CC BY
84
смертности от диабета - на 42%, общей смертности - на 36% [16, 17]. Эти эффекты сохранялись в течение всего 10-летнего наблюдения [16].
В метаанализе 35 клинических испытаний метформин продемонстрировал устойчивый гликемический контроль в монотерапии, обеспечивая снижение HbA1c на 1,12% [95% доверительный интервал (ДИ) -0,92-1,32] по сравнению с плацебо [18]. Помимо гликемического контроля метформин имеет ряд дополнительных эффектов.
Метформин приводит к улучшению липидограммы: снижению уровней липопротеинов низкой плотности и триглицеридов, повышению уровня липопротеинов высокой плотности, перераспределению жира, и прежде всего он уменьшает висцеральную жировую ткань [19]. Результаты исследований показывают, что метформин благоприятно влияет на эндотелиальную дисфункцию, гемостаз, окислительный стресс, обладает антитромботическими свойствами, снижая агрегацию тромбоцитов. Имеются данные о кардиопротекторном действии препарата в отношении ишемического реперфузионного повреждения после инфаркта миокарда. Также вероятен противораковый эффект метформина: AMPK, активированный с помощью метформина ингибирует mTOR (треонин-серин-протеинкиназу), ингибируя пролиферацию опухолевых клеток и препятствуя их росту. В последнее время появились новые данные о влиянии метформина на микробиоту кишечника [20].
Таким образом, потенциальные эффекты метформина еще до конца не изучены, что открывает новые горизонты в лечении не только СД, но и других заболеваний.
Производные сульфонилмочевины
Наиболее широко используются как дополнение к терапии метформином в течение многих лет, имеют доказанную эффективность и безопасность, а также низкую стоимость [21].
Производные сульфонилмочевины (СМ) стимулируют секрецию инсулина р-клетками поджелудочной железы, связываясь с рецептором сульфонилмочевины-1, который является частью АТФ-зависимого калиевого канала Kir 6,2. В сахароснижающем действии препаратов СМ выделяют 2 основных механизма: панкреатическое действие, основанное на стимуляции секреции эндогенного инсулина, и экстрапанкреатическое - за счет повышения чувствительности клеток к инсулину, увеличения числа и аффинности инсули-новых рецепторов. В качестве монотерапии СМ эффективны препараты, снижающие уровень глюкозы: гликемии натощак на 36-72 мг/дл, а уровня HbA1c - на 1-2% [22]. Однако они связаны со значительным риском развития гипогликемии и увеличением массы тела.
Кроме того, существуют опасения относительно кардио-васкулярной безопасности СМ. Однако в ходе исследования ADOPT, при котором сравнивали терапию метформином, розиглитазоном и глибенкламидом в отношении гликемического контроля, не продемонстрировано никаких статистических различий между группами в отношении результатов лечения [23]. В UKPDS, ADVANCE, ACCORD, в которых
СМ использовали в интенсивных сахароснижающих группах, также не выявлено повышенного риска сердечнососудистых заболеваний [24-27]. В исследовании UKPDS было отмечено снижение уровня HbA1c на фоне применения глибенкламида с 7,9 до 7% и риска развития осложнений: микрососудистых, инфаркта миокарда, ретинопатии, альбуминурии.
Фиксированная комбинация глибенкламида и метформина
Из-за сложной патофизиологии, ответственной за метаболические нарушения при СД2, комбинированная терапия может потребоваться на очень ранних стадиях.
Пациенты с СД2 часто подвержены полипрагмазии не только потому, что им приходится принимать несколько сахароснижающих препаратов, но и из-за дополнительной терапии сопутствующих заболеваний, включая артериальную гипертонию, дислипидемию и т.д. [28]. В исследовании «Диабет и старение», в котором анализировали данные более 46 тыс. пациентов с СД2 в США, среднее количество назначенных лекарств составляло 4,2, причем 14% пациентов принимали более 7 препаратов [29]. Аналогично большое количество лекарственных средств использовали пациенты в исследованиях UKPDS и 2D BARI [30, 31]. Учитывая значительную полифармацию, необходимо улучшать приверженность пациентов при управлении СД2, а терапия фиксированными комбинациями препаратов в одной таблетке может способствовать соблюдению режима дозирования препаратов и улучшению результатов терапии.
Использование такой формы лекарственных препаратов упрощает режим лечения, уменьшая количество таблеток. Исследования показывают, что адгезия препаратов улучшается при введении одной таблетки в сутки по сравнению с приемом нескольких таблеток [32-37]. Большие улучшения в гликемическом контроле также были продемонстрированы при использовании фиксированных комбинаций по сравнению с теми же препаратами, которые были назначены в виде отдельных таблеток [33].
Современные фиксированные сахароснижающие комбинации легко переносятся, просты в назначении, требуют минимального титрования дозы и связаны с низким риском гипогликемии, поэтому требуют менее частого контроля уровня глюкозы в крови.
