CC BY
31
УДК 578.825.11:616-053.5
Е.М. ПОКРОВСКАЯ1, С.В. ХАЛИУЛЛИНА1,2, В.А. АНОХИН2, К.Р. ХАЛИУЛЛИНА2, Х.С. ХАЕРТЫНОВ2, В.Н. КРАСНОЖЕН1
1Казанский (Приволжский) федеральный университет, г. Казань
2Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань
3Казанская государственная медицинская академия — филиал РМАНПО МЗ РФ, г. Казань
Оптимизация лечения гипертрофии органов лимфоглоточного кольца у детей, инфицированных герпесвирусами
Контактная информация:
Халиуллина Светлана Викторовна — доктор медицинских наук, доцент кафедры детских инфекций Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел.: +7 (843) 267-80-06, e-mail: svekhal@mail.ru
Цель исследования — оценить распространенность инфицирования герпесвирусами слизистой носоглотки у детей с гипертрофией глоточной и небных миндалин с целью усовершенствования комплексных подходов к лечению. Проведено открытое сплошное проспективное аналитическое исследование, включавшее обследование и лечение 186 пациентов с хроническими аденоидитами. Пациенты были разделены на три группы. В первую группу включили 146 детей с диагнозом: аденоиды 3 степени — 90 человек; аденоиды 3 степени и гипертрофия небных миндалин 2-3 степени — 56 человек. Пациентам первой группы проводили эндоскопическую адено- или аденотонзиллотомию. Пациенты второй группы имели аденоиды 1-2 степени и получали консервативное лечение. Третью группу составили дети с компенсаторной гипертрофией небных миндалин и рецидивами аденоидов, которые имели в анамнезе эндоскопическую поднаркозную аденотомию. Всех пациентов обследовали на наличие ДНК Эпштейна — Барр и цитомегаловирусов в смывах из носо-, ротоглотки методом ПЦР.
Результат был положительным у 63,3% пациентов с гипертрофией глоточной миндалины и у 76,8% с гипертрофией глоточной и небных миндалин. Расчет отношения шансов указывал на то, что вероятность гипертрофии этих миндалин у детей, инфицированных герпесвирусами, в 3,3 раза выше (OR 3,3; 95% ДИ1,2-9,1), чем у неинфицированных. Пациенты из первой группы с положительным результатом обследования на герпесвирусы, кроме хирургической и базовой терапии, получали препарат с противовирусной и иммуномодулирующей активностью. Полученные результаты эндоскопической аденотомии и аденотонзиллотомии в сочетании с назначением этиотропной терапии свидетельствовали о высокой эффективности лечения.
Ключевые слова: аденоиды, гипертрофия глоточной миндалины, Эпштейна — Барр вирус, цитомегаловирус, лечение.
(Для цитирования: Покровская Е.М., Халиуллина С.В., Анохин В.А., Халиуллина К.Р., Хаертынов Х.С., Красножен В.Н. Оптимизация лечения гипертрофии органов лимфоглоточного кольца у детей, инфицированных герпесвирусами. Практическая медицина. 2020. Т. 18, № 6, С. 133-137)
DOI: 10.32000/2072-1757-2020-6-133-137
E.M. POKROVSKAYA1, S.V. KHALIULLINA2, V.A. ANOKHIN2, K.R. KHALIULLINA2. KH.S. KHAERTINOV2, V.N. KRASNOZHEN3
1Kazan (Volga) State University, Kazan 2Kazan State Medical University, Kazan
3Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEIFPE RMACPE MOH Russia, Kazan
Optimization of treatment of lymphopharyngeal ring organ hypertrophy in children infected with herpes viruses
Contact details:
Khaliullina S.V. — MD, Associate Professor of the Department of Pediatric Infections
Address: 49 Butlerov St., Russian Federation, Kazan, 420012, tel.: +7 (843) 267-80-06, e-mail: svekhal@mail.ru
The purpose of the work is to evaluate the prevalence of herpes virus infection of nasopharynx mucosa in children with hypertrophy of adenoid and palatine tonsils to improve the complex treatment methods. An open continuous prospective analytical study was carried
out, which included examination and treatment of 186 patients with chronic adenoiditis. The patients were divided into three groups. The first group included 146 children with a diagnosis of adenoids grade 3 — 90 people; adenoids grade 3, hypertrophy of the tonsils grade 2-3 — 56 people. Endoscopic adeno- or adenotonsillotomy was performed in patients of the first group. Patients of the second group had adenoids grade 1-2 and received conservative treatment. Patients of the third group were children with compensatory hypertrophy of the palatine tonsils and recurrences of adenoids, who had a history of endoscopic anesthetic adenotomy. All patients were examined for the presence of Epstein-Barr and cytomegaloviruses DNA in swabs from the nasopharynx and oropharynx by PCR.
