Оптимизация лечения больных с заболеваниями, ассоциированными с инфекцией Helicobacter pylori: обоснование необходимости использования препаратов висмута Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ, АССОЦИИРОВАННЫМИ С ИНФЕКЦИЕЙ HELICOBACTER PYLORI: ОБОСНОВАНИЕ НЕОБХОДИМОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРЕПАРАТОВ ВИСМУТА

0

1 Барышникова Н.В., Успенский Ю.П., Ткаченко Е.И.

\ Санкт-Петербургская государственная медицинская академия имени И.И. Мечникова

<3

Барышникова Наталья Владимировна

195067 Санкт-Петербург, пр. Маршала Блюхера, 61-1-89

Тел.: 8 (921) 301 3307

РЕЗЮМЕ

В данной статье представлены данные по оптимизации лечения заболеваний, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori, путем включения в схемы эрадикационной терапии висмутсодержащего препарата Де-Нол, что обеспечивает быстрое и полное наступление клинико-эндоскопической ремиссии заболеваний, а также повышает процент эффективной эрадикации Helicobacter pylori.

ВВЕДЕНИЕ

Прогрессирующее увеличение уровня заболеваемости Helicobacter pylori-ассоциированными заболеваниями среди российского населения определяет их высокую клиническую и социальную значимость. При отсутствии своевременного адекватного лечения длительное персистирование данной инфекции в организме человека может не только потенцировать развитие воспалительных и эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, но и являться пусковым фактором в развитии рака желудка. Антихеликобактерная этиотропная терапия эффективно предотвращает развитие указанных изменений. К сожалению, длительное использование в схемах антихелико-бактерной терапии одних и тех же антибиотиков способствует развитию устойчивости H. pylori к ним. Установлено, что формирование антибиотикоре-зистентности микроорганизма может приводить к резкому снижению процента успешной эрадикации: с 80-90 до 30-60% [1]. По литературным данным, в частности, на 2006 год, устойчивость H. pylori у взрослых составила по отношению к действию метронидазола — 100%, к тетрациклину — 57,9%, к кларитромицину — 27,4%, к амоксицил-лину была близка к нулю [2; 3]. Особого внимания заслуживает проблема резистентности H. pylori к кларитромицину, так как этот препарат является одним из основнымх компонентов традиционно используемой в России согласно Маастрихтскому

консенсусу схемы эрадикациионной терапии первой линии. У взрослых, к амоксициллину — близка к нулю, По данным на 2007 г., в Санкт-Петербурге устойчивость данного микроба к кларитромицину уже даже у детей составляла не менее 28% [4]. В связи с этим нами было проведено расширенное эпидемиологическое исследование с целью оценки резистентности H. pylori к кларитромицину в Санкт-Петербурге. Было обследовано 150 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки из пяти гастроэнтерологических центров различных районов Санкт-Петербурга (Красногвардейского, Невского, Центрального, Адмиралтейского, Выборгского): по 30 больных из каждого района.

C целью придания выборке клинической однородности она была рандомизирована по возрасту (в исследование не включались лица моложе 18 и старше 70 лет), язвенному анамнезу (включались пациенты с раннее подтвержденным хотя бы однократно диагнозом язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, у которых отсутствовали анамнестические указания на проведение эрадикационной терапии с использованием кларитромицина по поводу язвенной болезни, а равно указания на использование кларитромицина по поводу других заболеваний за последние 2 года). Данный способ организации выборки позволил придать ей репрезентативный характер и возможность экстраполяции полученных результатов на всю генеральную совокупность

О!

о

□ чувствительные к кларитромицину штаммы Нр

□ не чувствительны е к кларитромицину штаммы Нр

Рис. 1. Устойчивость Helicobacter pylori к действию кларитромицина у больных ЯБДК по данным эпидемиологического исследования в Санкт-Петербурге; по оси абсцисс — штаммы Helicobacter pylori, по оси ординат — частота выявляемости штаммов, %

больных язвенной болезнью в мегаполисе Санкт-Петербурга. Анализ биоптатов слизистой оболочки антрального отдела желудка, в которых предварительно был обнаружен H. pylori, на наличие мутаций устойчивости к кларитромицину проводился в научно-исследовательской лаборатории «Диагностика» в Санкт-Петербурге с использованием «полугнез-довой» полимеразной цепной реакции. В результате статистической обработки данных установлено, что гены, кодирующие устойчивость H. pyroli к кларитромицину, а, как следствие, возможно, ко всем макролидам, выявляются у 40% пациентов язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (ЯБДК) (рис. 1).