Управление СД2 можно облегчить с помощью комбинаций низких доз препаратов в одной таблетке, позволяя пациентам принимать меньше таблеток в день, что может привести к улучшению приверженности пациентов, а также обеспечить хорошую эффективность с низким уровнем побочных эффектов, что продемонстрировано при приеме глибенкламида и метформина.
Комбинация этих препаратов влияет на основные патогенетические механизмы развития СД2: на инсулинорези-стентность и р-клеточную дисфункцию, будучи проверенным средством улучшения гликемического контроля.
После результатов исследования UKPDS, которые продемонстрировали повышенный риск смертности, связанной
НЬА 6,5-7% в дебюте заболевания
Изменение образа жизни и обучение
Выбор индивидуальной цели лечения; контроль не реже 1 раза в 3 мес. Принятие решения об интенсификации не позже чем через 6 мес
* - препараты сульфонилмочевины (СМ), кроме глибенкламида.
Комбинация 2 или 3 препаратов может включать инсулин; в любой комбинации 2 и 3 препаратов рекомендуется использовать метформин при отсутствии противопоказаний.
А
НЬА1 7,6-9,0% в дебюте заболевания
Изменение образа жизни и обучение
Б
HbA >9,0% в дебюте заболевания
Изменение образа жизни и обучение
Выбор индивидуальной цели лечения; контроль не реже 1 раза в 3 мес. Принятие решения об интенсификации не позже чем через 6 мес
I этап, <6 мес II этап, интенсификация терапии <6 мес III этап, интенсификация терапии
старт терапии
Инсулин ± другие препараты
Альтернатива:
при отсутствии
симптомов декомпенсации 2 или 3 препаратов (основа - СМ)
Снижение HbA <1,5%
1c '
или недостижение индивидуальной цели
Комбинация 2 или 3 препаратов,
кроме нерациональных сочетаний
Интенсификация инсулинотерапии
Достижение индивидуальной цели - Продолжение исходной терапии
Индивидуальная цель не достигнута - Инсулин ± другие препараты
Достижение индивидуальной цели - Продолжение инсулинотерапии
Индивидуальная цель не достигнута - Дальнейшая интенсификация инсулинотерапии
В
Рис. 2. Алгоритмы терапии больных сахарным диабетом
А - в этой клинической ситуации начинать лечение можно с монотерапии. Метформин назначается как препарат первого ряда. При непереносимости или противопоказаниях к метформину могут быть назначены в качестве монотерапии средства с минимальным риском гипогликемий (иДПП-4, аГПП-1, иНГЛТ-2); при наличии ожирения и артериальной гипертензии предпочтительны аГПП-1 и иНГЛТ-2 в связи с эффективным снижением массы тела и уровня систолического артериального давления, иНГЛТ-2 оказывают сахароснижающий эффект независимо от наличия инсулина в крови, однако они не должны использоваться при состояниях с выраженной инсулиновой недостаточностью. При непереносимости или противопоказаниях к препаратам первого ряда рекомендуется начинать терапию с альтернативных классов сахароснижающих препаратов. Эффективным считается темп снижения HbA1c>0,5% за 6 мес наблюдения; Б - в данной ситуации начинать лечение рекомендуется с комбинации 2 сахароснижающих препаратов, воздействующих на разные механизмы развития болезни; В - данная ситуация характеризует выраженную глюкозо-токсичность, для снятия которой необходимо начинать инсулинотерапию (или применение комбинации инсулина с пероральных сахароснижающих препаратов), в дальнейшем возможна отмена инсулинотерапии. Если в дебюте заболевания определяется уровень HbA1c>9,0%, но при этом отсутствуют выраженные клинические симптомы декомпенсации (прогрессирующая потеря массы тела, жажда, полиурия и др.), можно начать лечение с альтернативного варианта - комбинации 2 или 3 сахароснижающих препаратов, воздействующих на различные механизмы развития гипергликемии. Эффективным считается темп снижения HbA1c>1,5% за 6 мес наблюдения.
с СД, и смертности от всех причин у пациентов, получающих комбинацию метформина и СМ по сравнению с монотерапией СМ, возросла настороженность по поводу безопасности данной комбинации [17]. В национальном датском ретроспективном исследовании [38] сравнивали риски сердечно-сосудистых осложнений и смертности у пациентов, получавших различные секретагоги в комбинации с метформином. Было доказано, что прием глибенкламида с метформином не ассоциирован с повышенным риском. Полученные в данном исследовании результаты, указывающие на аналогичный риск у пациентов, получающих глибенкламид и глимепирид при их применении в комбинации с метформином, согласуются с данными, полученными PantaLone
и соавт., об отсутствии различий в риске смертности у пациентов, получавших различные комбинации секретагогов и метформина [39].
Проведенные исследования фиксированной комбинации глибенкламида и метформина продемонстрировали заметное улучшение гликемического контроля при более низких дозах метформина и глибенкламида по сравнению с монотерапией, совместном приеме метформина и СМ. При более высоком исходном уровне HbA1c отмечено большее снижение уровня HbA1c в диапазоне от 1,3 до 2,4% при терапии данной фиксированной комбинацией [40-42].