The result was positive in 63,3% of patients with pharyngeal tonsil hypertrophy and in 76,8% of patients with pharyngeal and tonsil hypertrophy. The calculation of the odds ratio indicated that the probability of hypertrophy of these tonsils in children infected with herpes viruses is 3,3 times higher (OR 3,3; 95% CI 1,2-9,1) than in uninfected ones. Patients from the first group with a positive test result for herpes viruses, in addition to surgical and basic therapy, received a drug with antiviral and immunomodulatory activity. The results of endoscopic adenotomy and adenotonzillotomy in combination with the administration of etiotropic therapy indicated a high treatment efficiency.
Key words: adenoids, pharyngeal tonsil hypertrophy, Epstein-Barr virus, cytomegalovirus, treatment.
(For citation: Pokrovskaya E.M., Khaliullina S.V., Anokhin V.A., Khaliullina K.R., Khaertinov Kh.S., Krasnozhen V.N. Optimization of treatment of lymphopharyngeal ring organ hypertrophy in children infected with herpes viruses. Practical medicine. 2020. Vol. 18, № 6, P. 133-137)
В последние годы отмечается устойчивый рост числа детей с заболеваниями органов лимфогло-точного кольца. По литературным данным, гипертрофия глоточной миндалины выявляется у трети всей детской популяции в мире, а ее удаление является самой частой хирургической операцией, проводимой детям [1-3].
На сегодняшний день нет единого мнения относительно того, какой именно инфекционный агент считать ведущим в этиологии хронического адено-идита. По современным представлениям большое значение придают хронической бактериальной инфекции. Самыми частыми бактериальными патогенами традиционно являются S. pyogenes, S. aureus, S. pneumoniae [4, 5]. В тоже время ряд авторов ведущей причиной гипертрофии аденоидных веге-таций считает лимфотропные вирусы: аденовирус, цитомегаловирус (ЦМВ) и вирус Эпштейна — Барр (ЭБВ). Проведенные ранее исследования показали, что частота выделения герпесвирусов со слизистой носоглотки у пациентов, перенесших аденотонзил-лотомию, составляет в среднем около 80% [6-10]. У детей с клиникой аденоидитов и гипертрофией глоточной миндалины ЭБВ выделяли значимо чаще других респираторных вирусов [11].
Таким образом, в настоящее время нет единого понимания этиологии хронического воспаления лимфоидной ткани носоглотки у детей. Не исключено, что сочетанное воздействие бактериальной флоры и лимфотропных вирусов может стать причиной развития подобного рода процессов [4, 12].
Методы хирургического лечения гипертрофии глоточной миндалины (ГГМ) постоянно совершенствуются. Так, на смену стандартной аденотомии сегодня пришли эндоскопические методики [3, 9, 13, 14], что позволило значимо снизить риск развития ряда опасных операционных осложнений [15-17], повысить эффективность лечения с полным и надежным восстановлением носового дыхания [3, 18-20].
Цель исследования — оценить распространенность инфицирования герпесвирусами слизистой носоглотки у детей с гипертрофией глоточной и небных миндалин с целью усовершенствования комплексных подходов к лечению.
Материал и методы
Проведено открытое сплошное проспективное аналитическое исследование, в рамках которого
обследовано 186 детей в возрасте от 3 до 10 лет с различными вариантами гипертрофии лимфоидной ткани носоглоточного кольца. Работу проводили в ЛОР-отделении медицинского центра «Март» (г. Казань) в период с января по декабрь 2018 г. Задачи исследования не предусматривали необходимость набора контролей. Разделение на группы соответствовало характеру и выраженности гипертрофии лимфоидной ткани, что и определяло терапевтическую тактику (хирургическое вмешательство или консервативную терапию), соответственно, рандомизация не проводилась. 152 обследованным потребовалось хирургическое вмешательство. Оставшиеся 34 ребенка получили консервативное лечение.
