CC BY
36
Онкология
енткам, которые по различным другим причинам не могут посещать находится в стационаре в течение длительного срока.
9. Оценить долговременный эффект однократного фракционирования в сравнении с обычным фракционированием невозможно ввиду коротких сроков наблюдения. Необходимо продолжить исследование применения различных видов фракционирования в симптоматической терапии онкологических больных с метастазами в кости.
Литература:
1. Вшивков В.В., Зотов П.Б., Мойсиев А.А. Патогенетические и клинико-диагностические аспекты болевого синдрома при метастатическом поражении скелета // Академический журнал Западной Сибири. - 2010. - № 3. - С. 37-38.
2. Зотов П.Б., Синяков А.Г. Метастатическое поражение скелета при онкологических заболеваниях. Обзор (часть I) // Академический журнал Западной Сибири. - 2013. - Том 9, № 3. - С. 37-38.
3. Кузнецов В.В., Зотов П.Б. Метастатическое поражение скелета: вопросы диагностики // Академический журнал Западной Сибири. - 2013. - № 1. - С. 26.
4. Синяков А.Г., Зотов П.Б., Кузнецов В.В., Никитина М.В. Клинические вопросы развития третичной профилактики при раке молочной железы // Медицинская наука и образование Урала. -
2012. - № 4. - С. 171-173.
5. Bone pain. Trial working party. 8 Gy single fraction radiotherapy for the treatment of metastatic skeletal pain: randomised comparison with a multifraction schedule over 12 months of patient follow-Up // Radiother. Oncol. - 1999. - Vol. 52. - P. 111-121.
6. Hansen E.K., Mack Roach M.D. Hadbook of evidence-based radiation oncology. - 2nd Edition, 2014. - P. 920-930.
7. Lu J.J., Brady L.W. (Eds.) Decision marking in radiation oncology -2011. - P. 25-37.
8. Boissier S., Ferrers M., Peyruchaud O. et al. Bisphosphonates inhibit breast and prostate carcinoma cell invasion an early event in the formation of bone metastases // Cancer Res. - 2000. - № 60. - Р. 2949-54.
9. Kokron O. Skelett metastasa sierends. Mammakarzinom in der menopause // Ltsch. Z. Oncol. - 1989. - № 21 (1). - Р. 16.
ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ, ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ И ДИСПАНСЕРНОГО НАБЛЮДЕНИЯ БОЛЬНЫХ С BRCA - ОБУСЛОВЛЕННЫМИ ФОРМАМИ РМЖ
А.А. Налётов, О.А. Молокова, А.В. Зырянов,
Н.М. Фёдоров, Л.А. Бурханова
Тюменский ГМУ, г. Тюмень, Россия
E-mail авторов: [email protected]
В работе представлены результаты анализа наиболее часто встречаемых мутаций в генах BRCA1/2 и CHEK-2. Выявлено наличие гиперэкспрессии молекулярно - биологических маркеров (РЭ; РП; Her-2-neu), характерных для жительниц Тюменской области. Разработана программа индивидуального диспансерного наблюдения для каждой пациентки.
Ключевые слова: Индивидуализация, модернизация, гены BRCA1/2 и CHEK-2.
Весьма значимый вклад в неблагоприятные демографические тенденции вносит рак органов жен-
ской репродуктивной системы, включая рак молочной железы. Заболеваемость и смертность от этих новообразований, как в отдельных регионах, так и в целом по стране стремительно растут [2, 16].
Из числа больных раком органов женской репродуктивной системы 5-10% наследуют мутации в генах, обусловливающих предрасположенность к этим новообразованиям [1, 6, 11]. Вероятность развития рака у здоровых родственниц этих больных (сестры, дочери) может достигать 100% [5, 11, 12, 18]. Вместе с тем доказано, что наследственная предрасположенность не является фатальной неизбежностью развития рака. Определенные диагностические и лечебно - профилактические меры могут обеспечить как его выявление в ранних стадиях, а значит, и успех в лечении, так и предупреждение его развития [4, 10]. Для этого необходимо создание в практическом здравоохранении целостной системы единства первичной, вторичной и третичной профилактики наследственного рака [3, 14, 15, 18].