Исследование, проведенное М.Б. Анциферовым и соавт., показало, что из 60 пациентов, находящихся на
Ср 15.04 Чт 16.04 Пт 17.04 Среднее
Рис. 3. Данные суточного мониторинга глюкозы крови
терапии фиксированной комбинацией глибенкламида и метформина, у 5 были отмечены эпизоды легкой гипогликемии, верифицированные измерением уровня гликемии, но они были связаны с несоблюдением режима лечения: пропуском приема пищи или внеплановой физической нагрузкой. Тяжелых гипогликемий не зарегистрировано. Несмотря на улучшение гликемического контроля на фоне приема комбинированного препарата глибенкла-мид/метформин, не отмечалось увеличения массы тела: средний индекс массы тела составлял 30,6±3,8 кг/м2 до начала исследования и 30,3±3,9 кг/м2 в конце исследования. Более чем у половины больных (33 чел.) даже была выявлена тенденция к снижению массы тела [43]. Эти данные подтверждают хорошую переносимость комбинированного препарата.В исследовании L. В1опс1е и соавт. 91% пациентов не отмечали симптомов гипогликемии или серьезных побочных явлений, не было достоверного увеличения массы тела при длительном (52 нед) применении комбинированного препарата глибенкламида и метформина [44].
Фиксированная комбинация удобна для пациентов: она повышает приверженность к терапии, к тому же низкая стоимость и меньший риск побочных эффектов уменьшают затраты на лечение [45].
В заключение приведем клинический пример применения фиксированной низкодозированной комбинации глибенкламида и метформина в условиях реальной клинической практики.
Пациентка Г., 55 лет, наблюдается у эндокринолога по поводу СД2 в течение 5 лет. Находится на терапии гли-бенкламид 2,5 мг/метформин 400 мг, 1 таблетка 2 раза в день. На этом фоне гликемия натощак - 6,1 ммоль/л, постпрандиальная гликемия - 8,3 ммоль/л, НЬА1 - 6,9%
(целевой уровень для данной пациентки). Результаты суточного мониторинга глюкозы крови представлены на рис. 3.
По результатам проведенного исследования были получены следующие результаты: среднее значение гликемии составило 6,1 ммоль/л, наименьший уровень гликемии - 4,4 ммоль/л, максимальный уровень - 9,4 ммоль/л. За период мониторинга все значения гликемии были в пределах целевого диапазона. Приведенные данные подтверждают не только эффективность данной комбинации препаратов (при терапии фиксированной комбинацией глибенкламида и метформина в низких дозировках были достигнуты целевые индивидуальные показатели углеводного обмена у конкретной пациентки), но и абсолютную безопасность терапии (по результатам мониторинга не зафиксировано эпизодов гипогликемии). Пациентка отменила, что прием препарата не вызвал никаких побочных и нежелательных эффектов (ранее на фоне приема метформина в дозе 2000 мг она отмечала побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, что и послужило поводом для отмены препарата).
В заключение хотелось бы отметить: учитывая многофакторность и прогрессирующее течение СД2, необходима ранняя комбинированная сахароснижающая терапия для достижения адекватного гликемического контроля и профилактики развития осложнений. Применение фиксированной низкодозированной комбинации глибенкламида и метформина влияет на основные патогенетические механизмы, лежащие в основе СД2,приводя к эффективному снижению гликемии с низким риском развития осложнений, удобством применения и повышением приверженности пациентов лечению.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Кривошеева Анна Анатольевна - аспирант кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования», Москва Е-таН: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. IDF Diabetes AtLas. 7th ed. BrusseLs, BeLgium : InternationaL Diabetes Federation, 2015.
2. Schwartz S.S. et aL. The time is right for a new cLassification system for diabetes: rationaLe and impLications of the b-CeLL Centric CLassification Schema // Diabetes Care. 2016. VoL. 39. P. 179-186.
3. Garber A.J., Abrahamson M.J., BarziLay J.I. et aL. Consensus Statement by the American Association of CLinicaL EndocrinoLogists and American CoLLege of EndocrinoLogy on the Comprehensive Type 2 Diabetes Management ALgorithm - 2017 Executive Summary // Endocr. Pract. 2017. VoL. 23. P. 207-238.
4. American Diabetes Association. 8. PharmacoLogic approaches to gLycemic treatment // Diabetes Care. 2017. VoL. 40. S64-S74.
5. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 8-е изд. / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. М., 2017.
6. Nathan D.M. et aL. MedicaL management of hypergLycemia in type 2 diabetes: a consensus aLgorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. 2009. VoL. 32. P. 193-203.
7. Pernicova I., Korbonits M. Metformin - mode of action and cLinicaL impLications for diabetes and cancer // Nat. Rev. EndocrinoL. 2014. VoL. 10. P. 143-156.
8. Zhou G. et aL. RoLe of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action // J. CLin. Invest. 2001. VoL. 108. P. 1167-1174.