Полученные данные были обработаны с помощью статистической программы STATISTICA 8.0 и онлайн-калькулятора (http://medstatistic.ru/ calculators.html).
При описании качественных показателей указывали абсолютное число больных с выявленным признаком, их долю (%) в общем числе обследованных и 95% доверительный интервал (95% ДИ). Сравнение категориальных данных проводили с использованием критерия х2 и точного критерия Фишера (при малом числе наблюдений). Для оценки возможной связи двух признаков (г) использовали непараметрический метод корреляционного анализа Спирмена. Используя таблицы сопряженности, вычисляли показатель отношения шансов (ОЯ). При интерпретации результатов критической величиной уровня значимости считали 0,05.
В соответствии со степенью гипертрофии лимфо-идной ткани носоглоточного кольца и особенностями течения заболевания (наличие рецидивов после хирургического вмешательства) общее число пациентов разделили на 3 группы. Данные приведены в табл. 1.
Пациенты первой группы предъявляли классические жалобы на затруднение носового дыхания, храп, синдром ночного апноэ. Диагноз подтверждался эндоскопическим осмотром носоглотки. Всем детям данной группы выполняли хирургическое лечение. Аденотомию и аденотонзиллотомию проводили под эндотрахеальным севорановым наркозом. Использовали роторасширители Dingman. Через полость носа вводили тонкий катетер из эластичного материала в ротоглотку, который захватывали пинцетом и завязывали снаружи. Аденотомию
Таблица 1. Распределение пациентов по группам Table 1. Distribution of patients by groups
Группа абс. число доля (%) от общего числа, N = 186
1. 1.1 Аденоиды 3 степени 90 48,4 (41,2-55,6)
1.2 Аденоиды 3 степени в сочетании с ГНМ1 3 степени 56 30,1 (23,5-36,7)
2. Аденоиды 1-2 степени 24 12,9
3. Рецидивы 16 8,6
Примечание: 1 — ГНМ — гипертрофия небных миндалин. Note:1 — ГНМ — hypertrophy of palatine tonsils.
выполняли специальной радиоволновой насадкой аппарата «Сургитрон» под контролем эндоскопа 70°. Остатки аденоидной ткани удаляли изогнутой шейверной насадкой в режиме реверса. Тонзилло-томию выполняли с помощью радиоволновой петли. Гемостаз осуществляли временной тампонадой носоглотки марлевыми шариками, при неэффективности — биполярной радиоволновой коагуляцией.
Перед удалением аденоидных вегетаций всех детей первой группы обследовали на возможное инфицирование ЭБВ и ЦМВ. Материал забирали в соответствии с общепринятыми методиками [21] стерильным тампоном со слизистой оболочки носо-и ротоглотки (соскоб эпителиальных клеток) с последующим определением ДНК Эпштейна — Барр и цитомегаловируса методом ПЦР (качественный анализ) в режиме реального времени с использованием тест-систем «РеалБест» (ЗАО «Вектор-Бест), на приборе ДТ-96 (НПФ «ДНК-Технология»). Исследования выполняли в клинико-диагностической лаборатории СИТИЛАБ, г. Казань. Повторный забор материала пациентам этой группы проводили через месяц после окончания курса этиотропной терапии.
Во вторую группу включили 24 пациентов (12,9% (8,1-17,7)) с хроническим аденоидитом, аденоидами 1-2 ст. Их также обследовали на наличие дНк ЭБВ и ЦМВ в носо- и ротоглоточной слизи методом ПЦР [21].
Все дети получали базовое консервативное лечение по поводу хронического аденоидита в соответствии с Национальным руководством 2015 г. [3].
С учетом выраженных жалоб и изменений, выявленных в том числе при эндоскопическом осмотре и послуживших поводом к оперативному лечению, пациентам первой группы с положительным результатом обследования на герпесвирусы дополнительно к хирургической и базовой терапии [3] назначали препараты с противовирусной / иммуномодулирую-щей активностью (инозин пранобекс, ацикловир) в соответствии с инструкциями по применению.
Третью группу составили 16 пациентов (8,6% (4,6-12,6)) с гипертрофией небных миндалин 2-3 степени и рецидивами аденоидов, имеющих в анамнезе эндоскопическую аденотомию, выполненную под наркозом. При обращении пациенты третьей группы также обследовались на наличие ДНК ЭБВ и ЦМВ в носо- и ротоглотке методом ПЦР [21]. Шести детям из этой группы была выполнена реоперация.
