CC BY
128
© ЖУКОВА Е. М., КРАСНОВ В.А.
ОПТИМИЗАЦИЯ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ
Е.М. Жукова, В.А. Краснов
Новосибирский научно-исследовательский институт туберкулеза, директор -
д.м.н., проф. В.А. Краснов.
Резюме. Для изучения эффективности включения янтарь-антитокса в комплексную терапию больных туберкулезом легких проведено рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. При использовании янтарь-антитокса в качестве патогенетического средства по наиболее важным показателям эффективности лечения (частоте прекращения бактериовыделения и закрытия полостей) достигнуты лучшие (на 26,4% и 18,6%, соответственно) результаты, чем в контрольной группе. Янтарь-антитокс, судя по нормализации активности аминотрансфераз, уровня малонового диальдегида и каталазы в крови, предупреждает негативное гепатотоксическое действие противотуберкулезной химиотерапии.
Ключевые слова: янтарь-антитокс, туберкулез легких, комплексная терапия.
Жукова Елена Михайловна - старший научный сотрудник научного отдела группы дифференциальной диагностики туберкулеза Федерального государственного учреждения «Новосибирский научно- исследовательский институт туберкулеза Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»: e-mail: nniit@sibnet.ru; тел. 8(383)2038675.
Краснов Владимир Александрович - д. м. н., проф., заслуженный врач РФ, директор Федерального государственного учреждения «Новосибирский научноисследовательский институт туберкулеза Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»: e-mail: nniit@sibnet.ru.
Согласно современным представлениям, развитие воспаления при инфекционных заболеваниях сопровождается метаболическими дисфункциями, а также сопряженной с ними интенсификацией свободнорадикального окисления липидов биологических мембран [3, 6, 7]. В связи с этим этиотропная химиотерапия должна сопровождаться воздействием различных факторов и научно обоснованных методов, восстанавливающих метаболические, биоэнергетические, синтетические и другие физиологические процессы клеточно-тканевых образований, вовлеченных в специфический туберкулезный процесс.
В последние годы в клинической практике успешно применяется препарат янтарь-антитокс, содержащий в качестве действующего вещества митохондриальный субстрат - янтарную кислоту [7].
К настоящему времени известно фармакологическое действие янтарной кислоты, представляющей собой естественный внутриклеточный метаболит. Эффективность энергосинтезирующей системы с использованием янтарной кислоты в сотни раз превосходит все другие системы энергообразования организма.
Кроме того, янтарная кислота - мощный антиоксидант направленного действия, а именно на митохондриальный компартмент клетки. Янтарная кислота не только оказывает прямое действие на клеточный метаболизм, но и активно влияет на транспорт свободного кислорода в ткани [7,8]. Следовательно, включение лекарственного препарата янтарь-антитокса в комплексную терапию больных туберкулезом легких является обоснованным и целесообразным.
Цель исследования - оценка влияния комплексной терапии с включением ян-таря-антитокса на результаты лечения больных туберкулезом легких.
Материалы и методы
В исследовании на основании добровольного информированного согласия участвовали 107 больных, находившихся на лечении в Новосибирском НИИ туберкулеза. Среди наблюдаемых больных пациенты в возрасте до 50 лет составляли 86% (92 человека). Туберкулез легких был впервые выявлен у 93 (86,9%) пациентов, рецидив заболевания - у 4 (3,7%) и хроническое течение болезни - у 10 (9,3%). В большинстве (70,1%) случаев диагностирован инфильтративный
туберкулез, диссеминированный процесс наблюдался у 9 (8,4%), фибрознокавернозный - у 14 (13,1%), очаговый - у одного (0,9%), казеозная пневмония -у 6 (5,6%), туберкулема - у 2 (1,9%) пациентов. Бактериовыделение установлено у 88 (82,2%) пациентов, множественная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза - у 33 (30,8%). Значительная распространенность (более 3-х сегментов) туберкулезного процесса отмечена у 87 (81,3%) человек, деструктивные изменения - у 93 (86,9%).
Состояние процессов перекисного окисления липидов оценивали по содержанию малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови в реакции с тиобарби-туровой кислотой [1], антиоксидантной системы - по активности каталазы в сыворотке крови [4]. Определение содержания антиоксидантов церулоплазмина (ЦП) и трансферина (ТФ), проводили на системном автоматизированном анализаторе Konelab 20. Контролем результатов изучаемых параметров служили данные обследования группы условно здоровых лиц (ГУЗЛ) (n = 32).