Между тем, Ссогласно 3-му Маастрихтскому консенсусу, назначение в качестве терапии первой линии схем эрадикации, включающих кларитроми-цин, возможно в том случае, когда резистентность

H. pylori к данному антибиотику в отдельном регионе не превышает 15-20%. Следовательно, назначать их в России нужно с осторожностью с учетом региональных показателей устойчивости микроорганизма. Оптимальным в этих условиях явилось бы предварительное определение устойчивости к кларитромицину до начала эрадикационной терапии, что, разумеется, абсолютно нереально в рутинной клинической практике для большинства регионов РФ, когда следует стремиться к достижению максимально предсказуемых положительных результатов.

Также следует заметить, что процент успешной эрадикации может снижаться в результате персис-тирования в организме человека высокопатогенных штаммов H. pylori: так, например, установлено, что наличие в геноме H. pylori гена cagA связано со снижением эффективности эрадикации [5]. По нашим данным, около 90% штаммов H. pylori, персистирую-щих в Санкт-Петербурге, содержат ген cagA.

Традиционно к способам повышения эффективности эрадикационной терапии относят удлинение сроков лечения, увеличение дозы используемых антибиотиков и использование новых антибиотиков. Однако эти методы имеют ряд недостатков. Удлинение

сроков лечения и увеличение дозы антибиотиков приводят к снижению рентабельности терапии и повышению риска развития побочных эффектов, тогда как эффективность эрадикации возрастает всего лишь на 9-12% по сравнению с семидневной схемой лечения [6; 7]. В качестве основных антибиотиков резерва, рекомендованных для альтернативного использования в схемах антихеликобактерной терапии, выступают препараты нитрофура-нового ряда, фторхинолоны (левофлоксацин), макролиды (джозамицин). Однако и этот путь вряд ли оправдан со стратегических позиций: использование новых антибиотиков в схемах эрадикации является лишь временным решением проблемы, так как при их использовании в течение нескольких лет высока вероятность развития устойчивости H. pylori и к этим препаратам. К тому же применение так называемой «терапии спасения», в частности с левофлокса-цином, по ряду данных, отнюдь не приводит к значительному увеличению показателей эрадикации [8; 9].

Еще одно широко обсуждаемое положение касается связи эффективности эради-кации с видом ингибитора протонной помпы, используемым в данной схеме лечения. Однако данные метаанализа не показали сколько-нибудь значимых различий между эффективностью схем эрадикации на основе омепразола в сравнении с другими ингибиторами протонного насоса (лансопразолом, рабепразолом, эзомепразолом) при условии идентичности других компонентов эради-кационой терапии [10]. Представляется, что в сложившихся условиях одним из оптимальных способов совершенствования лечения данной категории больных является разработка схем терапии, включающих препараты, к которым не существует первичная и не развивается приобретенная устойчивость микроорганизма.

В связи со всем вышеперечисленным в схемах терапии первой линии согласно 3-му Маастрихтскому консенсусу целесообразным является включение препаратов на основе висмута, прежде всего Де-Нола, первичная и вторичная резистентность H. pylori к которым отсутствует и при использовании которых не проявляются такие побочные эффекты, как антибиотикоассоциированная диарея и дис-биоз кишечника [8]. Более того, получены данные о том, что Де-Нол обладает свойствами кишечного антисептика и оказывает благоприятное влияние на состояние кишечной эндоэкологии [11]. При использовании этого препарата в схемах эрадика-ционной терапии не наблюдается клинически значимого прогрессирования изменений микрофлоры кишечника, тогда как при использовании стандартных схем эрадикационной терапии, включающей

Б > а

So L £

О го

si

V а

га е 2|

а

га

■Є

Б

га

й

<и

т

S

X

S

<

■■■ ф ■ ■ ■

два антибиотика, достоверно ухудшается состояние кишечного микробиоценоза [11-13].

