CC BY
26УДК 618.146-006.6:615.28
САЙФУТДИНОВА МБ.
ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ IB СТАДИИ
Государственное учреждение «Республиканский онкологический научный центр» МЗ и СЗН РТ
Полученные результаты настоящего исследования впервые позволили предложить альтернативную методику лечения рака шейки матки ранней стадии. Разработаны оптимальные режимы применения неоадъювантной полихимиотерапии и доказана их эффективность при раке шейки матки Ib стадии. Данная методика отличается от существующих стандартов лечения и является новым научно-обоснованным методологическим подходом к лечению рака шейки матки Ib стадии. Оценена эффективность неоадъювантной полихимиотерапии в зависимости от наиболее важных прогностических факторов. Изучены ближайшие и отдаленные результаты комбинированного и комплексного лечения рака шейки матки Ib стадии.
Ключевые слова: рак шейки матки, неоадъювантная полихимиотерапия, комбинированное и комплексное
^лечение.
SAIFUTDINOVA M.B.
OPTIMIZATION OF DIAGNOSTICS AND TREATMENT OF IBSTAGE OF CERVICAL CANCER
State Establishment «Republican Oncological Scientific Center» of Ministry of Health and Social
Protection of Population of Republic of Tajikistan
Obtained research results, for the first time allow to propose alternative method on the treatment of early^ staged cervical cancer. Optimal modes of neoadjuvant polychemotherapy application were developed and their efficiency in the treatment of cervical cancer of Ib stage were proven. Given method differs from existing standards of treatment and it is new scientifically grounded methodological approach in the treatment of cervical cancer of Ib stage. The efficiency of neoadjuvant polychemotherapy depending on the most important prognostic factors was assessed. Near and long - term results of combined and and comprehensive treatment of cervical cancer of Ib stage were studied.
^Key words: cervical cancer, neoadjuvant polychemotherapy, combined and comprehensive treatment. ^
Актуальность. В Таджикистане, согласно отчетам онкологической службы, рак шейки матки (РШМ) в настоящее время также является наиболее частой злокачественной опухолью женских гениталий, удельный вес патологии в структуре онкозабо-леваемости женщин в 2014 г. составил 17,98% [1, 2]. Доказан статистически значимый рост заболеваемости и смертности, по прогнозу стандартизованный показатель заболеваемости к 2020 г. достигнет
Сайфутдинова М.Б - руководитель радиологического отделения ГУ «Республиканский онкологический научный центр Министерства здравоохранения и социальной защиты населения Республики Таджикистан»; тел.: + 992 918 66 52 61; e-mail: detochka1984@bk.ru
15,3 на 100 тыс. женского населения. Смертность возрастет до 5,5 на 100 тыс. женского населения. Выявленные тенденции к росту заболеваемости и процента запущенных случаев рака шейки матки подчеркивают актуальность разработки в Республике Таджикистан эффективных схем лечения онкопа-тологии уже на ранних этапах, в связи с чем с 2000 года мы начали внедрять в клиническую практику комплексную терапию РШМ 1Ь стадии, включая в схемы лечения неоадъювантную системную химиотерапию. Специалисты Республиканского онкологического научного центра МЗ СЗН РТ внесли свой вклад в опыт лечения рака шейки матки ранней стадии, используя химиотерапию в схеме лечения
Паёми Академияи илмх;ои тибби Тоцикистон - №2, 2017
заболевания [3, 4]. Противоопухолевые препараты обладают цитостатическим эффектом не только в отношении первичной опухоли и регионарных метастазов, но и способны воздействовать на отдаленные метастазы [5].
После публикации первых сообщений об эффективности первичной химиотерапии при раке шейки матки [6, 7], многие исследователи мира пытались оценить ее роль, изучали возможности различных схем цитостатиков и комбинации химиопрепаратов с лучевой терапией для получения наиболее полного ответа опухоли на лечение [5-7]. За прошедшие два десятилетия для лечения плоскоклеточного рака шейки матки применялось более 50 химиопрепара-тов, но только около 20 из них продемонстрировали терапевтическую активность в пределах 15-25%, однако, широкое практическое внедрение получили лишь некоторые из них, наиболее эффективным оказался препарат цисплатин [7].
Цель исследования. Улучшение результатов комбинированного и комплексного лечения больных раком шейки матки 1b стадии путем разработки и внедрения научно-обоснованных методологических подходов к химиотерапии в комплексном лечении, с обсуждением непосредственных и отдаленных результатов.
