CC BY
41
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ
Оптимизация фармакотерапии в рамках пациент-ориентированного подхода в лечении АГ у полиморбидных пациентов
(клинический пример и обзор литературы)
Остроумова О.Д.12*, Аляутдинова И.А.1, Литвинова С.Н.1, Араблинский А.В.13, Кириченко А.А.1
1 Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования. Россия, Москва
2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет). Россия, Москва
3 Городская клиническая больница имени С.П. Боткина. Россия, Москва
Артериальная гипертензия (АГ) остается одной из основных причин инвалидизации и смертности во всем мире, в том числе и в России. При этом риски развития неблагоприятных коронарных и цереброваскулярных событий увеличиваются при наличии дополнительных факторов риска. Наиболее распространенными модифицируемыми факторами риска являются метаболические расстройства, в том числе, пре-диабет, дислипидемия, атеросклероз периферических артерий и ожирение, что также накладывает определенные особенности на выбор оптимальной фармакотерапии. В настоящее время продолжает обсуждаться терминология коморбидных состояний в зависимости от их патогенеза и наличия или отсутствия доминирования одного заболевания над другими, т.е. полиморбидность, коморбидность и мультимор-бидность. При этом выделяют «ассоциативную полиморбидность» с определенным набором заболеваний, часто возникающих в содружестве друг с другом при индивидуальной восприимчивости организма. Одним из наиболее распространенных фенотипов полиморбидности, встречающегося во всех возрастных группах у лиц обоего пола, является кардиометаболический, в основе формирования которого лежат инсулинрезистентность, гиперсимпатикотония и хроническое воспаление. В данной статье приведен клинический пример использования фиксированной комбинации блокатора рецепторов ангиотензина II телмисартана и блокатора кальциевых каналов амлодипина с добавлением агониста !гимидазолиновых рецепторов моксонидина в реальной клинической практике у полиморбидного пациента кардиометабо-лического типа с поражением органов-мишеней (гипертрофией миокарда левого желудочка и микроальбуминурией). Обсуждаются высокая антигипертензивная (благоприятное влияние на суточные показатели артериального давления, особенно, в ранние утренние часы) и орга-нопротективная эффективность данной схемы антигипертензивной терапии, ее возможности в коррекции дополнительных факторов риска (снижение частоты сердечных сокращений, массы тела и положительное влияние на метаболические параметры), обусловленные синер-гичным воздействием на центральные патогенетические механизмы развития АГ и ожирения - инсулинорезистентность и гиперсимпатико-
Ключевые слова: полиморбидность, артериальная гипертония, ожирение, гиперсимпатикотония, фиксированные комбинации антиги-пертензивных препаратов, телмисартан, амлодипин, моксонидин.
Для цитирования: Остроумова О.Д., Аляутдинова И.А., Литвинова С.Н., Араблинский А.В., Кириченко А.А. Оптимизация фармакотерапии в рамках пациент-ориентированного подхода в лечении АГ у полиморбидных пациентов (клинический пример и обзор литературы). Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2021;17(1 ):124-132. DOI:10.20996/1819-6446-2020-1 1-07.
Optimization of Pharmacotherapy Within the Framework of a Patient-oriented Approach in the Treatment of Hypertension in Multimorbidity Patients (Clinical Case and Literature Review)
Ostroumova O.D.12, Alyautdinova I.A.1, Litvinova S.N.1, Arablinskij A.V.13, Kirichenko A.A.1
1 Russian Medical Academy of Continuing Professional Education. Moscow, Russia
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). Moscow, Russia
3 City Clinical Hospital n.a. S.P. Botkin. Moscow, Russia
Arterial hypertension (AH) remains one of the main causes of disability and death worldwide, including in Russia. At the same time, the risks of coronary and cerebrovascular events increase in the presence of additional risk factors. The most common modifiable risk factors are metabolic disorders, including pre-diabetes, dyslipidemia, peripheral arterial atherosclerosis, and obesity, which also imposes certain features on the choice of optimal pharmacotherapy. Currently, the terminology of comorbid conditions continues to be discussed depending on their pathogenesis and the presence or absence of dominance of one disease over others, i.e. polymorbidity, comorbidity and multimorbidity. At the same time, "associative poly-morbidity" is distinguished with a certain set of diseases that often occur in conjunction with each other with individual susceptibility of the body. One of the most common phenotypes of polymorbidity occurring in all age groups in both sexes is cardiometabolic, which is based on the formation of insulin resistance, sympathetic overactivity and chronic inflammation. This article provides a clinical example of the use of a fixed combination of angiotensin II receptor blocker telmisartan and calcium channel blocker amlodipine with the addition of an 11 -imidazoline receptor agonist moxonidine in real clinical practice in a polymorbid cardiometabolic patient with target organ damage (left ventricular hypertrophy and microalbuminuria). High antihypertensive (favorable effect on 24-hour blood pressure, especially in the early morning) and organoprotective effectiveness of this combination, its possibilities in correcting additional risk factors (reduced heart rate, body weight and a positive effect on metabolic parameters), due to a synergistic effect on the central pathogenetic mechanisms of hypertension and obesity - insulin resistance and sympathetic overactivity.
Keywords: multimorbidity, arterial hypertension, obesity, hypersympathicotonia, fixed combinations of antihypertensive drugs, telmisartan, amlodipine, moxonidine.
For citation: Ostroumova O.D., Alyautdinova I.A., Litvinova S.N., Arablinskij A.V., Kirichenko A.A. Optimization of Pharmacotherapy Within the Framework of a Patient-oriented Approach in the Treatment of Hypertension in Multimorbidity Patients (Clinical Case and Literature Review). Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2021;17(1 ):124-132. DOI:10.20996/1819-6446-2020-1 1-07.
Corresponding Author (Автор, ответственный за переписку): ostroumova.olga@mail.ru
Received/Поступила: 10.08.2020 Accepted/Принята в печать: 27.08.2020
Введение
Артериальная гипертензия (АГ) в российской популяции продолжает занимать лидирующие позиции в развитии сердечно-сосудистых, цереброваскулярных, почечных осложнений у лиц разных возрастных групп [1], особенно при сочетании с такими факторами риска, как повышенная частота сердечных сокращений (ЧСС) и метаболические нарушения (висцеральное ожирение, дислипидемия, гипергликемия, гиперури-кемия). Несмотря на активные мероприятия по первичной профилактике, контроль факторов риска остается недостаточным. Большинство пациентов, с которыми сталкивается врач во время практической деятельности, характеризуются как пациенты с сердечнососудистой коморбидностью, т. к. у них одновременно сосуществуют два и более заболеваний сердечно-сосудистой системы, связанных патогенетически [2,3].