Отличительными чертами висмутсодержащих препаратов, определяющими их уникальность, являются собственная противомикробная активность в отношении H. pylori с эффективностью в отношении как вегетативных, так и кокковых форм микроорганизма; гастропротекторное действие; усиление синтеза эндогенных простагландинов в слизистой оболочке желудка; стимуляция секреции бикарбонатов и слизи эпителием желудка; обеспечение накопления эпидермального фактора роста в зоне поражения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны; отсутствие антисекреторных и антикислотных свойств, а следовательно, влияния на рН в желудке, что обеспечивает сохранение бактерицидной функции желудочного сока и предупреждает развитие феномена «рикошета»; замедление процессов всасывания некоторых антибиотиков (тетрациклин, амоксициллин), что способствует повышению их концентрации в желудочном содержимом; отсутствие абсорбции из желудочно-кишечного тракта; устранение клинических признаков кишечной диспепсии (урчание, вздутие живота, боли в животе, нарушения стула); предупреждение прогрессирования дисбиоза кишечника и восстановление оптимального качественного и количественного состава кишечной микрофлоры за счет свойств кишечного антисептика; крайне редкое развитие побочных эффектов.

Существует несколько вариантов схем антихе-ликобактерной терапии с включением висмутсодержащих препаратов, разработанных как за рубежом, так и в России:

1. Квадротерапия второй линии: один из ингибиторов протонного насоса по 20 мг 2 раза в день, висмута трикалия дицитрат (Де-Нол) по 120 мг 4 раза в день, метронидазол 500 мг 3 раза в день, тетрациклин 500 мг 3 раза в день 7 дней (в соответствии с Маастрихтским соглашением).

2. Тройная схема первой линии: висмута трикалия дицитрат (Де-Нол) по 240 мг в комбинации с кла-ритромицином 250 мг и амоксициллином 1000 мг 2 раза в день в течение 10 дней (согласно Российским рекомендациям (Московское соглашение Научного общества гастроэнтерологов России), разработанным на основе Маастрихтского консенсуса).

3. Тройная схема первой линии: один из ингибиторов протонного насоса по 20 мг в комбинации с амоксициллином 1000 мг и висмута трикалия дицитратом (Де-Нолом) по 240 мг 2 раза в день в течение 10 дней (согласно Российским рекомендациям (Московское соглашение Научного общества гастроэнтерологов России), разработанным на основе Маастрихтского консенсуса).

Во всех вышеперечисленных схемах лечения длительность назначения Де-Нола может варьировать от 7 до 28 дней. Больным язвенной болезнью

наиболее терапевтически обоснованным считается продолжение использования Де-Нола до 28 дней после окончания курса приема остальных компонентов эрадикационной терапии, что объясняется гастропротективным действием данного препарата и его положительным влиянием на качество после-язвенного рубца, способствуюшимспособствующим поддержанию индуцированной ремиссии.

На сегодняшний день опубликовано значительное число работ, свидетельствующих, что эффективность схем лечения H. pylori-ассоциированных заболеваний на основе висмутсодержащих препаратов сравнима с эффективностью стандартных схем эрадикации на основе ингибиторов протонной помпы [14-16]. По современным российским данным, Де-Нол признан наиболее эффективным и безопасным из висмутсодержащих препаратов [17].

В настоящее время целесообразно осуществлять подбор схемы лечения в зависимости от региональных показателей резистентности H. pylori к антибактериальным препаратам [18-21]. В свете вышесказанного имеются объективные предпосылки к назначению широкому кругу пациентов схем эрадикационной терапии на основе висмутсодержащих препаратов.

При обращении к литературным источникам нами выявлен ряд интересных фактов. Так, у детей при сравнительном исследовании эффективности различных схем эрадикации (Де-Нол + фуразолидон + амоксициллин; Де-Нол + фуразолидон + кларитромицин; Де-Нол + фуразолидон + рокситромицин в течение 7 дней с продолжение прием Де-Нола до 14 дней) установлено, что наиболее эффективной оказалась схема Де-Нол + фуразолидон + амоксициллин. Эрадикация Нр в этой группе составила 81,5% по сравнению с 75% и 77% в других группах соответственно [19]. Обращало на себя внимание, что до лечения нарушения микробиоценоза толстой кишки были выражены примерно одинаково у всех детей, тогда как после лечения ухудшение состояния кишечной микрофлоры было максимально выражено в группе пациентов, которым назначалась схема терапии Де-Нол + фуразолидон + кларитромицин (ухудшение у 68,8% детей), что свидетельствует о высокой агрессивности кларитромицина, наиболее широко используемого в лечении H. pylori-ассоциированных заболеваний [19].