9. Shaw R.J. et aL. The kinase LKB1 mediates gLucose homeostasis in Liver and therapeutic effects of metformin // Science. 2005. VoL. 310. P. 1642-1646.
10. FuLLerton M.D. et aL. SingLe phosphoryLation sites in Acc1 and Acc2 reguLate Lipid homeostasis and the insuLin-sensitizing effects of metformin // Nat. Med. 2013. VoL. 19. P. 1649-1654.
11. Foretz M. et aL. Metformin inhibits hepatic gLuconeogenesis in mice independentLy of the LKB1/AMPK pathway via a decrease in hepatic energy state // J. CLin. Invest. 2010. VoL. 120. P. 2355-2369.
12. Madiraju A.K. et aL. Metformin suppresses gLuconeogenesis by inhibiting mitochondriaL gLycerophosphate dehydrogenase // Nature. 2014. VoL. 510. P. 542-546.
13. MiLLer R.A. et aL. Biguanides suppress hepatic gLucagon signaLLing by decreasing production of cycLic AMP // Nature. 2013. VoL. 494. P. 256-260.
14. Gong L., Goswami S., Giacomini K.M., ALtman R.B. et aL. Metformin pathways: pharmacokinetics and pharmacodynamics // Pharmacogenet. Genomics. 2012. VoL. 22. P. 820-827.
15. An H., He L. Current understanding of metformin effect on the controL of hypergLycemia in diabetes // J. EndocrinoL. 2016. VoL. 228. P. R97-R106.
16. HoLman R.R., PauL S.K., BetheL M.A., Matthews D.R. et aL. 10-year foLLow-up of intensive gLucose controL in type 2 diabetes // N. EngL. J. Med. 2008. VoL. 359. P. 1577-1589.
17. UKPDS. Effect of intensive bLood-gLucose controL with metformin on compLications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. 1998. VoL. 352. P. 854-865.
18. Hirst J.A., Farmer A.J., ALi R., Roberts N.W. et aL. Quantifying the effect of metformin treatment and dose on gLycemic controL // Diabetes Care. 2012. VoL. 35. P. 446-454.
19. Rojas L.B., Gomes M.B. Metformin: an old but still the best treatment for type 2 diabetes // Diabetol. Metab. Syndr. 2013. Vol. 5. P. 6.
20. Pryor R., Cabreiro F. Repurposing metformin: an old drug with new tricks in its binding pockets // Biochem. J. 2015. Vol. 471. P. 307-322.
21. Roumie C.L., Greevy R.A., Grijalva C.G. et al. Association between intensification of metformin treatment with insulin vs sulfonylureas and cardiovascular events and all-cause mortality among patients with diabetes // JAMA. 2014. Vol. 311. P. 2288-2296.
22. Tahrani A.A., Barnett A.H., Bailey C.J. Pharmacology and therapeutic implications of current drugs for type 2 diabetes mellitus // Nat. Rev. Endocrinol. 2016. Vol. 12. P. 566-592.
23. Viberti G., Kahn S.E., Greene D.A. et al. A diabetes outcome progression trial (ADOPT): an international multicenter study of the comparative efficacy of rosiglitazone, glyburide, and metformin in recently diagnosed type 2 diabetes // Diabetes Care. 2002. Vol. 25. P. 1737-1743.
24. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group; Gerstein H.C., Miller M.E., Byington R.P. et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008 Vol. 358. P. 2545-2559.
25. ADVANCE Collaborative Group; Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. P. 2560-2572.
26. Ferrannini E., DeFronzo R.A. Impact of glucose-lowering drugs on cardiovascular disease in type 2 diabetes // Eur. Heart J. 2015. Vol. 36. P. 2288-2296.
27. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. 1998. Vol. 352. P. 837-853.
28. Wong H.K., Ong K.L., Cheung C.L., Cheung B.M. Utilization of glucose, blood pressure, and lipid lowering medications among people with type II diabetes in the United States, 1999-2010 // Ann. Epidemiol. 2014. Vol. 24, N 7. P. 516.e1-521.e1. doi: 10.1016/j.annepidem.2014.05.001.
29. Huang E.S., Karter A.J., Danielson K.K., Warton E.M. et al. The association between the number of prescription medications and incident falls in a multi-ethnic population of adult type-2 diabetes patients: the diabetes and aging study // J. Gen. Intern. Med. 2010. Vol. 25, N 2. P. 141-146. doi: 10.1007/s11606-009-1179-2.
30. Frye R.L., August P., Brooks M.M. et al. A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360, N 24. P. 2503-2515. doi: 10.1056/NEJMoa0805796.
31. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 // BMJ. 1998. Vol. 317, N 7160. P. 703-713. doi: 10.1136/bmj.317.7160.703.
32. Donnan P.T., MacDonald T.M., Morris A.D. Adherence to prescribed oral hypoglycaemic medication in a population of patients with type 2 diabetes: a retrospective cohort study // Diabet. Med. 2002. Vol. 19, N 4. P. 279-284. doi: 10.1046/j.1464-5491.2002.00689.x.