Цель исследования: провести сравнительный анализ наиболее встречаемых мутаций в генах BRCA 1, BRCA 2 и CHEK-2 у пациенток с РМЖ, жительниц Тюменской области. Оптимизировать программу диспансерного наблюдения и лечения для каждой пациентки персонально, а также подготовить программу обследования для их родственниц 1 и 2 линии родства.
Материал и методы: пациентки с злокачественными новообразованиями молочных желез для исследования на наличие мутаций в генах BRCA1/2 и CHEK-2 были отобраны в ГАУЗ ТО МКМЦ за период с апреля 2011 г. по апрель 2015 г. Молекулярно-генетические исследования проводились в лаборатории генного типирования ГАУЗ ТО МКМЦ «Медицинский город». В работе использовали ДНК (n=821), выделенную из венозной крови больных раком молочной железы, жительниц Тюменской области и автономных округов (ЯНАО, ХМАО), находящихся на стационарном лечении в ГАУЗ ТО МКМЦ «Медицинский город».
Результаты и обсуждение. Всего проведено исследование 821 образца сыворотки крови пациенток с раком молочной железы. Выявлен 41 случай с мутациями в генах BRCA1/2 и CHEK-2. Определены родственницы 1 и 2 линии родства, среди них выявлены 2 здоровые носительницы мутантных генов. Для них разработаны индивидуальные программы наблюдения.
Исследования проводились методом микрочип гибридизации. Далее точность анализа мутаций при помощи аллель - специфической ПЦР с прямым секвенированием на генетическом анализаторе APPLIED - BIOSISTEMS 3130 XL.
Данная методика является референсной и не требует дальнейшего подтверждения [9, 10, 13]. Совпадение результатов наблюдалось у всех участвующих в исследовании.
Том 17, № 3, 2015 Тюменский медицинский журнал
49
Онкология
Таблица 1
Экспрессия некоторых молекулярно-генетических маркёров при различных полиморфных вариантах генов BRCA1,
BRCA 2 и СНЕК-2
Уровень экспрессии Мутации в генах Эстрогены Прогестероны Ki - 67 Her-2/neu
BRCA1 5382шсС (n=26) +++ (n=26) Встречаются все вариации более 75% (n=26) +++ (n=26)
BRCA1 4158 А>С (n=7) +++ (n=7) +++ (n=7) до 35% (n=7) 0
BRCA14153A\delA (n=3) - - более 50% (n=3) +++ (n=3)
BRCA1 300T>G (n=3) + - 40-45% (n=3) +++ (n=3)
BRCA1 4153 A>G (n=1) + + более 75% (n=1) +++ (n=1)
Таблица 2
Распределение больных по стадиям и зависимости от полиморфных вариантов мутаций генов BRCA1, BRCA 2 и
СНЕК-2
Стадии Мутации^^^~~^^^ в генах 1 ст. 2 ст. 3 ст. 4 ст. Всего
BRCA1 5382iroC (n=26) n=16 (12 РМЭ, 4 рад. рез.) n=5, у 1 б-ной 2 мутации (5 РМЭ) n=2 РМЭ n=3 РМЭ 26
BRCA1 4158 А>С (n=7) n=3 РМЭ n=2 РМЭ n=2 РМЭ - 7
BRCA2 6174delT (n=1) - n=2 РМЭ - - 1
BRCA1 4153A\delA (n=3) n=1 рад.рез. n=2 РМЭ - - 3
BRCA1 4153A>G (n=1) Отказ от лечения - - - -
BRCA1 300T>G (n=3) - n=2 РМЭ n=1 РМЭ - 3
BRCA1 4153 A>G (n=1) n=1 РМЭ - - - 1
Всего 21 12 5 3 'W 41 41
Всего выявлена 41 пациентка с РМЖ, получившая лечение в Медицинском городе, с подтвержденными мутациями в искомых генах. На их долю приходится 5% от общего числа больных с РМЖ [8].
Выявлены наиболее часто встречаемые мутации в Тюменской области, это мутации 5382incC и 4158A>C, на их долю приходится более 80% от общего числа мутаций. В меньшей степени встречаются мутации 4153А\delA, BRCA1 300 T>G; 6174delT и 4163 А> G - частота встречаемости менее 20%.
Далее проведен анализ связи мутаций в генах и экспрессии некоторых молекулярно-биологических маркёров. Результаты представлены в таблице 1.