Материал и методы исследования. Работа выполнена в рамках утвержденной Правительством РТ «Национальной программы по профилактике, диагностике и лечению злокачественных опухолей в Республике Таджикистан на 2010-2015 гг.». В основу исследования положен анализ результатов диагностики и лечения 104 больных раком шейки матки (РШМ) Ib стадии по классификации FIGO (2009). Все пациенты имели морфологическое подтверждение диагноза, находились под динамическим наблюдением в Государственном учреждении «Республиканский онкологический научный центр Министерства здравоохранения и социальной защиты населения Республики Таджикистан» (ГУ РОНЦ МЗ СЗН РТ) в период с 2008 до 2013 гг. Большинство пациенток, страдающих раком шейки матки Ib стадии, относились к возрастным группам 41-50 (46,2%) и 31-40 лет (36,5%).
При анализе обращаемости исследованных больных раком шейки матки Ib стадии в Республиканский онкологический научный центр было установлено, что большинство проживали в Хат-лонской области - 38,5% и в г. Душанбе - 30,8%.
Несмотря на достаточную эффективность самостоятельного хирургического метода при ранних стадиях болезни, проанализированы различные варианты применения химиотерапии с целью определения возможности улучшения результатов лечения, но спорным остается вопрос о применении химиотерапии в неоадъювантном или адъювантном режимах.
Исследователи указывают на низкую информативность магнитно-резонансной томографии (МРТ) при раке шейки матки, однако, на основании сравнения результатов МРТ с интраопераци-онными находками и результатами патоморфоло-гического исследования мы смогли убедиться в высокой информативности данного метода при оценке распространенности опухолевого процесса. МРТ обладала высокой чувствительностью в выявлении инвазии опухоли шейки матки в окружающие структуры и органы. Интраопера-ционные данные показывают, что в большинстве случаев, когда при клиническом стадировании определялся пальпируемый инфильтрат в пара-метрии, он не имел истинно опухолевой природы. По нашим данным, чувствительность метода при РШМ 1Ь стадии составила 100%, специфичность - 92,3%, точность - 92,8%. Мы убедились, что применение МРТ и трехмерной эхографии с ангиографией уточняют данные клинического стадирования, что позволяет разработать индивидуальный план лечения пациенток.
По диагностической информативности метод трехмерной эхографии с ангиографией не уступает магнитно-резонансной томографии, представляя собой более доступную альтернативу.
Несмотря на достаточную эффективность самостоятельного хирургического метода при ранних стадиях болезни, рассматриваются различные варианты применения химиотерапии с целью улучшения результатов лечения. Но спорным остается вопрос о применении химиотерапии в неоадъювантном или адъювантном режимах.
Результаты и их обсуждение. Больные, включенные в исследование, были разделены на 2 группы: I группа (п=63) - пациентки, которые получили лечение в виде операции + телегамма-терапии (ТГТ); II группа (п=41) - больные, которые на первом этапе получили неоадъювантную химиотерапию (НАХТ), а затем подвергались операционному лечению и ТГТ.
Лечение в первой группе проведено стандартно: на первом этапе всем больным произведена операция. Обязательным являлось проведение предоперационной антибиотикотерапии и местного противовоспалительного лечения, что позволяет уменьшить сопутствующие опухоли воспалительные изменения, отек перицервикальных тканей, снизить интоксикацию. Вследствие этого создаются лучшие условия для хирургического вмешательства и предупреждаются послеоперационные гнойно-воспалительные осложнения. На втором этапе - сочетанная лучевая терапия в классическом режиме и фракционировании.
Анализ рецидивов заболевания показал, что наибольшая частота рецидивов и метастазов РШМ приходится на первые 2 года после окончания лечения. При появлении рецидива заболевания
основными клиническими симптомами были: болевой синдром - у 12 (19,0%) больных, бели -у 3(4,8%), кровотечение из половых путей - у 5 (7,9%), лимфостаз - у 9 (20,6%) больных. В ряде случаев у пациенток наблюдалось одновременное сочетание нескольких симптомов.
Рецидивы опухоли в различные сроки наблюдения после окончания комбинированного лечения выявлены у 23 (36,4%) больных. У 5 (7,9%) пациенток рецидивная опухоль локализовалась в прикультевой зоне, в 9 (20,6%) наблюдениях - в подвздошной области, у 9 (20,6%) женщин - в параметральной области.