Следует отметить тот факт, что, по данным ряда зарубежных исследований, препараты висмута в большинстве случаев используются в качестве компонента квадротерапии второй линии при неэффективности лечения H. pylori-ассоциированных заболеваний с применением схем первой линии, при этом эффективность эрадикации H. pylori варьирует от 79 до 99% [22-24]. Для снижения риска развития побочных эффектов лечения, что особенно актуально у пожилых людей со сниженной функцией печени и почек, за рубежом предпринимаются попытки использовать короткие схемы эрадикации H. pylori на основе препаратов висмута. Так, например, использование тройной

О!

о

о

■

Рис. 2. Сравнительная динамика купирования болевого абдоминального синдрома у больных ЯБДК; по оси абсцисс — дни наблюдения, по оси ординат — доля пациентов, предъявляющих жалобы на боль в животе, %

схемы, включающей тетрациклин 500 мг 4 раза в день, фуразолидон 100 мг 4 раза в день, Де-Нол 120 мг 4 раза в день, в течение четырех дней обеспечивает эффективность эрадикации 88,2% [25]. Рассматривается даже возможность использования однодневных схем эрадикации, однако без особого успеха. Так, однодневная схема, содержащая омепразол 20 мг 2 раза в день, амоксициллин 1000 мг 4 раза в день, фуразолидон 200 мг 4 раза в день, Де-Нол 120 мг 4 раза в день, обеспечивает достижение успешной эрадикации H pylori в 36,67% случаев против 66,67% случаев при использовании семидневной схемы, включающей омепразол 40 мг 2 раза в день, амоксициллин 1000 мг 2 раза в день, фуразолидон 100 мг 2 раза в день [26].

Целью исследования, проведенного в клинике пропедевтики внутренних болезней с курсами гастроэнтерологии и эндоскопии СПб. ГМА им. И.И. Мечникова, явилось проведение оценки эффективности схемы терапии с использованием висмутсодержащего препарата Де-Нол по сравнению со стандартной тройной схемой эрадикации первой линии в лечении пациентов с H. pylori-ассоциированной язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.

Было обследовано 52 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (ЯБДК), ассоциированной с H. pylori, в фазе обострения заболевания, которые были разделены на две группы. 1-я — группа исследования (32 больных): пациентам назначалась эрадика-ционная терапия (омепразол 40 мг/сут, амоксициллин 2000 мг/сут 7 дней, Де-Нол 480 мг/сут 28 дней); 2-я — группа сравнения (20 больных): пациентам назначалась стандартная эрадикационная терапия (омепразол 40 мг/сут, амоксициллин 2000 мг/сут, кларитроми-цин 1000 мг/сут 7 дней). Всем пациентам до и после лечения проводились стандартизированный опрос, фиброгастродуоденоскопия, определение наличия инфекции H. pylori биохимическим, гистологическим методом и методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Гистологическое исследование биоптатов —

по визуально-аналоговой шкале (модификация шкалы Л.И. Аруина). Исследование методом ПЦР проводилось на базе научно-исследовательской лаборатории «Диагностика».

При оценке результатов терапии эффективность купирования жалоб оценивалась на 7, 15, 30-й день с начала лечения. Через два месяца после окончания терапии повторно осуществлялись контрольные эндоскопическое, гистологическое и генетическое исследования. Эрадикация H. pylori считалась достигнутой при получении отрицательного результата по данным всех методов определения этого микроорганизма, используемых в работе (быстрый уреазный тест, гистологический метод и ПЦР).

На фоне лечения уже к 7-му дню терапии в обеих группах отмечалась положительная клиническая динамика: уменьшение выраженности болевого абдоминального синдрома, вплоть до полного его купирования, а также уменьшение явлений диспепсии (рис. 2 и 3).