По мнению многих отечественных и зарубежных авторов, наследственно - обусловленные РМЖ, по морфологическому строению представляют три-жды-негативные инфильтрирующие протоковые раки [7, 10, 17]. У пациенток с РМЖ, обследованных в Тюменской области наблюдается гиперэкспрессия рецепторов эстрогенов и прогестеронов, а также патологического онкобелка Her-2/neu при полиморфизмах гена BRCA1 5382тсС и 4158 А>С. При полиморфизмах гена BRCA1 4153A/delA и
300T>G преобладает отрицательный фенотип по экспрессии стероидных рецепторов, но наблюдается гиперэкспрессия Her-2/neu +++, что является нестандартной для России ситуацией [8, 10].
Проведен анализ радикальности оперативного лечения и распределение больных по стадиям, а также взаимосвязь с различными полиморфными вариантами генов. Результаты представлены в таблице 2.
Среди 41 пациентки с мутациями в искомых генах, 80% случаев (n=33) выявлены в I-II стадиях, что является несомненным доказательством высокой эффективности данного диагностического метода. Определен круг родственниц 1 и 2 линии родства, в него попали 26 человек, им выполняются исследования для определения носительства вышеуказанных генов, у 2 пациенток определены мутации, но в данное исследование они не включены. Разработаны индивидуальные программы диспансерного наблюдения как для пациенток с РМЖ, так и для их родственниц.
Выводы:
1. Больным с BRCA 1,2 и CHEH-2 позитивным РМЖ необходимо выполнение радикальных операций, а при отсутствии мутаций в этих генах - воз-
50
Тюменский медицинский журнал Том 17, № 3, 2015
Онкология
можно выполнение органосохраняющих операций с учетом стадии заболевания (Ti_2NoMo).
2. Для больных с наследственно обусловленным РМЖ разработаны специальные карты диспансерного наблюдения, включающие в себя сроки, кратность диспансерного наблюдения, а также необходимые лечебные мероприятия. Такой подход, несомненно, улучшит эффективность оказания медицинской помощи больным с наследственно обусловленным РМЖ.
Литература:
1. Богатюк М.В., Кайгородова Е.В., Завьялова М.В. и др. Оценка связи экспрессии рецепторов прогестерона (PR), эстрадиола (ER), Her2/neu с особенностями внутриклеточного распределения белка теплового шока 27 КДА (HSP27) в опухолевых клетках рака молочной железы // Академический журнал Западной Сибири. -2014. - Том 10, № 4. - С. 59-60.
2. Бондученко Н.А., Асеев Н.И. Экономические потери от злокачественных новообразований в Ханты-Мансийском автономном округе - Югре // Академический журнал Западной Сибири. -
2013. - Том 9, № 5. - С. 29-30.
3. Давыдов М.И. и Летягин В.П.. Клиническая маммология (практическое руководство). - М.: АБВ-пресс, 2010. - 154 с.
4. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2004 г. // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. - 2006. - Том 17, № 3 (прил. 1). - С. 45-77.
5. Имянитов Е.Н. Наследственный рак молочной железы // Практическая онкология. - 2010. - Том 11, № 4. - С. 258-266.
6. Кузнецов В.В., Никитина М.В. Рак молочной железы на юге Тюменской области в 2011 г.: некоторые эпидемиологические аспекты // Академический журнал Западной Сибири. - 2012. -№ 6. - С. 31-32.
7. Летягин В.П., Лактионов К.П., Ермилова В.Д. и соавт. / Монография «Редкие формы рака молочной железы». - Москва, 1995. - 148 с.
8. Любченко Л.Н. Наследственные формы рака молочной железы и/или яичников: ДНК-диагностика, индивидуальный прогноз, лечение и профилактика: Дисс. ... докт. мед. наук. - Москва, 2009. - 290 с.
9. Налётов А.А., Бычков В.Г., Сабиров А.Х., Важенина А.А., Сахар И.М. Морфологические и молекулярно-генетические характеристики BRCA-положительного рака молочной железы в Тюменской области // Медицинская наука и образование Урала. -
2014. - Том 15, № 3 (79). - С. 57-60.
10. Моисеенко В.М. Справочник по онкологии - СПб.: Центр ТОММ, 2008. - 183 с.
11. Поспехова Н.И., Логинова А.Н., Любченко Л.Н. с соавт. Моле-кулярно- генетические аспекты наследственной предрасположенности к раку молочной железы и/или яичников. С чем связана различная локализация рака при мутациях в генах BRCA // Мед. Генетика. - 2005. - Том 1. - С. 23-27.