Практически все модифицируемые факторы риска, ассоциируясь не только с ССЗ, но и с такими хроническими заболеваниями, как сахарный диабет 2 типа, онкологические заболевания, болезни органов дыхания, хроническая болезнь почек, неалкогольная жировая болезнь печени демонстрируют не столько связь с процессами старения организма, сколько с поведенческими факторами риска и ожирением, формирующимися еще в молодом возрасте [3].
У полиморбидных пациентов традиционная схема оказания медицинской помощи, направленная на лечение определенного заболевания (болезнь-ориентированный подход), не оптимальна. Наличие по-лиморбидности диктует необходимость использования так называемого пациент-ориентированного подхода. Одним из компонентов пациент-ориентированного подхода является разработка эффективных и безопасных схем фармакотерапии. Медикаментозная терапия в таких случаях подбирается всегда индивидуально ввиду того, что встретить пациентов с абсолютно идентичным набором заболеваний можно крайне ред-ко[3].
В качестве иллюстрации приведем клинический пример.
Больной М., 54 года обратился с жалобами на периодически возникающие головные боли давящего
характера при психоэмоциональных нагрузках, повышение АД при самостоятельных измерениях в домашних условиях, повышенную утомляемость.
Анамнез заболевания. На протяжении 10 лет страдает АГ с максимальными цифрами АД до 170/100 мм рт.ст. Регулярную антигипертензивную терапию не получает. При повышении АД принимает каптоприл 25 мг сублингвально, иногда эналаприл 10 мг.
Анамнез жизни. Перенесенные заболевания: в детском возрасте - детские инфекционные заболевания, в зрелом возрасте - хронический холецистит Операции: аппендэктомия. Аллергологический анамнез не отягощен. Профессиональные вредности: работает водителем. Вредные привычки: курит на протяжении 30 лет, в настоящее время по пачке сигарет в день. Инфарктов миокарда, инсультов в анамнезе не было, сахарный диабет и туберкулез отрицает. Наследственность отягощена по линии отца фактом наличия у него АГ, отец умер в возрасте 53 лет от инфаркта миокарда. Семейное положение: женат, есть дочь.
При объективном осмотре: состояние пациента удовлетворительное. Рост 181 см, масса тела 104 кг, индекс массы тела 31,8 г/м2, окружность талии 117 см. Кожные покровы и слизистые обычной окраски, чистые. Отеков нет. При аускультации легких - над всей поверхностью легких ясный легочный звук. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Частота дыханий -16/мин. При перкуссии области сердца границы относительной тупости сердца в норме. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Пульс - 86 уд/мин, ритмичный. Офисное АД - 162/106 мм рт.ст. При пальпации живот мягкий, безболезненный. Печень по краю реберной дуги. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Физиологические отправления в норме. Неврологический статус: сознание ясное, контактен, ориентирован в месте и времени. Грубой неврологической симптоматики нет. Тазовые органы контролирует. Костно-мышечной патологии не выявлено.
Результаты лабораторных и инструментальных методов обследования.
Клинические анализы крови и мочи: без отклонений от нормы. Результаты лабораторных тестов представлены в табл. 1.
Table 1. Results of laboratory tests of the patient Таблица 1. Результаты лабораторных тестов пациента
Параметр Исходно Через 4 нед
Альбумин/креатининовое соотношение (моча), мг/г 79,2 68,4
ОХС, ммоль/л 6,1 6,0
ХС ЛПНП, ммоль/л 3,6 3,6
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,1 1,1
Триглицериды, ммоль/л 3,2 3,2
Аланиновая трансаминаза, Ед/л 21 20
Аспарагиновая трансаминаза, Ед/л 19 19
Мочевая кислота, мкмоль/л 472 8 6 4
Калий, ммоль/л 4,6 4,7
Натрий, ммоль/л 141 139
Креатинин, мкмоль/л 104 101
Глюкоза, ммоль/л 6,2 5,7
СКФ (CKD-EPI), мл/мин/1,73 м2 70 72
ОХС - общий холестерин, ХС ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности, ХС ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности, СКФ - скорость клубочковой фильтрации
Электрокардиограмма (ЭКГ): ритм синусовый, ЧСС 83 уд/мин. Отклонение электрической оси влево, признаки гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ).
Эхокардиография: глобальная систолическая функция левого желудочка (ЛЖ) сохранена, фракция выброса 67%. Концентрическая гипертрофия ЛЖ. Зон нарушения локальной сократимости миокарда не выявлено. Митральная регургитация 0-1 ст. Трикуспи-дальная регургитация 0-1 ст. Признаков легочной ги-пертензии не выявлено (систолическое давление в легочной артерии 26 мм рт.ст.).
Суточное мониторирование АД (СМАД). Результаты СМАД представлены в табл. 2, тип суточного профиля - диппер. Следовательно, у больного имеется систо-ло-диастолическая АГ в течение суток. Повышена величина и скорость утреннего подъема систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД).
Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий: гемодинамически незначимые атеросклероти-ческие бляшки в области каротидной бифуркации билатерально.
Таким образом, у пациента имеется сочетание гипертонической болезни (II стадия, 2 степень, риск сердечно-сосудистых осложнений высокий), ожирения 1 степени (ИМТ 31,8 кг/м2), дислипидемии (тип IIb по Фредериксону), предиабета (гипергликемия натощак), атеросклероза каротидных артерий, гипер-урикемии. Целевой уровень АД согласно рекомендациям [1] составляет 120-129/70-79 мм рт.ст.
Пациенту была рекомендована коррекция образа жизни, т. е. отказ от курения, увеличение физической
активности, уменьшение потребления поваренной соли менее 5 гр/сут, уменьшение калоража пищи для снижения массы тела, и назначена комбинированная терапия в виде фиксированной комбинации (ФК) и амлодипина 5 мг и телмисартана 40 мг (Телсартан АМ, Д-р Редди'с Лабораторис Лтд., Индия) 1 р/сут, рекомендован самоконтроль АД и пульса в утренние и вечерние часы.
Выбор данной ФК полностью соответствует положениям клинических рекомендаций [1]. Она представляется наиболее оптимальной в данной клинической ситуации, учитывая наличие сопутствующих заболеваний/состояний - ожирения, дислипидемии, атеросклероза сонных артерий, гиперурикемии.
