n = 21) 17 (80,9) 4 (19,1) 7 (34,4) 14 (66,6)
ТТ1 (n = 9) 5 (55,5) 4 (44,4) 0 9 (100)
ТТ2 (n = 9) 4 (44,4) 5 (55,5) 2 (22,2) 7 (77,7)
Результата табл. 1 свщчать, що навиъ за умо-ви призначення 0nraMi30BaH0'i медикаментоз-но! профiлактики ризик шсульту серед пацieнтiв iз мутацiями СС та СТ Bipor^o не вiдрiзнявся (р > 0,1). Це вказуе на те, що в даному випадку гiпеpгoмoцистeшемiя не вiдiгpаe головно! poлi в патoгенезi повторного шсульту, тому призначення вггамшу В9 не справляло значного впливу на частоту повторних цереброваскулярних катастроф. Проте в pазi мутацп ТТ даш показали як високий ризик повторного шсульту через гене-тично обумовлену гшергомоцистешемш, так i значну piзницю в частoтi повторно! церебрально! поди на rai лiкування фoлieвoю кислотою (0 та 33,3 % ввдповщно).
Також нами було вщмчено, що piвень шваль дизацп за модифжованою шкалою Rankin (мШР) серед пащенпв обраних нами груп також демон-стрував певну дифеpенцiацiю на кшець 1-го року спостереження пopiвнянo з моментом виписки хво-рих (табл. 2).
Отримаш данi показують, що oптимiзацiя медикаментозно1 схеми шляхом додавання препарату фoлiевoi кислоти мала також позитивний вплив на вщновлення функщонального стану пащента. Так, piзниця м1ж пацieнтами з вираженим дефщитом (мШР = 1—3 бали) та пащентами, якi мали високий стутнь вiднoвлення (мШР = 4—5 балiв) у групах oптимiзoванoi терапп, становила близько 15 % на користь останшх, що шдтвер-джуе тенденцiю позитивного впливу препарата фoлiевoi кислоти на вiднoвлення пащента з ше-мiчним iнсультoм. Причому через рж лiкування в груш ТТ1 позитивна piзниця досягала 23,3 % пopiвнянo з групою ТТ2, що додатково вказуе на залежшсть швидкост вiднoвлення стану дано! групи пащента ввд компенсацп генетично обу-мовлених порушень системи фолатного обмшу.
Висновки
Таким чином, oптимiзoвана методика медика-ментозно! пpoфiлактики гострого iшемiчнoгo ш-сульту дозволяе ефективно проводити л^вання та пpoфiлактику повторного iшемiчнoгo iнсульту залежно вiд генетичних особливостей пащента, що тдтверджуе важливiсть генетичного тесту-
вання та картування як запоруки iндивiдуалiзацii в лiкуваннi та профшактищ гострого iшемiчнoгo iнсульту.
Конфлжт штересш. Автор заявляе про вщсутшсть кoнфлiкту iнтеpесiв при пiдгoтoвцi дано! статп.
Список лiтератури
1. American Heart Association. Heart disease and stroke statistics — 2014 update: a report from the American Heart Association / Go A.S., Mozaffarian D., Roger V.L., Benjamin E.J., Berry J.D. et al. / American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee// Circulation. — 2014. — Vol. 129(3). — 292p.
2. Association between MTHFR gene polymorphisms, smoking, and the incidence of vascular dementia / P. Jin, S. Hou,
B. Ding et al. //Asia Pac. J. Public. Health. — 2013 Jul. — Vol. 25 (4 Suppl.). — P. 57-63. — doi: 10.1177/1010539513492819. — Epub. 2013, Jul. 15.
3. C677T and A1298C methylenetetrahydropholate reductase (MTHFR) polymorphisms as factors involved in ischemic stroke/Arsene D., Gaina G., Balescu C., Ardeleanu C. //Rom. J. Morphol. Embryol. — 2011. — 52(4). — P. 1203-1207.
4. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutation and risk of retinal vein thrombosis / M.S. Soltanpour, Z. Soheili, A. Shakerizadeh, A.A. Pourfathollah, S. Samiei, R. Meshkani, M. Shahjahani, A. Karimi // J. Res. Med. Sci. — 2013 Jun. — 18(6). — Р. 487-491.
5. A Meta-Analysis of the Relationship between MTHFR Gene A1298C Polymorphism and the Risk of Adult Stroke / M.J. Zhang, Z. C. Hu, Y W. Yin et al. // Cerebrovasc. Dis. — 2014. — № 38(6). — P. 425-432. — doi: 10.1159/000369122. — Epub. 2014, Dec. 3.
6. 1нсульти: тактика, стратегiя ведення, профшакти-ка, реабштащя та прогноз / Зозуля 1.С., Головченко Ю.1., Оноприенко О.П. — К., 2010. — 320с.
7. Асощащя nолiморфних варiантiв гешв MTHFR (C677T), MTHFR (A1298C), MTRR (A66G), FV (G1691A), FII(G20210A), ACE(I/D) та гхкомбтацш уризику розви-тку шемiчного iнсульту в дитячому вц/ Смульська Н.О., Кир'яченко С.П., Горовенко Н.Г., Зозуля 1.С. // Украгн-ський медичний часопис. — 2014. — № 3(101). — V/VI. —
C. 131-134.
Отримано 02.10.2017 ■
w
Волосовец А.А.
Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев, Украина
Оптимизация профилактики повторного ишемического инсульта с учетом генетических факторов риска
Резюме. Актуальность. Важный вопрос профилактики ишемического инсульта можно реализовать путем улучшения оказания медицинской помощи больным и проведения профилактических мероприятий, направленных на предотвращение возникновения заболевания. Отдельным вопросом профилактики повторных тромбозов церебральных сосудов является медикаментозная профилактика гипергомоцистеинемии, которая приводит к ряду физиологических патологий, среди которых можно назвать атеросклероз, атеротромбоз и венозный тромбоз. Цель работы — разработка с учетом генетических критериев более совершенного и эффективного способа медикаментозной профилактики повторного мозгового ишемического инсульта. Материалы и методы. Нами было обследовано 150 пациентов, перенесших ишемический инсульт (мужчин было 86, женщин — 64) в возрасте от 45 до 84 лет (средний возраст — 65,2 ± 9,7 года) на базе нейрохирургического отделения № 2 клинической городской больницы скорой медицинской помощи г. Киева. Всем пациентам проводилось генетическое тестирование в виде забора венозной крови и выявления характера мутации гена MTHFR C677T (СС, СТ или ТТ варианты). Результаты. Пациенты были разделены на группы согласно выявленным мутациям гена MTHFR C677T и назначенному профилактическому лечению. В группу СС1
(п = 45) были включены пациенты с мутацией МТНТК. С677Т типа СС, которым назначался дополнительно к основному профилактическому лечению препарат фоли-евой кислоты (витамин В9) в дозе 1 мг (оптимизированная профилактика). Пациенты группы СС2 (п = 45) имели такую же мутацию, но получали лишь основное профилактическое лечение (эналаприл 20 мг 2 р/д, аспирин 100 мг 1 р/д и розувастатин 20 мг 1 р/д). Подобным образом были распределены пациенты групп СТ1 (п = 21), СТ2 (п = 21), ТТ1 (п = 9) и ТТ2 (п = 9). При условии назначения оптимизированной медикаментозной профилактики риск инсульта среди пациентов с мутациями СС и СТ достоверно не отличался (р > 0,1). Однако в случае мутации ТТ данные показали как более высокий риск повторного инсульта из-за генетически обусловленной гипергомоцистеинемии, так и значительную разницу в частоте повторного церебрального события на фоне лечения фолиевой кислотой (0 и 33,3 % соответственно). Выводы. Таким образом, оптимизированная методика медикаментозной профилактики острого ишемическо-го инсульта позволяет эффективно избегать повторного ишемического инсульта в зависимости от генетических особенностей пациента.
Ключевые слова: ишемический инсульт; профилактика; генетическое тестирование
A.O. Volosovets
Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Kyiv, Ukraine
Optimization of prevention of recurrent ischemic stroke by taking into account genetic risk factors
Abstract. Background. An important task regarding the prevention of ischemic stroke can be realized by improving the provision of medical care to patients and the implementation of measures aimed at preventing the onset of the disease. A separate issue of prevention of recurrent thrombosis of cerebral vessels is the drug prophylaxis of hyperhomocysteinemia, which leads to a number of physiological pathologies, among which one can indicate atherosclerosis, atherothrombosis and venous thrombosis. Purpose: development of a more perfect and effective method for medical prevention of recurrent cerebral ischemic stroke using genetic criteria. Materials and methods. We have examined 150 patients who had an ischemic stroke (86 men, 64 women), aged 45—84 years (mean age 65.2 ± 9.7 years) at the premises of neurosurgery department N 2 of the Kyiv Clinical Emergency Hospital. All patients were genetically tested in the form of venous blood collection and detection of the mutation pattern of the gene MTHFR C677T (CC, CT or TT variants). Results. The patients were divided into groups according to detected MTHFR C677T gene mutations and prophylactic treatment. Patients with
a MTHFR C677T type mutation were included in the CC1 (n = 45) group, which in addition to the main prophylactic treatment received folic acid (vitamin B9) in a dose of 1 mg (optimized prevention). The CC2 group (n = 45) had the same mutation, but received only the main prophylactic treatment (enalapril 20 mg 2 times a day, aspirin 100 mg once daily and rosuvastatin 20 mg once daily). Similarly, patients were included in groups CT1 (n = 21), CT2 (n = 21), TT1 (n = 9) and TT2 (n = 9). The risk of stroke among patients with CC and CT mutations did not significantly differ (p > 0.1) in case of optimized pharmacological prevention. However, in TT mutation, the data has shown a high probability of recurrent stroke due to genetically determined hyperhomocysteinemia and a significant difference in the incidence of repeated cerebral events on the background of treatment with folic acid (0 and 33.3 %, respectively). Conclusions. Thus, an optimized method of pharmacological prevention of acute ischemic stroke allows to effectively prevent recurrent ischemic stroke, depending on the genetic features of the patient. Keywords: ischemic stroke; prevention; genetic testing