Лечение во второй группе больных начиналось с неоадъювантной химиотерапии, в среднем они получили от 1 до 4 курсов. Анализ динамики симптомов после первого этапа лечения в данной группе пациенток показал, что такие симптомы, как кровянистые выделения их половых путей, бели и боли после проведенной лекарственной терапии в неоадъювантном режиме значительно уменьшились. Так, к началу следующего этапа лечения кровянистые выделения в незначительном количестве отмечали 2 (4,8%) больных, получивших полихимиотерапию, лимфорея почти отсутствовала после проведенного неоадъювантного этапа лечения. Болевой синдром при поступлении на II этап лечения отмечали 6 (14,6%) больных, что не всегда было обусловлено опухолевым процессом.
Для оценки непосредственных результатов НАХТ перед началом II этапа терапии у больных были взяты контрольные мазки на цитологическое исследование с поверхности опухоли шейки матки. Цитологический патоморфоз был изучен у 41 пациентки. В группе больных, получивших НАХТ в комбинации цисплатин + фторурацил, выраженный патоморфоз, соответствующий IV степени, имел место в 5 (12,2%) случаях, умеренный патоморфоз (III степени) отмечался у 20 (48,8%) больных, слабый патоморфоз выявлен в 16 (39%) наблюдениях.
На 21-25 сутки после НАХТ все больные (n=41) подверглись оперативному лечению, им производилась операция Вертгейма - расширенная экстирпация матки с придатками. Эффективность воздействия предоперационной НАХТ на первичную опухоль составила 100%, из которых в 53,7% наблюдений отмечен умеренный патоморфоз, слабый патоморфоз - у 46,3% оперированных пациенток. Эффективность воздействия НАХТ на метастазы рака шейки матки в регионарных лимфатических узлах составила 100%, из которых в 22,2% наблюдений отмечен патоморфоз IV степени, умеренный патоморфоз - в 44,4%, патоморфоз I-II степеней был установлен в 3 (33,3%) случаях.
У больных исследуемой группы (81 случай) были выявлены умеренно выраженные, в пределах I-II баллов, осложнения химиотерапии, которые не
требовали прекращения лечения. Токсичность лечения оценивалась по балльной системе, согласно рекомендациям ВОЗ.
Следует отметить, что наиболее выраженными осложнениями химиотерапии почти у всех исследованных больных раком шейки матки 1Ь стадии были диспепсические явления - 39 (95,1%) случаев. Гематологические осложнения в 20 (48,8%) случаях развивались в виде анемий, лейкопений и тромбоцитопений.
Нами получены более высокие показатели выживаемости в группе больных, получивших комплексное лечение с НАХТ, по сравнению с группой больных, получивших комбинированную терапию.
Анализ результативности проведенных видов лечения больных РШМ Т1Ь^-1М0 показал, что осложнения после сочетанной лучевой терапии в основном были обусловлены воздействием радиационных источников на организм, а при включении в схему лечения химиопрепаратов к лучевым осложнениям присоединялось токсическое воздействие цитостатиков.
Сравнительная оценка осложнений хирургического лечения показала, что повышенная кровоточивость тканей в основном отмечались после проведения химиотерапии. Остальные осложнения хирургического лечения (урологические травмы) принципиальных различий не имели.
Местное прогрессирование рака шейки матки значительно снижает качество жизни больных, поскольку, помимо болевого синдрома, оно сопровождается кровотечением из половых путей, инфицированием, некрозом и распадом опухоли, гнилостными выделениями, что вызывает выраженный психологический дискомфорт и социальную дезадаптацию больных.
В процессе выполнения исследования мы убедились в том, что рецидивы носят как локоре-гионарный характер, так и характер отдаленных метастазов. Сравнительный анализ сроков реализации рецидивов и метастазов показал, что чаще всего они развивались в течение 12-24 месяцев.
В контрольной группе рецидивирование опухоли началось с первого года наблюдения. Так, к 12 месяцу контроля у 4 (6,3%) больных диагностированы рецидивы в области культи шейки матки, через 18 месяцев еще у 7 (11,1%) больных, а к концу второго года рецидивы были обнаружены у 12 (19,0%) женщин. Таким образом, в группе больных, получивших традиционное комбинированное лечение (операция + лучевая терапия), рецидивы болезни, несмотря на проведение полного курса противоопухолевой терапии, у 23 (36,4%) пациенток появились рецидивы в области культи шейки матки в ближайшие 24 месяца. Из них у 4 женщин локорегионарные рецидивы сопровождались метастазированием опухоли в различные органы и системы (в кости
Паёми Академияи илмх,ои тибби Тоцикистон - №2, 2017
позвоночника - у 2 больных, в забрюшинные лимфоузлы - у 2).