Через 2 нед на приеме пациент отмечает улучшение самочувствия. Головные боли практически не беспокоят, сон улучшился, повышена работоспособность.
При объективном осмотре (через 2 нед): состояние пациента удовлетворительное, без отрицательной динамики по сравнению с исходным осмотром. Пульс -82 уд/мин, ритмичный. Офисное АД 140/85 мм рт.ст.
В связи с недостижением целевого АД с учетом наличия предиабета и ожирения у данного пациента, обусловленных инсулинорезистентностью и симпати-котонией, ЧСС>80 уд/мин в покое было решено не увеличивать дозировку ФК амлодипина 5 мг и телмисартана 40 мг, а добавить моксонидин в дозе 0,2 мг 1 р/сут с контрольным визитом через 2 нед.
На контрольном приеме пациент отмечает существенное улучшение самочувствия. Головные боли не беспокоят, сон хороший, работоспособность не снижена.
При объективном осмотре (через 4 нед): состояние удовлетворительное, данные осмотра без отрицательной динамики. Пульс - 75 уд/мин, ритмичный. Офисное АД 1 26/75 мм рт.ст.
Динамика лабораторных результатов представлена в табл. 1. ЭКГ без отрицательной динамики.
Динамика суточного профиля АД (по данным СМАД) представлена в табл. 2, тип суточного профиля - диппер (САД и ДАД).
Таким образом, подобранная схема антигипертен-зивной терапии оказалась эффективной (достигнуты целевые значения АД по офисному измерению и по данным СМАД, нормализовались показатели величины и скорости утреннего подъема АД, несколько уменьшилась с учетом минимальной длительности лечения выраженность микроальбуминурии, уменьшились показатели глюкозы натощак) и безопасной (побочных эффектов не отмечено).
Данный пациент относится к группе очень высокого риска по SCORE (11%), поэтому ему была инициирована терапия статинами (розувастатин в стартовой дозе 10 мг с дальнейшей титрацией дозы под контро-
Table 2. Results of ambulatory blood pressure monitoring
in the patient Таблица 2. Результаты СМАД пациента
Параметр Исходно Через 4 нед Норма
САД 24ч, мм рт.ст. 142 118 <130
ДАД 24ч, мм рт.ст. 84 74 <80
ЧСС 24ч, мин-1 75 72 -
САД день, мм рт.ст. 148 130 <135
ДАД день, мм рт.ст. 86 78 <85
ЧСС день, мин-1 90 76 -
САД ночь, мм рт.ст. 128 120 <120
ДАД ночь, мм рт.ст. 78 69 <70
ЧСС ночь, мин-1 64 62 -
Утренний подъем САД, мм рт.ст. 60 42 <56
Утренний подъем ДАД, мм рт.ст. 38 28 <30-36
Скорость утреннего подъема САД, мм рт.ст./час 15 6 <10
Скорость утреннего подъема ДАД, мм рт.ст./час 8 4 <6
СМАД - суточное мониторирование артериального давления, САД - систолическое артериальное давление, ДАД - диастолическое артериальное давление, ЧСС - частота сердечных сокращений
лем уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) до достижения их целевого уровня).
Обсуждение
В настоящее время общепризнанной международной классификации сочетанных заболеваний не существует. В российских клинических рекомендациях по коморбидной патологии в клинической практике (2019 г.) [3] упоминается несколько терминов, которые отражают сочетание двух и более заболеваний в зависимости от их патогенетических взаимосвязей: по-лиморбидность, коморбидность, мультиморбидность. Так, под полиморбидностью понимают «наличие нескольких синхронно протекающих заболеваний у одного человека в различных стадиях и фазах своего развития» [3], при этом наличие двух и более хронических заболеваний не свидетельствует о большей значимости одного из них [4]. Коморбидность - «это сосуществование двух и/или более заболеваний у одного пациента, патогенетически и генетически взаимосвязанных между собой», но при этом одно заболевание доминирует над другими [3,4]. Мультиморбидность — «сочетание у одного больного нескольких хронических заболеваний различного генеза» [3]. Также в последние годы используется такое понятие, как «ассоциативная полиморбидность», при которой определенный набор заболеваний развивается при взаимодействии друг с другом, т.е. речь не идет о случайном сочетании их у одного больного, т. к. по от-
дельности они развиваются значительно реже [5]. Еще в 1998 г. A. Prados-Torres и соавт. [6] выявили тенденцию к взаимодействию определенных заболеваний у некоторых пациентов, при этом пациенты, страдающие 1-2 заболеваниями, встречались гораздо реже, чем те, у которых выявлялось >4 заболеваний. Позже эти же авторы выдвинули предположение, что некоторые заболевания склонны объединяться друг с другом, т.е. образовывать кластеры в зависимости от индивидуальной восприимчивости некоторых людей [7].
Выделяют несколько «портретов» или фенотипов полиморбидности: кардиометаболический, злоупотребление психоактивными веществами, остеоартроз+ ожирение+патология щитовидной железы, психогериатрический, депрессивный [8]. Причем согласно результатам А. Prados-Torres и соавт. [8] кардиометаболический фенотип является самым распространенным, особенно - в старшей возрастной группе (>65 лет), как у мужчин, так и у женщин, а также у мужчин в возрасте 45-64 лет. Представленный в настоящем разборе пациент как раз является «типичным» представителем полиморбидных больных данной возрастной группы. В основе развития кардиометаболического фенотипа полиморбидности лежат такие патофизиологические механизмы, как инсулинорезистентность и асептическое воспаление [9], это обуславливает вовлечение в патологический процесс многих органов и систем, формируя некий кластер хронических заболеваний, способствующих более быстрым темпам прогрессирования друг друга, тем самым ухудшая общий прогноз.
Как уже было сказано выше, наличие полиморбидности диктует необходимость в особом подходе к выбору медикаментозной терапии [3]. Согласно клиническим рекомендациям по коморбидной патологии в клинической практике (2019 г.) [3] лучшим подходом для таких пациентов является модель множественного или суммарного риска, в которой оцениваются не только специфические факторы риска одного заболевания, но и общие факторы риска, которые влияют на все имеющиеся заболевания, приводя к развитию по-липатии (коморбидности), т. е. факторы риска комор-бидности. Применительно к данному клиническому случаю необходима комбинация препаратов с учетом их воздействия на общие звенья патогенеза заболеваний, входящих в состав кардиометаболического типа полиморбидности. В данной клинической ситуации фармакотерапия подразумевает назначение нескольких лекарственных средств, взаимодействие которых должно, прежде всего, влиять на центральные патогенетические механизмы развития АГ и ожирения - инсу-линрезистентность и гиперсимпатикотонию [1,10-12].