Результаты
В первой группе пациентов положительный результат ПЦР получили у 100 из 146 детей (68,5% (61-76)). В подгруппе с аденоидными вегетациями 3 степени — у 57 из 90 (63,3% (53,4-73,2)), в подгруппе с гипертрофией глоточной и небных миндалин — у 43 из 56 (76,8% (76,9-95,1)), р = 0,089 (статистически значимых различий между подгруппами не выявлено). ДНК ЭБВ в подгруппе 1.1 обнаруживали статистически значимо чаще, чем ЦМВ — у 28 (31,1% (21,6-40,6)) против 13 (14,4% (5,3-23,5)) детей соответственно, р = 0,008. В группе детей с аденоидами 3 степени в сочетании с гипертрофией миндалин 3 степени, си-
Таблица 2. Частота выделения ДНК Эпштейна — Барр вируса, цитомегаловируса и их сочетания из ротоглотки обследованных детей
Table 2. Frequency of detection of Epstein — Barr, cytomegaloviruses and their combinations from the fauces of the examined children
Группы Число наблюдений, n ЦМВ + (а) ЭБВ + (б) ЭБВ + ЦМВ (в) Полож. результат Уровень значимос-ти1
Гр. 1.1 Ад. 3 ст. 90 100% 13 14,4% 28 31,1% 16 17,8% 57 63,3% ра-б = 0,008 рб-в = 0,038
Гр. 1.2 Ад. 3 ст., ГНМ 3 ст. 56 100% 7 12,5% 25 44,6% 11 19,6% 43 76,8% ра-б < 0,001 рб-в = 0,006
Гр. 2 Ад. 1-2 ст. 24 100% 4 16,7% 8 33,3% - 12 50%
Гр. 3 Рецидивы 16 100% 1 6,3% 11 68,6% 1 6,3% 13 81,3% ра-б < 0,001 рб-в < 0,006
Примечание: 1 — указаны только статистически значимые различия между группами с верифицированным этиологическим диагнозом.
Note: 1 — only statistically significant differences between the groups with verified etiological diagnosis are shown.
Таблица 3. Частота выделения ДНК Эпштейна — Барр вируса, цитомегаловируса и их сочетания из ротоглотки обследованных детей до и после курса этиотропной терапии
Table 3. Frequency of DNA detection of Epstein-Barr, cytomegaloviruses and their combinations from the fauces of the examined childrenbefore and after etiotropic therapy
Группы ЦМВ + ЭБВ + ЭБВ + ЦМВ Полож. результат
Гр. 1.1 Ад. 3 ст. N = 90 (100%) до лечения (1)
13 (14,4%) 28 (31,1%) 16 (17,8%) 57 (63,3%)
после лечения (2)
3 (3,3%) 8 (8,9%) 3 (3,3%) 14 (15,5%)
р1 рЬ2 = 0,009 РЬ2 < 0,001 рЬ2 = 0,002 РЬ2 < 0,001
Гр. 1.2 Ад. 3 ст., ГНМ 3 ст., N = 56 (100%) до лечения (3)
7 (12,5%) 25 (44,6%) 11 (19,6%) 43 (76,8%)
после лечения (4)
4 (7,1%) 5 (8,9%) 5 (8,9%) 14 (25%)
Р Р3-4 < 0,001 РЬ2 < 0,001
Примечание:1 — указаны только статистически значимые различия между группами с верифицированным этиологическим диагнозом.
Note: 1 — only statistically significant differences between the groups with verified etiological diagnosis are shown.
туация аналогична: отрицательный результат ПЦР выявляли статистически значимо реже (р < 0,001), а среди верифицированных возбудителей, основным так же являлся ЭБВ (р < 0,001). Данные приведены в табл. 2.
Число пациентов без герпесвирусов в ротоглотке в группе с аденоидитами 1-2 степени было таким же, что и с положительным результатом ПЦР (по 12 человек). Количество детей, инфицированных ЭБВ или ЦМВ, в этой группе статистически значимо не различалось (33,3 против 16,7% соответственно), р > 0,05.