33. Blonde L., Wogen J., Kreilick C., Seymour A.A. Greater reductions in A1C in type 2 diabetic patients new to therapy with glyburide/metformin tablets as compared to glyburide co-administered with metformin // Diabetes Obes. Metab. 2003. Vol. 5, N 6. P. 424-431. doi: 10.1046/j.1463-1326.2003.00297.x.
34. Pan F., Chernew M.E., Fendrick A.M. Impact of fixed-dose combination drugs on adherence to prescription medications // J. Gen.
Intern. Med. 2008. Vol. 23, N 5. P. 611-614. doi: 10.1007/s11606-008-0544-x.
35. Thayer S., Arondekar B., Harley C., Darkow T.E. Adherence to a fixed-dose combination of rosiglitazone/glimepiride in subjects switching from monotherapy or dual therapy with a thiazolidinedione and/ or a sulfonylurea // Ann. Pharmacother. 2010. Vol. 44, N 5. P. 791-799. doi: 10.1345/aph.1M426.
36. Cheong C., Barner J.C., Lawson K.A., Johnsrud M.T. Patient adherence and reimbursement amount for antidiabetic fixed-dose combination products compared with dual therapy among Texas Medicaid recipients // Clin. Ther. 2008. Vol. 30, N 10. P. 1893-1907. doi: 10.1016/ j.clinthera.2008.10.003.
37. Melikian C., White T.J., Vanderplas A., Dezii C.M. et al. Adherence to oral antidiabetic therapy in a managed care organization: a comparison of monotherapy, combination therapy, and fixed-dose combination therapy // Clin. Ther. 2002. Vol. 24, N 3. P. 460-467. doi: 10.1016/S0149-2918(02)85047-0.
38. Mogensen U.M., Andersson C., Fosbol E.L., Schramm T.K. et al. Metformin in combination with various insulin secretagogues in type 2 diabetes and associated risk of cardiovascular morbidity and mortality - a retrospective nationwide study // Diabetes Res. Clin. Pract. 2015. Vol. 107, N 1. P. 104-12.
39. Pantalone K.M., Kattan M.W., Yu C., Wells B.J. et al. The risk of overall mortality in patients with Type 2 diabetes receiving different
REFERENCES
1. International Diabetes Federation. IDF diabetes atlas. 7th ed. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2015.
2. Schwartz S.S., et al. The time is right for a new classification system for diabetes: rationale and implications of the b-Cell Centric Classification Schema. Diabetes Care. 2016; 39: 179-86.
3. Garber A.J., Abrahamson M.J., Barzilay J.I., et al. Consensus Statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the Comprehensive Type 2 Diabetes Management Algorithm - 2017 Executive Summary. Endocr Pract. 2017; 23: 207-38.
4. American Diabetes Association. 8. Pharmacologic approaches to glycemic treatment. Diabetes Care. 2017; 40: S64-74.
5. Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A.Y. (eds). Standards of specialized diabetes. 8th ed. Moscow, 2017: 112 p. (in Russian)
6. Nathan D.M., et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2009; 32: 193-203.
7. Pernicova I., Korbonits M. Metformin - mode of action and clinical implications for diabetes and cancer. Nat Rev Endocrinol. 2014; 10: 143-56.
8. Zhou G., et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest. 2001; 108: 1167-74.
9. Shaw R.J., et al. The kinase LKB1 mediates glucose homeostasis in liver and therapeutic effects of metformin. Science. 2005; 310: 1642-6.
10. Fullerton M.D., et al. Single phosphorylation sites in Acc1 and Acc2 regulate lipid homeostasis and the insulin-sensitizing effects of metformin. Nat Med. 2013; 19: 1649-54.
11. Foretz M., et al. Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis in mice independently of the LKB1/AMPK pathway via a decrease in hepatic energy state. J Clin Invest. 2010; 120: 2355-69.
combinations of sulfonylureas and metformin: a retrospective analysis // Diabet. Med. 2012. Vol. 29. P. 1029-1035.
40. Blonde L., Wogen J., Kreilick C., Seymour A.A. Greater reductions in A1C in type 2 diabetic patients new to therapy with glyburide-metformin tablets as compared to glyburide co-administered with metformin // Diabetes Obes. Metab. 2003. Vol. 5, N 6. P. 424-431.
41. Lim P.C., Lim S.L., Oiyammaal C. Glycaemic control and cost analysis when changing from gliclazide co-administered with metformin to pre-combined glibenclamide metformin tablets in type 2 diabetes mellitus // Med. J. Malaysia. 2012. Vol. 67, N 1. P. 21-24.
42. Duckworth W., Marcelli M., Padden M., Kellick K. et al. Improvements in glycemic control in type 2 diabetes patients switched from sulfonylurea coadministered with metformin to glyburide-metformin tablets // J. Manag. Care Pharm. 2003. Vol. 9, N 3. P. 256-262.