При проведении контрольного эндоскопического исследования в обеих группах через 4 недели определялось рубцевание язв у всех пациентов, однако в группе исследования было выявлено более значимое уменьшение выраженности эндоскопических признаков сопутствующего хронического гастродуоденита, что может объясняться цитопро-тективным действием Де-Нола.

Сравнительная оценка эффективности эрадикации у больных ЯБДК в группе исследования и сравнения, представленная на рис. 4, демонстрирует эффективность схемы эрадикации с использованием Де-Нола.

При оценке побочных эффектов было установлено, что использование Де-Нола в схемах эрадикаци-онной терапии способствует лучшей переносимости лечения, не вызывает развития антибиотикоассоциированной диареи, тогда как в группе сравнения

Б > а

So L £

О го

si

V а

га е 2|

а

га

■Є

Б

га

й

<и

т

S

X

S

<

■■■ ф ■ ■ ■

Рис. 3. Сравнительная динамика купирования метеоризма у больных ЯБДК; по оси абсцисс — дни наблюдения, по оси ординат — доля пациентов, предъявляющих жалобы на вздутие живота, %

у четырех пациентов имело место развитие нарушений стула в сторону послабления и развитие метеоризма. Это может объясняться дополнительным действием Де-Нола как кишечного антисептика и предупреждением повышенного роста условнопатогенной микрофлоры.

Таким образом, следует заключить, что у пациентов с заболеваниями, ассоциированными с H. pylori, назначение препарата Де-Нол в схемах эра-дикационной терапии повышает эффективность лечения за счет:

• отсутствия первичной и приобретенной устойчивость H. pylori к висмутсодержащим препаратам;

• высокой клинической эффективности лечения;

• эффективного уменьшения эндоскопических признаков обострения заболевания за счет гас-тропротективного действия;

• увеличения процента успешной эрадикации H. pylori;

• профилактики развития дисбиоза кишечника;

• хорошей переносимости терапии.

Достоинства препаратов на основе висмута в лечении заболеваний, ассоциированных с хели-кобактерной инфекцией, определяют их непреходящую клиническую востребованность, конкурентоспособность и рациональность применения в клинической практике.

О!

о

о

і

Рис. 4. Сравнительная оценка эффективности эрадикации H. pylori у пациентов ЯБДК, ассоциированной с H. pylori; по оси абсцисс — группы больных, по оси ординат — процент успешной эрадикации * — p < 0,05

ЛИТЕРАТУРА

1. Жебрун А.Б., Александрова В.А., ГончароваЛ.Б. и др. Диагностика, профилактика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori -инфекцией; Пособие для врачей. — СПб., 2002. — 44 с.

2. Vdovychenko V., Demydova A. Dynamics of Helicobacter pylori strains resistance to antibiotics and prognosis of the effectiveness of peptic ulcer treatment of lVIV province residents // Abstracts of 15th European Gastroenterology week. — 27-31 October 2007. — OP-G-152.

3. Кудрявцева Л.В. Состояние антибиотико-резистентности Helicobacter pylori в России // Эксперим. и клин. гастроэнте-рол. — 2003. — № 3 . — С. 7-8.

4. Корниенко Е.А., Паролова Н.И. Проблема антибиотико-резистентности Helicobacter pylori у детей и выбор терапии [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://www.amamed. ru/articles/article.php?action=49 (дата обращения 2007).

5. Симаненков В.И. Захарова Н.В., Боваева Д.И., Соловьева О.И., Суворов А.Н. Cag-статус Helicobacter pylori и эффективность эрадикационной терапии // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. — 2004. — № 1. — С. 11-12.

6. Шептулин А.А., Киприанис В.А. Диагностика и лечение инфекции Helicobacter pylori: основные положения согласительного совещания «Маастрихт-3» (По материалам Всемирного конгресса гастроэнтерологов в Монреале и Европейской недели гастроэнтерологов в Копенгагене) // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол. — 2006. — № 2. — С. 88-91.

7. Maastricht-3 Guidelines for Helicobacter pylori infection // 13th United European Gastroenterology Week. — Copenhagen, 2005.

8. Ткаченко Е.И., Авалуева Е.Б., Успенский Ю.П. и др. Эра-дикационная терапия, включающая пробиотики: консенсус эффективности и безопасности // Клин. питание. — 2005. — № 1. — С. 14-20.