Больные 2 раза в неделю получали внутрь пиразинамид, спустя 1 час - внутримышечно стрептомицин и еще через 1 час - внутривенно капельно изониазид, а затем рифампицин. Изучение эффективности янтаря-антитокса проводилось в рамках рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования. 1 (основную) группу составили 51 человек, которым дополнительно назначали янтарь-антитокс по 1 таблетке (0,5 г) 3 раза в день после еды на протяжении 4-х недель. Во 2 (контрольную) группу вошли 56 больных, которые на фоне терапии получали плацебо по 1 таблетке (0,5 г) 3 раза в день после еды на протяжении 4-х недель. Состав препарата янтарь-антитокса (регистрационный № ЛС-002722 производитель ООО, Томская Фармацевтическая фабрика, Томск, Россия) - 0,2 г янтарной кислоты и микрокристаллической целлюлозы до 0,5 г. Состав плацебо - микрокристаллическая целлюлоза. Лечение янтарь-антитоксом/плацебо начиналось по завершении курса патогенетической терапии антиоксидантами (а-токоферола ацетат, тиосульфат натрия, аскорбиновая кислота, аскорутин), период которого составлял 6 - 7 недель.
Статистическую обработку данных выполняли в пакете SPSS 12.0 (SPSS Inc.). При создании базы данных использовался редактор электронных таблиц MS Excel 7.0. Достоверность различий проверяли при помощи %2 Пирсона, U-критерия Манна-Уитни. Статистическая значимость различий принималась при р < 0,05.
Результаты и обсуждение
Под воздействием янтаря-антитокса у наблюдаемых больных отмечена более выраженная положительная динамика клинических, рентгенологических и лабораторных показателей. Так, через 3 месяца лечения симптомы интоксикации исчезли у 30 (75%) из 40 больных основной группы и лишь у 24 (52,2%) из 46 -контрольной (р < 0,03). У пациентов 1 группы нормализация температуры тела и показателей гемограммы отмечена в более короткие, чем при контроле, сроки (на 1,5 недели и на 0,7 месяца, соответственно, р < 0,01, р < 0,05).
К 6 месяцу лечения микобактерии туберкулеза перестали определяться у 78% (у 32 из 41) лиц 1 группы и у 55,3% (у 26 из 47) - 2-й, р < 0,03. По завершении лечения прекращение бактериовыделения достигнуто у 90,2% больных основной группы и лишь у 63,8% - контрольной, р < 0,01. У пациентов с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза, получавших ян-тарь-антитокс, по завершении стационарного этапа лечения прекращение бакте-риовыделения наблюдалось в 2 раза чаще, чем у лиц, получавших плацебо (76,9% и 35%, соответственно, р < 0,05).
Значительное рассасывание очагово-инфильтративных изменений легочной ткани через 4 месяца лечения отметили у 100% пациентов основной и у 89,3% -контрольной группы (р < 0,05). К 6 месяцам исчезновение полостей распада в 1 группе констатировали в большем проценте случаев, чем в контрольной: (57,1% и 33,3%, соответственно, р < 0,02). По завершении лечения частота закрытия полостей распада в основной группе оказалась на 18,6% выше, чем в группе контроля (р < 0,04). Использование янтаря-антитокса в комплексной терапии больных туберкулезом способствовало интенсификации репаративных процессов в легочной ткани.
Одной из причин, лимитирующей эффективность лечения туберкулеза, является гепатотоксичное действие химиопрепаратов. Выраженные признаки побочного действия противотуберкулезных препаратов, сопровождавшиеся клинической симптоматикой плохой переносимости и заставлявшие прерывать или изменять режим терапии, отмечены с одинаковой частотой в основной и контрольной группах: (13,7% и 12,5%, соответственно). Изменение схемы лечения потребовалось у большинства (6 из 7) больных контрольной группы и лишь у одного из 7 пациентов основной группы (р < 0,03). Включение янтаря-антитокса в комплексную терапию позволило более полноценно проводить лечение больных при сохранении назначенного режима.
Между группами сравнения выявлены различия по динамике изменений активности ферментов - маркеров поражения печени аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Динамика активности АЛТ и АСТ у больных контрольной группы имела однонаправленный характер: через 3 месяца показатели активности исследуемых ферментов превысили верхнюю границу нормы, превосходя исходные величины на 16,5% и 33,2%, соответственно, (р > 0,05 и р < 0,05). Повышение показателей активности аминотрансфераз в сыворотке крови отражало негативное влияние противотуберкулезной терапии на функцию печени. В основной группе больных уровни активности АЛТ и АСТ через 3 месяца лечения не отличались достоверно от исходных величин (р >
0,05), при этом значения АЛТ оказались ниже показателей контрольной группы (р < 0,05).
Полученные результаты согласуются с данными В.А. Хазанова и К.Ю. Васильева [8] о выявленной способности янтаря-антитокса предупреждать поражение печени при действии различного рода токсикантов и, в том числе, противотуберкулезных препаратов; а также с исследованием И.М. Лариной с соавт. [5], свидетельствующем о восстановлении структурных изменений печени эспе-риментальных животных под действием препаратов серии «Янтарь».
При поступлении в стационар у больных первой и второй группы выявлено увеличение концентрации в сыворотке крови вторичного продукта перекисного
окисления липидов - МДА и повышение активности каталазы по сравнению с параметрами ГУЗЛ (табл. 1). Отмеченные изменения, вероятно, отражают специфику изменения прооксидантно-антиоксидантного статуса организма при туберкулезном процессе [3, 6].