Согласно современным рекомендациям по лечению АГ [1] препаратами первой линии (1-я ступень) для
пациентов с АГ и ожирением, дислипидемией, атеросклерозом периферических артерий являются бло-каторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), например, блокаторы рецепторов к ангио-тензину II (БРА) в сочетании с блокаторами кальциевых каналов (БКК) или диуретиками. При этом акцент делается на ФК антигипертензивных препаратов, прежде всего, для повышения приверженности к лечению, что будет способствовать увеличению вероятности достижения целевых значений АД и, следовательно, снижению сердечно-сосудистого риска. Учитывая необходимость максимального воздействия на общие патогенетические звенья АГ и ожирения, нами в качестве стартовой комбинации была выбрана комбинация БРА телмисартана с амлодипином. Выбор телмисартана был обусловлен его уникальной способностью среди класса БРА уменьшать инсулинрезистентность не только путем блокады РААС, но также через активацию рецепторов, активируемых пероксисомными пролифе-раторами (англ. Peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs) - группа рецепторов клеточного ядра, которые играют существенную роль в регуляции обмена веществ, участвуют в метаболизме углеводов и липидов [13]. Активированные лиганды PPARy-рецепторов повышают чувствительность тканей к инсулину, улучшая метаболизм глюкозы, снижают уровень триглицеридов (ТГ), уменьшая риск развития атеросклероза и/или замедляя темпы его прогрессирования, подавляют негативное воздействие повышенного АД на миокард и стенки сосудов, а также усиливают периферическую вазодилатацию [14,15]. По результатам рандомизированного контролируемого двойного слепого исследования с участием 188 пациентов (средний возраст 55 лет), страдающих сахарным диабетом 2 типа и метаболическим синдромом, выявлено, что по сравнению с ирбесартаном телмисартан способствовал более выраженному улучшению гликемического (снижение показателей гликемии натощак, HbA1c, базального инсулина плазмы) и липидного профиля (снижение уровня ТГ, общего холестерина и ХС ЛПНП), оказывал благоприятное влияние на процессы хронического вялотекущего воспаления (снижение уровней TNF-a) и уменьшал инсулинрезистентность (снижение уровня лептина) [16].
Представитель класса БКК амлодипин обладает доказанными антисклеротическими свойствами, что является важным плейотропным эффектом в описываемой нами клинической ситуации, т.к. у пациента выявлены атеросклеротические бляшки в сонных артериях и дислипидемия. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial (PREVENT) [17] с участием 825 пациентов (средний возраст около 57 лет) в конце периода наблюдения (3 года) на фоне
приема амлодипина отмечено, в том числе, уменьшение толщины комплекса интимы-медиа.
Дополнительными факторами, повлиявшими на наш выбор фиксированной комбинации (ФК) амло-дипин/телмисартан, послужила ее высокая эффективность в контроле АД в ранние утренние часы (у пациента выявлены избыточная величина и скорость утреннего подъема АД) и выраженное органопротек-тивное действие (в связи с наличием у пациента ГМЛЖ и микроальбуминурии). Взаимосвязь показателей утреннего подъема АД с сердечно-сосудистыми осложнениями, в том числе, фатальными, а также с наличием поражения органов-мишеней (ГМЛЖ, микроальбуминурии, атеросклероза сонных артерий и др.) доказана в многочисленных исследованиях [18]. Телмисартан обладает высокой аффинностью и самым длительным периодом полувыведения в своей группе, который составляет 24-30 ч, неконкурентно блокируя рецепторы к ангиотензину II, что клинически проявляется выраженным и продолжительным антиги-пертензивным эффектом. Препарат зарекомендовал себя как эффективный и безопасный, с продолжительностью эффекта в течение до 48 ч [19]. В классе БКК лекарственным средством, который обладает самым продолжительным периодом полувыведения -до 35-50 ч, является амлодипин [9].
Давно признано, что частота сердечно-сосудистых событий варьирует в разное время дня и ночи с наибольшим пиком распространенности в ранние утренние часы, вскоре после пробуждения [18]. Следовательно, при назначении антигипертензивных средств важно, чтобы препараты обеспечивали контроль АД в течение суток, включая наиболее опасные в плане риска развития сердечно-сосудистых осложнений ранние утренние часы, для этого необходимы медикаменты с максимальной длительностью действия, такие как телмисартан и амлодипин. Высокая эффективность телмисартана в сравнении с другими антигипертензивными препаратами в контроле АД в ранние утренние часы продемонстрирована в ряде исследований. Так, например, в исследовании The Study of Micardis (telmisartan) in Overweight/Obese patients with Type 2 diabetes and Hypertension (SMOOTH) [20], 10-ти недельном проспективном рандомизированном открытом многоцентровом с ослепленными конечными точками (PROBE), сравнивалась эффективность комбинации телмисартан 80 мг+гидрохлортиазид (ГХТЗ) 12,5 мг и валсартан 160 мг+ГХТЗ 12,5 мг у больных (n=840) с сахарным диабетом 2 типа (HbA1C <10%), избыточным весом и легкой и умеренной АГ Главной конечной точкой служило снижение САД и ДАД в последние 6 ч периода действия препаратов. В конце периода наблюдения по итогам СМАД было установлено, что ком-
бинация телмисартан+ГХТЗ статистически значимо лучше (p<0,001) снижала САД во все анализируемые временные промежутки, в том числе, в ранние утренние часы и в последние 6 часов периода действия препаратов, а также среднедневные, средненочные и среднесуточные уровни САД [20].
В объединенном анализе многоцентровых рандомизированных исследований Prospective Randomized Investigation of the Safety and efficacy of Micardis versus ramipril using ABPM (PRIZMA) I и II [21], в которых методом СМАД сравнивали влияние телмисартана и ра-миприла на контроль АД в течение суток, показал, что снижение среднесуточных показателей САД и ДАД через 14 нед лечения было более значимым в группе телмисартана в дозе 40-80 мг по сравнению с рами-прилом в дозе 2,5-5-10 мг (14,1/9,6 мм рт.ст. и 11,1/7,2 мм рт.ст., соответственно) в течение всех временных промежутков, в том числе, в период за 6 ч до следующего приема препарата (р <0,001), т.е. - в ранние утренние часы.