В этой же группе значительно раньше, на шестом месяце после лечения, начался процесс метастазирования у 3 (4,8%) больных, а к 30 месяцу наблюдения уже у 12 (19,4%) женщин были выявлены метастазы в различных анатомических структурах.
Анализ данных рецидивов и метастазов в группе больных, получивших комплексное лечение (НАХТ+операция+лучевая терапия), свидетельствует о том, что они коренным образом отличаются от таковых в группе с комбинированным лечением. Например, рецидивы опухоли отсутствовали в течение 36 месяцев (3 года!), затем у 3 пациенток и к 42 месяцу у 8 больных были установлены рецидивы опухоли.
Другим немаловажным фактом является то, что в первой группе (п=63) значительно раньше, т.е. с шестого месяца после лечения, начался процесс метастазирования у 3 больных, а к 30 месяцу наблюдения количество больных с метастазами в различных органах и тканях достигло 12 (19,4%).
Проведенные исследования этих же показателей у больных второй группы значительно отличаются от таковых в контрольной. Анализ появления рецидивов и метастазов в этой группе (п=41) свидетельствует о том, что в сроки до 36 месяцев после лечения мы не наблюдали прогрессирования опухолей. Только у трех больных через 36 месяцев, затем у 8 (19,5%) пациенток через 42 месяца, всего у 11 (26,8%) больных, установили рецидивы рака шейки матки. Говоря о метастазах, также можно отметить поздние сроки их развития - у 4 (9,7%) больных этой группы метастазы появились в сроках от 48 до 54 месяцев после лечения.
Таким образом, показатели эффективности лечения больных второй группы лучше, чем в первой. У этих больных рецидивы и метастазы развиваются значительно позже - через 3 года после проведенной терапии. Так, общее количество отдаленных метастазов, реализованных после комбинированного лечения, составило 19,4%, а после комплексного - 9,7%.
Длительные сроки клинической ремиссии, вероятно, связаны с проведением НАХТ в комплексном лечении рака шейки матки 1Ь стадии. Резюмируя результаты сравнительной оценки комплексной и комбинированной терапии рака шейки матки 1Ь стадии, можно утверждать, что комплексная терапия с назначением НАХТ значительно улучшает исход болезни и качество жизни больных.
Истинными показателями эффективности терапии рака шейки матки являются выживаемость и качество жизни больных. Из 104 больных, включенных в исследование, живы 88,5% пациенток, из них 45 (43,3%) женщин живут без прогресси-рования болезни, у 47 (45,2%) больных отмечено
развитие рецидивов и метастазов в разные сроки наблюдения. Умерли от прогрессирования опухолевого процесса 12 (11,5%) женщин.
Проведенный анализ одногодичной выживаемости показал, что общая выживаемость после комбинированного лечения составила 98,4%, безрецидивная - 92,1%.
Отдаленные же результаты значительно отличались, 5-летняя общая выживаемость после комбинированного лечения достигала 85,7%, безрецидивная - 53,9%. В то же время после комплексного лечения общая 5-летняя выживаемость составила 87,0%, безрецидивная за тот же период - 63,4%.
Таким образом, включение в схему лечения не-оадъювантной химиотерапии позволило увеличить общую и безрецидивную выживаемость больных РШМ 1Ь стадии, улучшить качество их жизни.
Выводы
1. МРТ, чувствительность которой составляет 75,4%, является адекватным методом обследования для выявления рака шейки матки, в то же время УЗ-исследование в режиме 3D и с цветовым доппле-ровским картированием (чувствительность - 81,2%), обладая высокой информативностью, незначительно уступающей МРТ, остается менее дорогим и более доступным в практическом здравоохранении.
2. Включение в схему комбинированного лечения больных раком шейки матки Т1Ь^-1М0 стадий неоадъювантной химиотерапии позволяет добиться III и IV степеней лечебного патоморфоза первичной опухоли у 53,7% больных.