В контрольной группе через 3 месяца лекарственной терапии установлено повышение относительно показателей ГУЗЛ концентрации МДА в сыворотке крови (р < 0,05). Параметры активности каталазы не отличались от величины данного показателя ГУЗЛ. Вероятно, длительное течение патологического процесса и дополнительная нагрузка прооксидантами - химиотерапевтическими препаратами способствовали сохранению прооксидантно-антиоксидантного дисбаланса (табл. 1).
В основной группе больных через 3 месяца лечения концентрация МДА и показатели активности каталазы в сыворотке крови не имели статистически значимых различий со значениями ГУЗЛ (табл. 1). В то время, как в группе больных, получавших плацебо, концентрация МДА в плазме крови достоверно превышала величины ГУЗЛ (табл. 1). Кроме того, в основной группе больных параметры активности каталазы в сыворотке крови в данный период наблюдения оказались достоверно ниже по сравнению с группой больных получавших плацебо (табл. 1). Очевидно, янтарь-антитокс нивелировал не только активацию процессов липидной пероксидации, связанную с течением туберкулезного процесса, но и предупреждал прооксидантное действие противотуберкулезных препаратов [8].
Таким образом, включение янтаря-антитокса в противотуберкулезную терапию на этапе завершения курса лечения антиоксидантами ограничивало развитие гепатотоксического действия химиопрепаратов, позволяло более полноценно проводить лечение при сохранении назначенного режима. В результате применения янтаря-антитокса отмечены более выраженные, чем в контрольной группе, положительные сдвиги важнейших показателей эффективности лечения туберкулеза - частоты прекращения бактериовыделения и закрытия полостей.
Полученные нами результаты согласуются с данными исследований В. С. Деркач [2], свидетельствующими об улучшении результатов лечения больных
туберкулезом легких, об устранении осложнений противотуберкулезной терапии с помощью сукцината натрия - физиологически активного производного янтарной кислоты. Можно предположить, что клиническая эффективность препарата янтарной кислоты связана с поддержанием активности сукцинатдегидрогеназы. Сукцинатдегидрогеназа один из важнейших ферментов цикла трикарбоновых кислот, активность которого оказывает существенное влияние на интенсивность субстратного потока по циклу Кребса, вносящего наибольший вклад в процессы энергообразования. Сукцинат, минуя медленные участки цикла Кребса, способствует значительному ускорению процессов энергообразования [7,8].
Таким образом, применение янтаря-антитокса в комплексной терапии способствует повышению результатов лечения больных туберкулезом легких, позволяет нивелировать гепатотоксичное действие противотуберкулезных препаратов, приводить к коррекции прооксидантно-антиоксидантного дисбаланса.
OPTIMIZATION OF COMPLEX THERAPY OF PATIENTS WITH LUNG
TUBERCULOSIS
E. M. Zjukova, V.A. Krasnov Novosibirsk Research Institute of Tuberculosis
Abstract. To study the efficiency of lung tuberculosis treatment including jantar-antitox we carried out a randomize placebo-control experiment. If to consider frequency of bacterial cessation and cavity closure the jantar-antitox application improved treatment efficiency by 26.4% and 18.6% respectively. As it was accompanied by normalization of aminotransferases activity, level of malon aldehyde and blood catalase, then we assumed that the jantar-antitox mitigated the negative hepatotoxic effect caused by anti tuberculosis medication.
Key words: jantar-antitox, lung tuberculosis, complex therapy.
Литература
1. Гаврилов В.Б., Гаврилова А.П., Мажуль Л.М. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тио-барбитуровой кислотой // Вопр. мед. химии. - 1987. - № 1. - С. 118-122.
2. Деркач В.С. Туберкулез. - Киев, 1983. - 127 с.
3. Каминская Г.О., Абдуллаев Р.Ю., Серебряная Б.А. Качественная оценка метаболических сдвигов, сопутствующих остропрогрессирующему течению туберкулеза легких // Проблемы туберкулеза. - 2006. - № 8. - С. 53-57.
4. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г. и др. Метод определения активности каталазы // Лабораторное дело. - 1988. - № 1. - С. 16-19.
5. Ларина И.М., Хазанов В.А., Мазина Н.К. и др. Энергетический обмен при действии факторов космического полета: перспектива применения регуляторов митохондриальных функций для коррекции нарушений метаболизма // Регуляторы энергетического обмена. Клинико-фармакологические аспекты: Матер. V Российского симпозиума. Томск, 2006. - С. 16-25.
6. Перельман М.И. Фтизиатрия: национальное руководство. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - С. 453-459.
7. Хазанов В.А. Фармакологическая регуляция энергетического обмена // Регуляторы энергетического обмена: Матер. симпоз. - М.; Томск, 2002. - С. 3-16.
8. Хазанов В.А., Васильев К.Ю. Возрастные особенности гепатопротекторно-го действия митохондриальных субстратов при стрессе и интоксикации // Бюлл. Эксперим. Биол. и медицины. - 2005. - Прил. 1. - С. 54-60.