Проведенные исследования свидетельствуют и о выраженном органопротективном эффекте телмисартана. Так, в многоцентровом рандомизированном продольном исследовании через 44 нед лечения телми-сартаном выявлено статистически значимо большее снижение массы миокарда левого желудочка по сравнению с карведилолом (-15,7 % и -9,1 %, соответственно) [22]. Сходные результаты были получены и при сравнении органопротективных эффектов телмисартана и рамиприла: через 6 мес терапии в группе телмисартана снижение индекса массы миокарда ЛЖ составило 11,4% по сравнению с 9,9% в группе рамиприла. Также было отмечено более выраженное уменьшение толщины комплекса интима-медиа в группе телмисартана (-14,6%) по сравнению с группой рамиприла (-12%) [23]. Нефопротективные свойства телмисартан наглядно продемонстрированы в исследовании The Diabetics Exposedto Telmisartan And enalaprIL (DETAIL) [24]. В конце пятилетнего периода наблюдения в группе телмисартана повышение скорости клубочковой фильтрации и уменьшение микроальбуминурии были выражены в большей степени, чем в группе энала-прила.
ФК амлодипина и телмисартана подтвердила свою высокую антигипертензивную эффективность и безопасность [25-28]. Амлодипин и телмисартан, взаи-модополняя друг друга, способствуют более выраженному снижению АД и уменьшению риска развития побочных эффектов (отеки нижних конечностей), тем самым обеспечивают сохранение хорошего качества жизни пациента. Это является одной из главных задач фармакотерапии при пациент-ориентированном подходе, а, следовательно, способствуют повышению приверженности к терапии.
На втором этапе подбора оптимальной схемы ан-тигипертензивной терапии в данном клиническом случае пациенту с кардиометаболическим фенотипом полиморбидности для достижения целевых значений АД с учетом наличия предиабета и ожирения, обусловленных инсулинорезистентностью и гиперсим-патикотонией, с целью максимального воздействия на общие звенья патогенеза, было решено не увеличивать дозировку ФК телмисартана и амлодипина, а добавить третий антигипертензивный препарат -моксонидин (Физиотенз®, ABBOTT PRODUCTS GmbH, Германия) в дозе 0,2 мг 1 р/сут с повторным контрольным визитом через 2 нед. Как уже обсуждалось выше, полиморбидность диктует необходимость ин-дивидуацизации фармакотерапии с выбором лекарственного средства, блокирующего общие патогенетические механизмы развития разных заболеваний, определяющих конкретный фенотип полиморбиности. В данном случае - это инсулинрезистентность и ги-персимпатикотония.
По некоторым данным активация симпатической нервной системы (СНС) является неотъемлемой частью энергетического гомеостаза и может оказывать выраженное воздействие на метаболические параметры [11]. Гиперактивность центрального отдела СНС может играть одну из ключевых ролей в этиологии и осложнениях кардиометаболического синдрома: хроническая симпатическая гиперактивность может усиливать 2 ключевых метаболических изменения - центральное ожирение и резистентность к инсулину. В свою очередь, такие факторы, как ожирение, нарушение чувствительности барорефлекса, гиперинсулинемия и повышение уровня адипокина способствуют повышению активности постганглионарных симпатических нервов, локализованных в органах-мишенях, при метаболических нарушениях, поэтому трудно определить, что является первичным повреждением [11]. Низкая физическая активность и избыточное потребление пищевых продуктов, особенно, в сочетании с генетической предрасположенностью, дополнительно способствует развитию ожирения, гипертонии, дислипидемии, резистентности к инсулину и гипергликемии. Это подтверждается явным преобладанием пациентов с метаболическими нарушениями, у которых выявляется повышенный уровень норадреналина в моче, повышенная активность афферентных симпатических нервных волокон скелетных мышц, а также повышенные показатели норадреналина в плазме даже при отсутствии АГ, что свидетельствует о хронической активации симпатического отдела вегетативной нервной системы [11,29].
Результаты клинических исследований позволяют предположить, что фармакологические методы лечения (например, агонисты имидазолиновых рецепторов),
которые направлены на подавление активности СНС, также могут улучшать метаболическое параметры [11,30,31]. В условиях хронической гиперсимпати-котонии вазоконстрикция, возникающая вследствие активации альфа-адренорецепторов, может препятствовать постпрандиальному увеличению кровотока в скелетных мышцах, нарушая усвоение глюкозы и стимулируя дополнительную выработку инсулина поджелудочной железой, что приводит к инсулинрези-стентности [11]. Поэтому фармакологическое инги-бирование активности СНС приводит не только к снижению АД, но и обуславливает повышение чувствительности к инсулину, устранение нарушенной толерантности к глюкозе, нарушений липидного обмена [11]. Необходимо отметить, что выбор агонистов I2-имидазолиновых рецепторов (моксонидин) на второй ступени лечения АГ у пациентов с сочетанием АГ и метаболического синдрома постулируется и в рекомендациях по лечению коморбидных больных (2019 г.) [2]. Также гиперсимпатикотония является одним из главных патогенетических звеньев развития поражения органов-мишеней [32-35], поэтому блокада СНС позволяет, в частности, обеспечить регресс ГМЛЖ и уменьшение микроальбуминурии.
Моксонидин - агонист 11-имидазолиновых рецепторов, препарат центрального действия второго поколения, стимулирует имидазолиновые рецепторы, расположенные в вентролатеральном отделе продолговатого мозга, которые отвечают за тонический и рефлекторный контроль над СНС. Моксонидин с помощью активации имидазолиновых рецепторов подавляет активность СНС и секрецию норадреналина, в результате чего вазоконстрикция сменяется вазоди-латацией за счет снижения общего периферического сопротивления, что способствует снижению АД [31,36]. Снижение активности СНС на фоне лечения моксони-дином улучшает обменные процессы, например, усиливается метаболизм глюкозы, повышается чувствительность к инсулину, снижается гидролиз жиров, содержание свободных жирных кислот, что способствует снижению гликемии крови, нормализации липидного обмена [11,12]. В исследовании, проведенном J. Abellan и соавт. [37], добавление к стандартной терапии моксонидина пациентам с неконтролируемой АГ и ожирением терапии приводило к снижению САД и ДАД на 23 мм рт.ст. и 12,9 мм рт.ст., соответственно. Кроме того, к концу периода наблюдения (6 мес) у пациентов отмечено снижение индекса массы тела (ИМТ) на 1,2 кг/м2. В международном открытом, многоцентровом наблюдательном исследовании MERSY (Moxonidine Efficacy on blood pressure Reduction revealed in a metabolic SYndrome population) [30] с участием 5603 пациентов продемонстрировано снижение САД и ДАД на фоне терапии моксонидином как в моноте-
рапи, так и при добавлении к стандартной комбинированной терапии - в среднем на 24,5 и 12,6 мм рт.ст., соответственно, и также отмечено снижение ИМТ (в среднем на 0,7 кг/м2 ) и массы тела (в среднем на 2,1 кг) за 6 мес наблюдения [30]. Исследование CAMUS [38], в котором приняли участие 4005 больных, также подтвердило эффективность моксонидина в снижении уровня АД и массы тела у пациентов с АГ, метаболическим синдромом и ожирением: САД и ДАД снизились на 27 мм рт.ст. и 13 мм рт.ст., соответственно, за 8 нед лечения, а масса тела - в среднем на 1,4 кг с более выраженным эффектом до 4 кг у больных с ожирением 3 степени. В проспективном двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании в параллельных группах [39] продемонстрировано, что у пациентов с инсули-норезистентн остью, ожирением и АГ 1 ст. на фоне лечения моксонидином происходит повышение индекса чувствительности к инсулину и скорости утилизации глюкозы. Также имеются данные о том, что моксонидин уменьшает ЧСС - клинический маркер ги-персимпатикотонии [40].