Доля пациентов с положительным результатом ПЦР в 3 группе составила 81,3% (62,2-100,4)
ЭБВ ЦМВ ЭБВ—ЦМВ
Рисунок 1. Эффективность элиминации гер-песвирусов со слизистой оболочки верхних дыхательных путей после курса специфической этиотропной терапии.
Figure 1. Efficiency of herpes viruses elimination from the upper air passages mucosa after the specific etiotropic therapy.
(13 детей). ДНК ЭБВ выделяли в этой группе также статистически значимо чаще, чем ЦМВ или их сочетание, р < 0,001.
Повторное обследование детей 1 группы через месяц после курса этиотропной терапии показало отсутствие репликации вирусов на слизистой оболочке верхних дыхательных путей у 72% (63,2-80,8) ранее инфицированных. Данные приведены в табл. 3 и на рис.1.
Таким образом, эффективность этиотропного лечения в группе детей с ЭБВ составила 75,5% (64-87) (из 53 пациентов с положительным результатом при первичном обследовании 40 детей имели отрицательный результат при повторном обследовании - 40/53), с ЦМВ - 65% (44,1-85,9) (13/20), с сочетанием ЭБВ и ЦМВ — 70,7% (53,6-87,8) (19/27).
Выводы
Проведенное исследование подтвердило необходимость обследования детей с гипертрофией органов лимфоглоточного кольца на наличие в мазках из ротоглотки ДНК лимфотропных герпесвирусов, поскольку проведенное лечение с использованием противовирусных / иммуномодулирующих препаратов позволило улучшить прогноз. Чаще всего гипертрофия миндалин у детей ассоциирована с ЭБВ. Установлена корреляция степени гипертрофии с частотой выделения герпесвирусов, р < 0,05. Следует заметить, что в подгруппе пациентов с гипертрофией глоточной и небных миндалин доля детей, инфицированных герпесвирусами, была самой большой. Более того, расчет отношения шансов указывает на то, что вероятность развития гипертрофии этих миндалин у детей, инфицированных герпесвируса-ми, в 3,3 раза выше (ОЯ 3,3; 95% ДИ 1,2-9,1), чем в группе сравнения. Полученные результаты обосновали необходимость включения в общую схему хирургического и базового [3] лечения пациентов старше 3 лет курса противовирусной / иммуномоду-лирующей терапии.
Наблюдение за оперированными детьми, получившими курс этиотропной терапии, в течение 2 лет не выявило ни одного случая рецидивов аденоидных вегетаций. Компенсаторная гипертрофия небных миндалин была зарегистрирована лишь у 4 (2,7% (0,1-5,3)). Результаты ранее проведенных исследований показывают, что использование современных методов оперативного лечения гипертрофии аденоидных вегетаций в сочетании с этиотропной противовирусной терапией значимо снижает частоту рецидивов до 2-3% в последующие 2 года после операции. Пациенты, получившие вышеописанный комбинированный курс лечения, в повторных операциях не нуждались.
Наше исследование, наряду с проведенными ранее, еще раз указало на необходимость решения вопроса о включении этиотропной противовирусной терапии в комплексную терапию таких пациентов. Мы рассматриваем свое исследование как «выдвигающее гипотезу» и определяющее необходимость дальнейшей работы в этом направлении.
Халиуллина С.В.
https://orcid.org/0000-0001-7763-5512
Покровская Е.М.
https://orcid.org/0000-0001-9437-4895
Анохин В.А.
https://orcid.org/0000-0003-1050-9081
Халиуллина К.Р.
https://orcid.org/0000-0001-7327-7025
Хаертынов Х.С.
https://orcid.org/0000-0001-7763-5512
Красножен В.Н.
https://orcid.org/0000-0002-1564-7726
ЛИТЕРАТУРА
1. Ковалева Л.М., Ланцов А.А. Диагностика и лечение заболеваний глотки у детей. — СПб: Издание СПб НИИ уха, горла, носа и речи, 1995. — 50 с.
2. Маккаев Х.М. Хронический аденотонзиллит у детей как проблема педиатрии и детской оториноларингологии // Российский вестник перинаталогии и педиатрии. — 2002. — Т. 7, № 11. Приложение. — С. 123-127.
3. Борзов Е.В. Аденоиды. Болезни уха, горла, носа в детском возрасте: национальное руководство / под ред. Богомильского М.Р., Чистяковой В.Р. — 2015. — С. 225-232.