43. Анциферов М.Б., Майоров А.Ю., Дорофеева Л.Г. Опыт использования комбинированного сахаропонижающего препарата Глибомет (глибенкламид + метформин) в практике лeчения сахарного диабета типа 2 // Фарматека. 2006. № 3. С. 68-72.
44. Blonde L., Rosenstock J., Piper B.A., Henry D. 61st Session of ADA. Philadelphia, 2001. Abstr. 423-P.
45. Lim P.C., Chong C.P. What's next after metformin? Focus on sul-phonylurea: add-on or combination therapy // Pharm. Pract. 2015. Vol. 13, N 3. P. 606.
12. Madiraju A.K., et al. Metformin suppresses gluconeogenesis by inhibiting mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase. Nature. 2014; 510: 542-6.
13. Miller R.A., et al. Biguanides suppress hepatic glucagon signalling by decreasing production of cyclic AMP. Nature. 2013; 494: 256-60.
14. Gong L., Goswami S., Giacomini K.M., Altman R.B., et al. Metformin pathways: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenet Genomics. 2012; 22: 820-7.
15. An H., He L. Current understanding of metformin effect on the control of hyperglycemia in diabetes. J Endocrinol. 2016; 228: R97-106.
16. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A., Matthews D.R., et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 359: 1577-89.
17. UKPDS. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998; 352: 854-65.
18. Hirst J.A., Farmer A.J., Ali R., Roberts N.W., et al. Quantifying the effect of metformin treatment and dose on glycemic control. Diabetes Care. 2012; 35: 446-54.
19. Rojas L.B., Gomes M.B. Metformin: an old but still the best treatment for type 2 diabetes. Diabetol Metab Syndr. 2013; 5: 6.
20. Pryor R., Cabreiro F. Repurposing metformin: an old drug with new tricks in its binding pockets. Biochem. J. 2015; 471: 307-22.
21. Roumie C.L., Greevy R.A., Grijalva C.G., et al. Association between intensification of metformin treatment with insulin vs sulfonylureas and cardiovascular events and all-cause mortality among patients with diabetes. JAMA. 2014; 311: 2288-96.
22. Tahrani A.A., Barnett A.H., Bailey C.J. Pharmacology and therapeutic implications of current drugs for type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2016; 12: 566-92.
23. Viberti G., Kahn S.E., Greene D.A., et al. A diabetes outcome progression trial (ADOPT): an international multicenter study of the comparative efficacy of rosiglitazone, glyburide, and metformin in recently diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care. 2002; 25: 1737-43.
24. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group; Gerstein H.C., Miller M.E., Byington R.P. et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358: 2545-59.
25. ADVANCE Collaborative Group; Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358: 2560-72.
26. Ferrannini E., DeFronzo R.A. Impact of glucose-lowering drugs on cardiovascular disease in type 2 diabetes. Eur Heart J. 2015; 36: 2288-96.
27. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998; 352: 837-53.
28. Wong H.K., Ong K.L., Cheung C.L., Cheung B.M. Utilization of glucose, blood pressure, and lipid lowering medications among people with type II diabetes in the United States, 1999-2010. Ann Epidemiol. 2014; 24 (7): 516.e1-21.e1. doi: 10.1016/j.annepidem.2014.05.001.
29. Huang E.S., Karter A.J., Danielson K.K., Warton E.M., et al. The association between the number of prescription medications and incident falls in a multi-ethnic population of adult type-2 diabetes patients: the diabetes and aging study. J Gen Intern Med. 2010; 25 (2): 141-6. doi: 10.1007/s11606-009-1179-2.
30. Frye R.L., August P., Brooks M.M., et al. A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease. N Engl J Med. 2009; 360 (24): 2503-15. doi: 10.1056/NEJMoa0805796.
31. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ. 1998; 317 (7160): 703-13. doi: 10.1136/ bmj.317.7160.703.
32. Donnan P.T., MacDonald T.M., Morris A.D. Adherence to prescribed oral hypoglycaemic medication in a population of patients with type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Diabet Med. 2002; 19 (4): 279-84. doi: 10.1046/j.1464-5491.2002.00689.x.
33. Blonde L., Wogen J., Kreilick C., Seymour A.A. Greater reductions in A1C in type 2 diabetic patients new to therapy with glyburide/metformin tablets as compared to glyburide co-administered with metformin. Diabetes Obes Metab. 2003; 5( 6): 424-31. doi: 10.1046/j.1463-1326.2003.00297.x.
34. Pan F., Chernew M.E., Fendrick A.M. Impact of fixed-dose combination drugs on adherence to prescription medications. J Gen Intern Med. 2008; 23 (5): 611-14. doi: 10.1007/s11606-008-0544-x.
35. Thayer S., Arondekar B., Harley C., Darkow T.E. Adherence to a fixed-dose combination of rosiglitazone/glimepiride in subjects switching from monotherapy or dual therapy with a thiazolidinedione and/or a sulfonylurea. Ann Pharmacother. 2010; 44 (5): 791-9. doi: 10.1345/ aph.1M426.