Как известно, ЧСС более 80 уд/мин в покое в новой редакции рекомендаций по АГ [10] впервые введена в качестве фактора риска, определяющего прогноз у пациентов с АГ По данным многоцентрового эпидемиологического исследования «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах Российской Федерации» (ЭССЕ-РФ) [41] в России каждый пятый житель в возрасте 25-64 лет имеет частоту пульса >80 уд/мин. Также выявлена взаимосвязь тахикардии с метаболическими нарушениями (гипергликемией и гипертриглицеридемией), повышенным уровнем С-реактивного белка и курением (у мужчин) [41]. В одном из самых значимых когортных исследований - Фрамингемском (36-летнее наблюдение 4530 пациентов в возрасте от 35 до 74 лет) [42] было выявлено, что у лиц обоего пола с АД>140/90 мм рт.ст., не получающих антигипертензивной терапии, повышение ЧСС на 40 уд/мин увеличивает риск сердечнососудистой смертности и смертности от всех причин. В другом крупном популяционном эпидемиологическом исследовании, в котором приняли участие около 90 тыс. мужчин, а период наблюдения составлял 14 лет, в группе больных АГ, независимо от возраста, повышение ЧСС>80 уд/мин статистически значимо увеличивало риск сердечно-сосудистой смертности [43]. Наконец, в исследовании L. Paul с соавт. [44] с участием более 4 тыс. пациентов с АГ, получавших антигипер-тензивную терапию, увеличение ЧСС на 1 уд/мин обуславливало повышение риска смерти от всех причин на 1%, а увеличение ЧСС на >5 уд/мин за период наблюдения ассоциировалось с максимальным риском смерти.
В результате добавления моксонидина в схему ан-тигипертензивной терапии в представленном нами клиническом случае удалось добиться целевых уровней АД как по рутинному измерению, так и по данным СМАД, и обеспечило нормализацию ЧСС в покое.
Заключение
Таким образом, полиморбидность диктует необходимость индивидуализации выбора схем фармакотерапии с учетом воздействия лекарственных средств на общие патогенетические механизмы развития сосуществующих заболеваний. В случае кардиометаболического фенотипа полиморбидности одной из оптимальных схем антигипертензивной терапии представляется комбинация блокатора РААС, агониста ими-дазолиновых рецепторов и БКК.
References / Литература
1. Kobalava Zh.D., Konradi A.O., Nedogoda S.V. Arterial hypertension in adults. Clinical guidelines 2020. Russian Journal of Cardiology 2020;25(3):37-86 (In Russ.) [Кобалава Ж.Д., Конради А.О., Недо-года С.В. и др. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020. Российский Кардиологический Журнал. 2020;25(3):37-86]. DOI: 10.1 5829/1 560-4071 -2020-3-3786.
2. DuGoff E.H., Canudas-Romo V., Buttorff C., et al. Multiple chronic conditions and life expectancy: a life table analysis. Med Care. 2014;52(8):688-94. D0I:10.1097/ MLR.0000000000000166.
3. Oganov R.G., Simanenkov V.I., Bakulin I.G. Clinical guidelines. Comorbidities in clinical practice. Algorithms for diagnostics and treatment. Cardiovascular Therapy and Prevention 2019;18(1):5-66 (In Russ.) [Оганов РГ, Симаненков В.И., Бакулин И.Г и др. Клинические рекомендации. Коморбид-ная патология в клинической практике. Алгоритмы диагностики и лечения. Кардиоваскулярная Терапия и Профилактика. 2019;18(1):5-66]. D0I:10.1 5829/1728-8800-2019-1 -5-66.
4. Tarlovskaya E.I. Comorbidity and polymorbidity -a modern interpretation and urgent tasks facing the therapeutic community Kardiologiia. 2018;58(9S):29-38 (In Russ.) [Тарловская Е.И. Коморбидность и полиморбидность - современная трактовка и насущные задачи, стоящие перед терапевтическим сообществом. Кардиология. 2018;58(S9):29-38]. D0I:10.18087/cardio.2562.
5. Prados-Torres A., Calderón-Larrañaga A., Hancco Saavedra J., et al. Multimorbidity patterns: a systematic review. Journal of Clinical Epidemiology 2014;67(3):254-66. D0I:10.1016/j. jclinepi.201 3.09.021.
6. Van den Akker M., Buntinx F., Metsemakers J.FM., et al. Multimorbidity in General Practice: Prevalence, Incidence, and Determinants of Co-Occurring Chronic and Recurrent Diseases. Journal of Clinical Epidemiology 1 998;51(5):367-75. D0I:10.1016/S0895-4356(97) 00306-5.
7. Vogeli C., Shields A.E., Lee TA. et al. Multiple Chronic Conditions: Prevalence, Health Consequences, and Implications for Quality, Care Management, and Costs. Journal of General Internal Medicine 2007;22(S3):391-5. D0I:10.1007/s1 1606-007-0322-1.
8. Prados-Torres A. Poblador-Plou B., Calderón-Larrañaga A. et al. Multimorbidity Patterns in Primary Care: Interactions among Chronic Diseases Using Factor Analysis. PLoS 0NE 2012;7(2):e32190. D0I:10.1371/journal.pone.0032190.