3. При включении в схему лечения больных раком шейки матки T1bN0-1M0 стадий неоа-дьювантной химиотерапии отмечается устойчивая тенденция к увеличению общей 5-летней выживаемости (87% и 85,7% соответственно) и достоверное увеличение безрецидивной выживаемости больных, по сравнению с результатами комбинированного лечения за тот же период (63,4 и 53,9% соответственно).
4. Значимыми прогностически неблагоприятными факторами у больных раком шейки матки T1bN0-1M0 стадий являются глубина инвазии опухоли, большое количество родов у женщин, наличие анемии, активный репродуктивный возраст, размеры опухли >4 см, ее морфологическая структура, наличие метастатических лимфоузлов таза.
5. Осложнения НАХТ, операции и сочетанной лучевой терапии у больных РШМ Т1Ь^-1М0 стадий вполне контролируемые и незначительно влияют на выживаемость больных.
6. Наличие метастазов в лимфатиче ских узлах таза, подтвержденное морфологическим исследованием, достоверно ухудшает выживаемость больных раком шейки матки Ш стадии и исход болезни.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов
ЛИТЕРАТУРА
1. Умарова С.Г., Зикиряходжаев А.Д., Зикиряходжаев Д.З. Эпидемиологические аспекты злокачественных новообразований органов репродуктивной системы у женщин в Таджикистане. - Душанбе: Оптима, 2013. - 120 с.
2. Каримова Ф.Н., Умарова С.Г., Раупова М.С. Эпидемиологические аспекты рака шейки матки в Республике Таджикистан // Вестник Авиценны.- 2011.- № 4 (149). - С. 59-63.
3. Ермакова Н.А. Роль химиотерапии на различных этапах лечения рака шейки матки // Практическая онкология.-2002.- № 3. - С. 211-219.
4. Kim H.S., Sardi J.E., Katsumata N. et al. Efficacy of neoadjuvant chemotherapy in patients with FIGO stage IB1 to
IIA cervical cancer: an international collaborative meta-analysis // Eur. J. Surg. Oncol. - 2013.- V. 39, № 2. - P. 115-124.
5. Тюляндина А.С. Современные тенденции в системном лечении онкогинекологических больных// Практическая онкология.- 2013.- Т. 14, № 1. - С. 43-50.
6. Modarress M., Maghami F.Q., GolnavazM. et al. Comparative study of chemoradiation and neoadjuvant chemotherapy effects before radical hysterectomy in stage IB-IIB bulky cervical cancer and with tumor diameter greater than 4 cm // Int. J. Gynecol. Cancer.- 2005.- V. 15. № 3. - P. 483-488.
7. Cheewakriangkrai C., Srisomboon J., Chitapanarux I. et al. Concurrent cisplatin-based chemoradiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB-IIA cervical cancer // J. Med. Assoc. Thai. - 2005.- V. 88, № 10. - P. 1331-1337.
^САЙФУТДИНОВА М.Б.
МУНОСИБ КАРДАНИ ТАШХИС ВА ТАБОБАТИ САРАТОНИ ГАРДАНАКИ БАЧАДОН ДАР МАР^ИЛАИ Ib
МД «Маркази илмии саратоншиноа» ВТ ва №ИА ЪТ
Калимааои калид!': саратони гарданаки бачадон, табобати бисёрчабдаи кимиёвии гайриадъювантй, табобати мураккаб ва мачмуавй.
Натица%ои ба дастомадаи тадцицоти мазкур имкон фаро%ам овард, ки бори аввал усули алтернативии табобати мар%ила%ои аввали саратони гарданаки бачадон пешнщод карда шавад. Реца%ои мувофици истифодаи табобати кимиёвии гайриадъювантии бисёрцаб%а коркард карда шуда, натицаи мусбй доштани он %ангоми саратони гарданаки бачадон дар мар%илаи Ib исбот карда шуд. Усули мазкур аз стандарт%ои мавцудбуда фарцият дошта, %амзамон назари нави илман асоснокгаштаи методологи нисбати табобати саратони гарданаки бачадон ба %исоб меравад. Манфиатнокии табобати гайриадъювантии табобати кимиёвии бисёрцаб%а вобаста аз омил%ои му%ими пешбини-кунанда ба^огузорй карда шуд. Натица%ои барма%ал ва минбаъдаи табобати якцоя ва мацмуавии саратони гарданаки ^бачадон дар мар%илаи Ib омухта шуд. ^