36. Cheong C., Barner J.C., Lawson K.A., Johnsrud M.T. Patient adherence and reimbursement amount for antidiabetic fixed-dose combination products compared with dual therapy among Texas Medicaid recipients. Clin Ther. 2008; 30 (10): 1893-907. doi: 10.1016/ j.clinthera.2008.10.003.
37. Melikian C., White T.J., Vanderplas A., Dezii C.M., et al. Adherence to oral antidiabetic therapy in a managed care organization: a comparison of monotherapy, combination therapy, and fixed-dose combination therapy. Clin Ther. 2002; 24 (3): 460-7. doi: 10.1016/S0149-2918(02)85047-0.
38. Mogensen U.M., Andersson C., Fosbol E.L., Schramm T.K., et al. Metformin in combination with various insulin secretagogues in type 2 diabetes and associated risk of cardiovascular morbidity and mortality -a retrospective nationwide study. Diabetes Res Clin Pract. 2015; 107 (1): 104-12.
39. Pantalone K.M., Kattan M.W., Yu C., Wells B.J., et al. The risk of overall mortality in patients with Type 2 diabetes receiving different combinations of sulfonylureas and metformin: a retrospective analysis. Diabet Med 2012; 29: 1029-35.
40. Blonde L., Wogen J., Kreilick C., Seymour A.A. Greater reductions in A1C in type 2 diabetic patients new to therapy with glyburide-metformin tablets as compared to glyburide co-administered with metformin. Diabetes Obes Metab. 2003; 5 (6): 424-31.
41. Lim P.C., Lim S.L., Oiyammaal C. Glycaemic control and cost analysis when changing from gliclazide co-administered with metformin to pre-combined glibenclamide metformin tablets in type 2 diabetes mellitus. Med J Malaysia. 2012; 67 (1): 21-4.
42. Duckworth W., Marcelli M., Padden M., Kellick K., et al. Improvements in glycemic control in type 2 diabetes patients switched from sulfonylurea coadministered with metformin to glyburide-metformin tablets. J Manag Care Pharm. 2003; 9 (3): 256-62.
43. Antsiferov M.B., Mayorov A.Yu., Dorofeeva L.G. Experience of a combined blood sugar-lowering drug Glybomet usage (glibenclamide + metformin) in diabetes mellitus type 2 treatment. Pharmateca. 2006; (3): 68-72. (in Russian)
44. Blonde L., Rosenstock J., Piper B. A., Henry D. 61st Session of ADA. Philadelphia; 2001: Abstr. 423-P.
45. Lim P.C., Chong C.P. What's next after metformin? Focus on sulpho-nylurea: add-on or combination therapy. Pharm. Pract. 2015; 13 (3): 606.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Предиабет и впервые выявленный сахарный диабет типа 2: метаболические аспекты и гемостаз
1 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва
2 ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Краснодар
3 ГБУЗ «Краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.В. Очаповского» Минздрава Краснодарского края, Краснодар
4 ООО «Фрезениус Медикал Кеа Кубань», централизованная лаборатория, Краснодар
На момент верификации диагноза сахарного диабета типа 2 (СД2) более 50% больных имеют клинические проявления атеросклероза. Между тем комплексных исследований, позволяющих оценить характер и взаимосвязи возникающих биохимических и гемостазиологических изменений на промежуточных стадиях нарушений углеводного обмена (НУО) и при впервые выявленном СД2 (ВВСД2), не проводилось.
Цель исследования - прогностическая оценка атеротромбогенного потенциала посредством выявления особенностей метаболизма и гемостаза у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ), нарушением гликемии натощак (НГН) и ВВСД2 при отсутствии микро- и макрососудистых осложнений.
Материал и методы. Обследованы 200 добровольцев в возрасте 40-65 лет, считающих себя здоровыми. У 64 (32%) обследованных выявлены НУО. В соответствии с диагностическими критериями СД и других НУО сформированы 3 группы исследования: 1-я группа - 25 человек с ВВСД2, 2-я - 23 человека с НТГ, 3-я - 16 человек с НГН; контрольную группу составили здоровые добровольцы без признаков метаболически аномального фенотипа. У всех контингентов исследованы ключевые показатели углеводного, липидного, белкового, пуринового, пигментного обмена, эндотелиальной дисфункции, тромбоцитарно-плазменного гемостаза, определены связи ИМТ, объема талии (ОТ) с параметрами метаболизма и гемостаза, а последних - между собой.
Результаты и обсуждение. Повышение концентрации С-пептида, инсулина, HOMA-IR, перекисей, анти-оксидантного статуса, С-реактивного белка, показателей липидного спектра, мочевой кислоты выявлено во всех контингентах. Возникающие биохимические изменения сопряжены с увеличением ИМТ, ОТ и способствуют формированию прокоагуляционного потенциала посредством развития эндотелиальной дисфункции, изменений тромбоцитопоза, увеличения функциональной активности тромбоцитов, активности VII фактора и угнетения фибринолиза.