4. Бениова С.Н., Таранова С.В., Бабко С.В. Клинико-иммуноло-гические особенности хронических заболеваний назально-ассоциированной лимфоидной ткани у детей // Вестник оториноларингологии. — 2014. — № 4. — С. 36-38.
5. Winther B., Gross B.C., Hendley J.O. et al. Location of Bacterial Biofilm in the Mucus Overlying the Adenoid by Light Microscopy // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. - 2009. - Vol. 145 (12). -P. 1239-1245.
6. Karlidag T., Bulut Y., Kele§ E., Alpay H.C., Seyrek A., Orhan I., Karlidag G.E., Kaygusuz I. Presence of herpesviruses in adenoid tissues of children with adenoid hypertrophy and chronic adenoiditis // The Turkish Journal of Ear Nose and Throat. — 2012. — Vol. 22 (1). — P. 32-37.
7. Тюркина С.И., Минасян В.С., Савенкова M.C. Особенности течения хронического аденоидита у часто болеющих детей, инфицированных герпес вирусами и атипичными патогенами // Вестник РГМУ. — 2015. — № 1. — С. 34-38.
8. Дроздова М. В. Лимфопролиферативный синдром у детей с заболеваниями верхних дыхательных путей (этиология, патогенез, клиническая и лабораторная диагностика): дисс. ... докт. мед. наук. — СПб., 2010. — 52 с.
9. Тюркина С.И. Оптимизация диагностики и лечения хронического аденоидита у часто болеющих детей: дисс. ... канд. мед. наук. — Москва, 2015. — 22 с.
10. Al-Salam S., Dhaheri S.A., Awwad A. Prevalence of Epstein-Barr virus in tonsils and adenoids of United Arab Emirates nationals //.Int J Pediatr Otorhinolaryngol. — 2011. —Vol. 75 (9). — P. 1160-1166.
11. Faden H., Callanan V., Pizzuto M., Nagy M., Wilby M., Lamson D. et al. The ubiquity of asymptomatic respiratory viralinfections in the tonsils and adenoids of children and the irimpacton airway obstruction // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. — 2016. — Vol. 90. — P. 128-132. DOI: 10.1016/j.ijporl.2016.09.006
12. Куртасова Л.М., Шакина Н.А., Лубнина Т.В., Николаева А.И. Иммунологические показатели и энзиматическая активность лимфоцитов периферической крови у детей с гипертрофией глоточной миндалины // Вестник оториноларингологии. — 2017. — № 2. — С. 42-45.
13. Русецкий. Ю.Ю., Шишина В.Ю., Буянов А.П. Оценка эффективности функциональной органосохраняющей эндоскопической аденотомии с позиций доказательной медицины // Российская оториноларингология. — 2004. — Т. 3, № 10. — С. 86-90.
14. Красножен В.Н., Мангушев А.Р., Литовец Т.С. Аденото-мия — применение новых технологий // Практическая медицина. — 2011. — Т. 3, № 51. — С. 15-18.
15. Якушенкова. А.П., Светлова Е.А., Баулин Б.С.Редкое осложнение в отдаленном периоде после «слепой» аденотомии // Российская ринология. — 2003. — № 3. — С. 35.
16. Козлов. B.C., Карпов В.А. Анализ отдаленных результатов аденотомии, выполненной в условиях визуального контроля за носоглоткой // Российская ринология. — 2005. — № 2. — С. 186-187.
17. Гаращенко Т.И., Денисова О.А. Эндоскопическая хирургия носоглотки // Российская ринология. — 2005. — № 2. — С. 179-180.
18. Гаршина Е.В. Сравнительный анализ эффективности эндоскопической аденоидэктомии и «стандартной» аденотомии: дисс. .канд. мед. наук. — Новосибирск, 2006. — 20 с.
19. Ивойлов А.Ю. Рецидивирующие аденоиды и аденоидиты у детей: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. — М. — 1989. — 27 с.
20. Байрак Д.М. К вопросу о рецидивах после аденотомии // Новости медицины и фармации. — 2008. — № 15. — С. 252.
21. Лабораторная диагностика гриппа и других ОРВИ методом полимеразной цепной реакции: методические рекомендации МР 3.1.0117-17. — Москва, 2018. — 48 с.