9. 0ganov R.G., Drapkina 0.M. Polymorbidity: specifics of codevelopment and concomitance of several diseases in one patient. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2016;15(4):4-9 (In Russ.) [Оганов РГ, Драпкина О.М. Полиморбидность: закономерности формирования и принципы сочетания нескольких заболеваний у одного пациента. Кардиоваскулярная Терапия и Профилактика. 2016;15(4):4-9]. D0I:10.1 5829/1728-8800-2016-4-4-9.
10. Radchenko A.D. Some aspects of the use of dihydropyridine calcium antagonists in the treatment of arterial hypertension. Part 1. Arterial'naja Gipertenzijara 2013;5(31):81-98 (In Russ.) [Радченко А.Д. Некоторые аспекты применения дигидропиридиновых антагонистов кальция в лечении артериальной гипертензии. Часть 1. Артериальная Гипертензия. 2013;5(31):81-98].
11. Thorp A.A., Schlaich M.P. Relevance of Sympathetic Nervous System Activation in 0besity and Metabolic Syndrome. J Diabetes Resю 2015; 201 5:341 583. D0I:10.1 1 55/201 5/ 341 583.
12. Kochetkov A.I., 0stroumova 0.D., Starodubova A.V. Association between Sympathetic Nervous System Activation, 0besity and Insulin Resistance. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2019;1 5(2):230-43 (In Russ.) [Кочетков А.И., Остроумова О.Д., Стародубова А.В. и др. Взаимосвязь гиперсимпатикотонии, ожирения и инсулинрезистентности. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 201 9;1 5(2):230-43]. D01:1 0.20996/1 81 9-6446-201 91 5-2-230-243.
13. Michalik L., Auwerx J., Berger J.P., et al. International Union of Pharmacology LXI. Peroxisome Pro-liferator-Activated Receptors. Pharmacological Reviews. 2006;58(4):726-41. D01:10.1124/ pr. 58.4.5.
14. Wakino S., Ronald E.L., Hsueh W.A. Vascular protective effects by activation of nuclear receptor PPARy. Journal of Diabetes and Its Complications. 2002;16(1 ):46-9. D01:10.1016/s1056-8727(01)001 97-0.
Отношения и Деятельность: Статья опубликована при финансовой поддержке компании ABBOTT PRODUCTS GmbH. Компания ABBOTT PRODUCTS GmbH не участвовала в получении данных и написании статьи. Мнение авторов может не совпадать с мнением компании.
Relationships and Activities: The article was published with the financial support of the ABBOTT PRODUCTS GmbH company. The ABBOTT PRODUCTS GmbH did not participate in the data acquisition and writing of the article. The opinion of the authors may not coincide with the opinion of the company.
15. Hsueh W.A., Law R. The central role of fat and effect of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma on progression of insulin resistance and cardiovascular disease. Am J Cardiol. 2003;92(4A):3-9. DOI:10.1016/s0002-9149(03)0061 0-6.
16. Derosa G., Cicero A.F.G., D'angelo A., et al. Telmisartan and Irbesartan Therapy in Type 2 Diabetic Patients Treated with Rosiglitazone: Effects on Insulin-Resistance, Leptin and Tumor Necrosis Factor-a. Hypertens Res. 2006;29(1 1):849-56. D0I:10.1291/hypres.29.849.
17. Pitt B., Byington R.P., Furberg C.D., et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation. 2000;102(1 3):1 503-10. D0I:10.1161/01.cir.1 02.13.1 503.
18. Kario K. Morning surge in blood pressure and cardiovascular risk: evidence and perspectives. Hypertension 2010;56(5):765-73. D0I:10.1161/HYPERTENSI0NAHA.1 10.1 571 49.
19. Stangier J., Su C.A., van Heiningen P.N., et al. Inhibitory effect of telmisartan on the blood pressure response to angiotensin II challenge. J Cardiovasc Pharmacol. 2001 ;38(5):672-85. D0I:10.1097/00005344-2001 1 1000-00004.
20. Sharma A.M., Davidson J.A., Gavin J.R. III, et al. Comparison of the antihypertensive efficacy of telmisartan/hydrochlorothiazide vs valsartan/hydrochlorothiazide in high-risk overweight/obese patients with hypertension and type 2 diabetes. Hypertension. 2005;46:898.
21. Williams B., Lacourcie're Y, Schumacher H., et al. Antihypertensive efficacy of telmisartan vs ramipril over the 24-h dosing period, including the critical early morning hours:a pooled analysis of the PRISMA I and II randomized trials. J Hum Hypertens. 2009;23:610-9. D0I:1 0.1 038/jhh.2009.4.
22. Galzerano D., Tammaro R, Viscovo L., et al. Three-Dimensional Echocardiographic and Magnetic Resonance Assessment of the Effect of Telmisartan Compared With Carvedilol on Left Ventricular Mass: A Multicenter, Randomized, Longitudinal Study. Am J Hypertens. 2005;18(12 Pt 1):1 563-9. D0I:10.1016/j.amjhyper. 2005.06.01 1.
23. Petrovic I., Petrovic D., Vukovicetal N., et al. Ventricular and Vascular Remodelling Effects of the Angiotensin II Receptor Blocker Telmisartan and/or the Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor Ramipril in Hypertensive Patients. J Int Med Res. 2 00 5 ; 33 ( Suppl 1):39-49. DOI: 10.1177/ 14732300050330S106.
24. Barnett A.H. Preventing Renal Complications in Diabetic Patients: The Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL (DETAIL) Study. Acta Diabetol. 2005;42(Suppl 1 ):42-9. DOI:10.1007/ s00592-005-0180-4.
25. Neldam S., Edwards C., Jones R. TEAMSTA-10 Investigators. Switching patients with uncontrolled hypertension on amlodipine 10 mg to single-pill combinations of telmisartan and amlodipine: results of the TEAMSTA-10 study. Curr Med Res Opin. 2011;27(1 1):21 45-53. D0I:10.1 1 85/03007995. 201 1.624089.
26. Sharma A., Bagchi A., Kinagi S.B., et al. Results of a comparative, phase III, 12-week, multicenter, prospective, randomized, double-blind assessment of the efficacy and tolerability of a fixed-dose combination of telmisartan and amlodipine versus amlodipine monotherapy in Indian adults with stage II hypertension. Clin Ther. 2007;29(1 2):2667-76. D0I:10.1016/j.clinthera.2007.12.017.
27. Goyal J., Khan Z.Y, Upadhyaya P., et al. Comparative study of high dose mono-therapy of amlodipine or telmisartan, and their low dose combination in mild to moderate hypertension. J Clin Diagn Res. 2014;8(6):8-11. D0I:10.7860/JCDR/2014/9352.4500.