9. Gisbert J. P. et al. Third-line rescue therapy with levo oxacin after two H. pylori treatment failures // Am. J. Gastroenterol. — 2006. — Vol. 101. — P. 243-247.

10. Vergara M. et. al. Meta-analysis: comparative efficacy of different proton-pump inhibitors in triple therapy for Helicobacter pylori eradication // Aliment. Pharmacol. and Therapeutics. — 2003. — Vol. 18. — P. 647-654.

11. Парфенов А.И., Ручкина И.Н. Синдром раздраженного кишечника (рекомендации для практических врачей). — М., 2008. — 34 с.

12. Гриневич В.Б., Успенский Ю.П. Эрозивные состояния гастродуоденальной области // Рус. мед. журн. — 1998.—№ 3.— С. 149-153.

13. Гриневич В.Б., Успенский Ю.П., Шабанова Г.Ж. и др. Особенности язвенной болезни, не связанной с Helicobacter pylori // Тер. арх. — 2002.— № 2.— С. 24-27.

14. Van der Hulst R.W., Keller J.J., Rauws E.A. et al. Treatment of Helicobacter pylori infection: a review of the world literature // Helicobacter. — 1996. — Vol. 1. — P. 6-19.

15. Unge P. Review of Helicobacter pylori eradication regimens // Scand. J. Gastroenterol. — 1996. — Vol. 215, Suppl. 215. — P. 74-81.

16. Wang W. H., WongB. C. Lam S.K. Pooled analysis of Helicobacter pylori eradication regimes in Asia // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2000. — Vol. 15. — P. 1007-1017.

17. Калинин А.В. Резистентность Helicobacter pylori к антибиотикам и пути ее преодоления. Место Де-Нола в современных схемах эрадикационной терапии // Тер. арх. — 2001. — № 8. — С. 73-75.

18. Tytgat G. N. J. Treatment of Peptic Ulcer // Digestion. — 1998. — Vol. 59. — P. 446-452.

19. Щербаков П.Л., Вартапетова Е.Е., Салмова В.С. и др. Безопасность применения препаратов висмута [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://www.nczd.ru/art20.htm.

20. Кудрявцева Л. Биологические свойства Helicobacter pylori // Альманах клин. мед. — 2006. — Т. XIV. — С. 39-46.

21. Жебрун А.Б., Сварваль А.В., Ферман Р.С. Исследование ан-тибиотикорезистентности штаммов H. pylori, циркулирующих в Санкт-Петербурге в современный период // Клин. микробиол. и антимикробная химиотер. — 2008. — Т. 10, № 2, прил. 1. — С. 18-19.

22. Hsu P.I., Wu D.C., Chen A. et al Quadruple rescue therapy for Helicobacter pylori infection after two treatment failures // Europ. J. Clin. Invest. — 2008. — Vol. 38, № 6. — P. 404-409.

23. Gisbert J.P., Gisbert J.L., Marcos S. et al Empirical rescue therapy after Helicobacter pylori treatment failure: a 10-year single-centre study of 500 patients // Aliment. Pharmacol. and Therap. — 2008. — Vol. 27, № 4. — P. 346-354.

24. ChungS.J., Lee D.H., Kim N. et al. Eradication rates of Helicobacter pylori infection with second-line treatment: non-ulcer dyspepsia compared to peptic ulcer disease // Hepato-gastroenterology. — 2007. — Vol. 54, № 76. — P. 1293-1296.

25. Araujo Castillo R., Pinto Valdivia J.L. et al. New ultrashort scheme for Helicobacter pylori infection eradication using tetracyline, furazolidone and colloidal bismuth subcitrate in dyspeptic patients with or without peptic ulceration in the National Hospital Cayetano Heredia // Rev. Gastroenterol. Peru. — 2005. — Vol. 25, № 1. — P. 23-41.

26. Huo X.H., Chu J.K., Yang X.F. et al. Efficacy of one-day quadruple therapy for H. pylori infection in Chinese patients // World J.

Gastroenterol. — 2006. — Vol. 12, № 19. — P. 3105-3107.

Б > a

So L £

О IT

si

V a

(0 E

S|

a

ID

■&

к

ID

v

U

<u

T

s

X

s

<