12. Семиглазов В.Ф., В.В. Семиглазов, А.Г. Манихас. Рак молочной железы. Химиотерапия таргетная терапия. - М.: МЕДпресс-информ, 2012. - 270 с.
13. Фёдоров Н.М., Наумов М.М., Сабиров А.Х. и др. Вторичная профилактика рака молочной железы в Тюменской области // Академический журнал Западной Сибири. - 2014. - Том 10, №
2. - С. 81-84
14. Сабиров А.Х. Молекулярно-биологические маркёры рака молочных железы. - LAP LAMBERT Academic Publishing, 2012. -233 с.
15. Синяков А.Г., Зотов Б.П., Гайсин Т.А., Вшивков В.В., Никитина М.В. Онкологическая ситуация в Тюменской области в 20052011 гг. и факторы, влияющие на её улучшение // Медицинская наука и образование Урала. - 2011. - № 3. - С. 72-74.
16. Хутиева И.К., Цаллагова Л.В., Хутиев Ц.С. Состояние онкологической помощи при опухолях органов репродуктивной системы в Республике Северная Алания - Алания // Академический журнал Западной Сибири. - 2006. - № 5. - С. 23-24.
17. McLaughlin J., Risch H., Lubinski et al. Reproductive risk factors for ovarian cancer in earners of BRCA1 or BRCA2 mutations: a case-control study // Lancet Oncol. - 2007. - Vol. 8. - P. 26-34.
18. Rebbeck T.R., Wang Y., Kantoff P.W. et al. Modification of BRCA1- and BRCA2 - associated breast cancer risk by AIB1 genotype and reproductive history // Cancer Research. - 2001. - Vol. 61. - P. 5420-5424.
DIAGNOSTIC AND TREATMENT OPTIMIZATION IN PATIENTS WITH HEREDITARY BREAST CANCER
A.A. Naletov, O.A. Molocova, A.V. Zyranov,
N.M. Fedorov, L.A. Burhanova
In the work the most often BRCA1/2 и CHEK-2 gene mutation analysis is represented. Hyper expression of molecular-genetic markers (RE, RP, Her-2 neu), peculiar to Tyumen region patients. For each patient individual survey program is developed.
Keywords: individualization, modernization, BRCA1/2 и CHEK-2 gene.
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА С ИЗОЛИРОВАННЫМ ПОРАЖЕНИЕМ ПЕЧЕНИ В ГАУЗ ТЮМЕНСКОЙ ОБЛАСТИ МКМЦ «МЕДИЦИНСКИЙ ГОРОД»
В 2011-2013 ГГ.
Е.М. Франк, А.Н. Роговских, Н.Н. Франк
МКМЦ «Медицинский город», г. Тюмень, Россия
Резекция печени при метастатическом колоректальном раке с изолированным поражением печени значительно улучшает выживаемость пациентов и даже дает шанс на излечение. В ретроспективном исследовании проведен анализ результатов резекций печени, выполненных в 2011 -2013 гг. Двухлетняя безрецидивная выживаемость составила 20%. Предложено создание мульти дисциплинарной команды для улучшения результатов лечения.
Ключевые слова: колоректальный рак, метастазы в печень, резекция печени, мультидисциплинарный подход.
Ежегодно в Тюмени и юге Тюменской области колоректальным раком (КРР) заболевают около 550 человек. У 50% пациентов выявляются отдаленные метастазы синхронно с первичной опухолью или в послеоперационном периоде. В большинстве случаев метастазирования КРР поражается печень [5]. Медиана выживаемости при метастатическом колоректальном раке (мКРР) на фоне проведения химиотерапии в настоящее время приближается к 30 месяцам, а при изолированном метастатическом поражении печени после резекции печени и курсов химиотерапии к 55 месяцам [2, 6]. Единственным методом, позволяющим дать шанс на излечение при поражении печени метастазами КРР, является хирургическая резекция [3, 4]. Радикальная операция по поводу метастазов в печень возможна только у 12-15% больных мКРР. Периоперационная химиотерапия, раннее обнаружение рецидива, выполнение повторной резекции печени способны значительно улучшить результаты лечения [1, 7]. В ретроспек-
Том 17, № 3, 2015 Тюменский медицинский журнал
51