Заключение. Сочетание метаболического синдрома с протромбогенным состоянием является основанием для включения пациентов с НТГ и НГН, наряду с ВВСД2, в группу высокого, а в случае наличия проте-инурии, курения, выраженной гиперхолестеринемии и артериальной гипертензии - очень высокого риска сердечно-сосудистых событий.
Ключевые слова:
предиабет, нарушение толерантности к глюкозе, нарушение гликемии натощак, впервые выявленный сахарный диабет типа 2, метаболический синдром, гемостаз
Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 3. С. 37-50.
Статья поступила в редакцию: 04.09.2017. Принята в печать: 25.09.2017.
Аметов А.С.1, Петрик Г.Г.2, 3, Космачева Е.Д.2, 3, Картавенков С.А.4, Братчик А.В.3
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Prediabetes and first diagnosed diabetes 2 types: metabolic and hemostatics aspects
Ametov A.S.1, Petrik G.G.23, 1 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education,
Kosmacheva E.D.2Moscow
KartavenkovS.A.4, BratchikA.V.3 2 Kuban State Medical University, Krasnodar
3 Regional Clinical Hospital # 1 named after Professor S.V. Ochapovsky, Krasnodar
4 LLC «Fresenius Medical Kea Kuban», a centralized laboratory, Krasnodar
At the moment of verification of a type 2 diabetes mellitus (DM2) diagnosis, more than 50% of patients show clinical signs of atherosclerosis. Meanwhile, there have been no complex researches that seek to enable the estimation of the character and interrelations of the biochemical and hemastaseologic changes that arise at the intermediate stages of infringement of carbohydrate exchange (ICE) and newly diagnosed type 2 diabetes mellitus (ND T2DM).
Aim - prognostic evaluation of atherothrombotic potential by revealing the features of metabolism and hemostasis in patients with impaired glucose tolerance (IGT), impaired fasting glucose (IFG) and ND T2DM in the case of absence of micro- and macrovascular complications.
Methods. The study enrolled volunteers of 40 to 65 years who considered themselves healthy and who were not taking any medication. Of 200 examined individuals, 64 (32%) had ICE. In accordance with the diagnostic criteria of diabetes and other carbohydrate metabolism disorders, three groups were formed. The first, of 25 people with ND T2DM; the second, of 23 people with IGT; the third, of 16 people with IFG. The control group was healthy without signs of a metabolic abnormal phenotype. In all the contingents the following key parameters were studied: carbohydrate, lipid, protein, purine, pigment metabolism, endothelial dysfunction, and platelet-hemostasis. Connections between BMI and waist circumference (WCf) on the one hand and parameters of metabolism and hemostasis on the other were determined, as were connections between the latter two parameters themselves.
Results. Increased concentrations of C-peptide, insulin, HOMA-IR, peroxides, antioxidant status, CRP, lipid spectrum, uric acid were found in all contingents. Emerging biochemical changes are associated with an increase in BMI and WCf, and contribute to the formation of procoagulation potential through the development of endothelial dysfunction, changes in thrombocytopoiesis, increased functional activity of platelets, VII factor and inhibition of fibrinolysis.
Conclusion. The patients with NTG and NGN, along with VVSD2 who have the combination metabolic syndrome with ptothrombogenic condition could be considered as having a risk of cardiovascular events. If there are such additional to abovementioned factors as proteinuria, smoking, severe hypercholesterolemia and hypertension, the risk should be considered as very high.
Keywords:
prediabetes, impaired glucose tolerance, impaired fasting glycemia, newly diagnosed type 2 diabetes mellitus, metabolic syndrome, hemostasis
Endocrinology: News, Opinions, Training. 2017; (3): 37-50.
Received: 04.09.2017. Accepted: 25.09.2017.
Сахарный диабет (СД) представляет серьезную медико-социальную проблему. По данным Международной федерации диабета (International Diabetes Federation, IDF), к 2015 г. в мире зарегистрировано 415 млн больных СД, предполагается, что еще у 318 млн человек имеется нарушение толерантности к глюкозе [1]. Между тем число людей, имеющих нарушения углеводного обмена (НУО), продолжает расти и, согласно прогнозу, к 2040 г. превысит 1 млрд. Наряду с глобализацией существенный вклад в значимость проблемы вносят сосудистые осложнения, ухудшающие прогноз и качество жизни больных. Атеро-тромбоз является ведущей причиной смерти пациентов с СД типа 2 (СД2) [2].
Традиционно возникновение макроангиопатий рассматривается как позднее осложнение СД2, развивающееся у лиц с неудовлетворительным гликемическим контролем в отсроченном периоде времени. Между тем клинический опыт свидетельствует о неабсолютной правомерности рассмотрения свойственных СД2 биохимических и гемостазио-логических изменений в рамках позднего диабетического синдрома. Согласно эпидемиологическим данным, на момент верификации диагноза СД2 более 50% больных имеют ате-росклеротические поражения коронарного, церебрального русла, магистральных сосудов н/конечностей [1]. Данный факт логически предполагает наличие проатерогенных изменений на этапах, предшествующих манифестным ста-