28. Neutel J.M., Mancia G., Black H.R., et al. Single-pill combination of telmisartan/amlodipine in patients with severe hypertension: results from the TEAMSTA severe HTN study. J Clin Hypertens (Greenwich). 2012;14(4):206-1 5. D0I:10.1111/j.1 751-7176.2012.00595.x.
29. Fisher J.P., Paton J.F. The sympathetic nervous system and blood pressure in humans: implications for hypertension. J Hum Hypertens. 2012;26(8):463-75. D0I:10.1038/jhh.2011.66.
30. Chazova I., Schlaich M.P. Improved hypertension control with the imidazoline agonist moxonidine in a multinational metabolic syndrome population: principal results of the MERSY Study. International Journal of Hypertension. 2013;2013:1-9. D0I:10.1 1 55/2013/541 689.
31. Chazova I.E., Almazov V.A., Shlyakhto E.V. Moxonidine improves glycemic control In patients with arterial hypertension and excess body weight in comparison with metformin: the ALMAZ study. Clinical Cardiology Reviews. 2007;(9):36-47 (in Russ.) [Чазова И.Е., Алмазов В.А., Шляхто Е.В. Моксонидин улучшает гликемический контроль у пациентов с артериальной гипертонией и избыточной массой тела в сравнении с метформином: исследование ALMAZ. Обзоры Клинической Кардиологии. 2007;(9):36-47].
32. Ostroumova O.D., Kochetkov A.I., Lopuhina M.V., Pavleeva E.E. Hypersympathicotonia in the development of left ventricular myocardial hypertrophy and the possibility of beta-blockers for regression. Russian Cardiology Journal. 2018;(9):77-88 (in Russ.) [Остроумова О.Д., Кочетков А.И., Лопухина М.В., Павлеева Е.Е. Гиперсимпатикотония в развитии гипертрофии миокарда левого желудочка и возможности бета-блокаторов для регресса. Российский Кардиологический Журнал. 2018;(9):77-88]. D0I:1 0.1 5829/1 560-4071-201 8-9-77-88.
33. Ozel E., Tartan A., Ozturk A., Ozcan Е.Е. Relationship between Sympathetic Overactivity and Left Ventricular Hypertrophy in Resistant Hypertension. Hellenic J Cardiol. 2015; 5 6 (6): 5 01 -6. DOI:10.1016/j.amjcard.2015.01.072.
34. Schlaich M.P., Kaye D.M., Lambert E., et al. Relation between cardiac sympathetic activity and hypertensive left ventricular hypertrophy. Circulation. 2003;108(5):560-5. DOI:10.1161/01.CIR. 0000081775.72651.B6.
35. Palatini P., Saladini F, Mos L., et al. Obesity is a strong determinant of hypertensive target organ damage in young-to-middle-age patients. Int J Obes (Lond). 2013;37(2):224-9. DOI:1 0.1038/ ijo.201 2.32.
36. Sanjuliani A.E., Genelhu de Abreu V., Ueleres Braga J., Francischetti E.A. Effects of moxonidine on the sympathetic nervous system, blood pressure, plasma renin activity, plasma aldosterone, leptin and metabolic profile in obese hypertensive patients. J Clin Basic Cardiol. 2004;7(1-4):19-25.
37. Abellan J., Leal M., Hernandez-Menarguez F., et al. Efficacy of moxonidine in the treatment of hypertension in obese, noncontrolled hypertensive patients. Kidney Int. 2005;67(suppl 93):20-4. DOI:10.1111/j.1 523-1755.2005.09305.x.
38. Sharma A.M., Wagner T., Marsalek P. Moxonidine in the treatment of overweight and obese patients with the metabolic syndrome: a postmarketing surveillance study. J Hum Hypertens. 2004;18(9):669-75. DOI:10.1038/sj.jhh.1001676.
39. Haenni A., Lithell H. Moxonidine improves insulin sensitivity in insulin-resistant hypertensives. J Hy-pertens. 1 999;17(Suppl 3):29-35.
40. Karlafti E.F, Hatzitolios A.I., Karlaftis A., et al. Effects of Moxonidine on Sympathetic Nervous System Activity: An Update on Metabolism, Cardio, and Other Target-Organ Protection. J Pharm Bioallied Sci. 2013;5(4):253-6. DOI:1 0.4103/0975-7406.120067.
41. Shal'nova S.A., Deev D.A., Belova O.A., et al.; on behalf of the participants in the ESSE-RF study. Heart rate and its association with major risk factors in the working-age population of men and women. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2017;13(6):819-26 (In Russ.) [Шальнова С.А., Деев Д.А., Белова О.А. и др. от имени участников исследования ЭССЕ-РФ. Частота сердечных сокращений и ее ассоциации с основными факторами риска в популяции мужчин и женщин трудоспособного возраста. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2017;13(6):819-26]. DOI:10.20996/1819-2017-13-6-819-826.
42. Gillman M.W., Kannel W.B., Belanger A., D'Agostino RB. Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension: the Framingham study. Am Heart J. 1993; 1 25(4):1 148-54. DOI:1 0.1016/0002-8703(93)90128-V.
43. Thomas F, Rudnichi A., Bacri A.M., et al. Cardiovascular mortality in hypertensive men according to presence of associated risk factors. Hypertension. 2001;37(5):1 256-61. DOI:10.1161/01.hyp. 37.5.1256.
44. Paul L., Hastie C.E., Li W.S., et al. Resting heart rate pattern during follow-up and mortality in hypertensive patients. Hypertension. 2010;55(2):567-74. DOI:10.1161/HYPERTENSIONAHA.109. 144808.
About the Authors/ Сведения об авторах: Остроумова Ольга Дмитриевна [Olga D. Ostroumova] eLibrary SPIN 3910-6585, ORCID 0000-0002-0795-8225 Аляутдинова Ирина Анисимовна [Irina A. Alyautdinova] eLibrary SPIN 3684-3046, ORCID 0000-0003-3076-2180 Литвинова Светлана Николаевна [Svetlana N. Litvinova] eLibrary SPIN 5570-1457, ORCID 0000-0001-9139-2334
Араблинский Александр Владимирович
[Alexander V. Arablinskij] eLibrary SPIN 5221-4250, ORCID 0000-0002-2117-5016
Кириченко Андрей Аполлонович [Andrey A. Kirichenko] eLibrary SPIN 1243-4133, ORCID 0000-0001-8364-7472
