CC BY
97
УДК [543:541.6]:615.9
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ ТЕРМОДИНАМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ И ПАРАМЕТРОВ ТОКСИЧНОСТИ ЧИСТЫХ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ ДЛЯ ЕДИНОГО ГИГИЕНИЧЕСКОГО НОРМИРОВАНИЯ
© 2012 г. В. Ф. Трушков, К. А. Перминов,
В. В. Сапожникова, О. Л. Игнатова
Кировская государственная медицинская академия, г. Киров
Решение вопросов экологии человека в условиях производства и населенных мест представляется актуальным в плане установления токсичности и гигиенического регламентирования химических соединений. К настоящему времени в немногочисленных исследованиях отмечена зависимость биологической активности химических соединений от строения и состава их молекул, наличия и вида заместителей, типа и кратности химической связи. Представлен расчетный способ установления предельно допустимых концентраций органических веществ в воздухе рабочей зоны [2]. Изложены методические подходы определения некоторых параметров токсикометрии расчетным путем [3]. Излагаются расчетные методы определения ориентировочных гигиенических нормативов в объектах окружающей среды [4, 5]. Проведен учет ряда физико-химических свойств в характеристике токсичности углеводородов [6]. Имеется ряд работ, характеризующих экспрессное определение токсичности и гигиенических нормативов химических веществ на основе термодинамических свойств [7]. С учетом данных термодинамических свойств веществ представлены материалы экспрессного определения токсичности, единого гигиенического нормирования химических соединений [9, 10]. В настоящей работе на основе анализа результатов среднесмертельной дозы (ЛД50) и сопоставления их с расчетными и экспериментальными данными о температурных и термодинамических характеристиках делается вывод о возможности корреляции между биологической активностью вещества и его температурными и термодинамическими характеристиками.
Цель работы — определение взаимосвязи термодинамических свойств и параметров токсичности чистых химических веществ для единого гигиенического нормирования.
Методы
С целью единого гигиенического нормирования проведены многочисленные серии токсикологических исследований на лабораторных животных разнообразных химических веществ, их парных сочетаний (А + В) в остром, подостром экспериментах ингаляционно, перкутанно в условиях дополнительного влияния физического фактора (ультрафиолетового излучения); проведен учет биологического эффекта при комбинированном, комплексном, сочетанном воздействии на организм.
При постановке экспериментальных исследований и оценке полученных результатов в проводимой работе, наряду с использованием метода ортогонального планирования факторного эксперимента, вводились дробные реплики, насыщенные факторные планы, учитывались материалы планирования эксперимента на диаграммах «состав — свойство» [1, 8]; использовались метод Гаусса, а также методики его
При выполнении исследований определена связь термодинамических свойств и параметров токсичности химических веществ. Полученные данные использованы для оценки токсичности и гигиенического нормирования химических соединений. Выполнены токсикологические исследования в условиях острого и хронического эксперимента. Установлена связь энтальпии и токсичности химических соединений. В работе приводятся данные определения токсичности, гигиенического регламентирования химических веществ. Представлено уравнение единого гигиенического нормирования химических веществ при комбинированном, комплексном, сочетанном воздействии на организм.
Ключевые слова: воздействие, токсичность, диагностика, регламент, норма
усовершенствования — импульсный, полиномиальный методы [11, 12].
В ходе проводимых исследований для оценки взаимосвязи токсичности и термодинамических свойств определялись и учитывались физико-химические свойства веществ.
1. Температурные характеристики. К ним относятся:
^кип (С) — температура кипения, 1 (С°) — тем-
пература плавления;
Ткрит (С°) — критическая температура, то есть температура, при которой утрачивается поверхность раздела фаз.
1 и 1 — величины экспериментальные, Т
кип. пл. 1 ’ крит.
рассчитывалась по следующим правилам:
а) для веществ, кипящих ниже 235 °К
Т = 1,70 ■ Т -2,
крит. ’ к. ’
где Тк — температура кипения (градусов Кельвина);
б) при Тк более 235 °К формула расчета зависит от состава соединений:
для ароматических и нафтенов, не содержащих кислорода и серы,
Т = 1,41 ■ Т + 66 - Н (0,386 Т - 93),
крит. к к
где Н — отношение числа нециклических атомов углерода к их общему числу в молекуле;
для содержащих галогены и серу Т = 1,41 ■ Т + + 66—1Щ
где F — количество атомов галогена или серы;
для прочих соединений Ткр = 1,027 ■ Тк + 159.
2. Термические и термодинамические характеристики. К ним относятся:
Ср — молярная (удельная) теплоемкость (термическая характеристика) в кал (моль ■ градус),
S — энтропия вещества (кал/моль ■ градус),
ДН — энтальпия (стандартная теплота) образования вещества (ккал/моль),
ДН — стандартная теплота испарения вещества
(термическая характеристика, ккал/моль),
G — стандартный изобарно-изотермический потенциал (ккал/моль).
Расчет теплоты испарения производится по формуле:
ДН = Т (36,61 + 19,4 Т ),
исп. кип. ' ’ ’С» кип.7’
где Ткип — температура кипения (°К).
Изобарно-изотермический потенциал рассчитывается по формуле:
G = ДН — ТS, где ДН — энтальпия, S — энтропия, Т — стандартная температура.
Значения свойств Ср, S, ДН можно рассчитать на основе строения молекул вещества и свойств веществ, лежащих в основе соответствующего гомологического ряда: для ациклических — метан, ароматических — бензол, нафтенов — нафталин, циклических
— циклопентан, аминов метиламин, диметиламин, триметиламин, амидов — формамид.
В величины соответствующих свойств вводятся поправки на удлинение углеводородной цепи, замещение простых связей двойными или тройными и т. п.
Ход расчета.
1. Выбирается основное вещество, из которого путем минимального количества замещений можно получить искомое соединение.
2. Последовательным введением групп — СН3 строится углеродный скелет, с учетом того, что введение заместителей возможно только взамен групп —СН3. На каждую введенную или замещенную группу
— СН3 вводят поправки, соответствующие табличной величине (коэффициентам а, в, с уравнения Ср = а + + вт + ст2; ДН0; ДS0) основного вещества.
3. При введении поправок учитывают:
первичное замещение, то есть введение одной
группы —СН3 вместо атома водорода у данного атома углерода основного вещества;
вторичное замещение — введение второй или последующих групп —СН3 у одного и того же атома углерода.
При проведении расчетов необходимо учитывать типовые числа (то есть с каким количеством углеродных групп соединен атом) для атома углерода, где происходит замещение (А), и для соседнего атома (В). Если соседних атомов несколько, то берется максимальное значение (табл. 1). В случае эфиров для соседнего атома В = 0.
Таблица 1
Типовые числа в зависимости от функциональных групп химических соединений
Группа СН3- 'СН2- -СН- -С- В ароматическом или нафталиновом кольце
Типовое число 1 2 3 4 5
4. После построения углеродного скелета замещают связи и вводят поправки.
5. Замещают группы — СН3 другими группами и вводят поправки.
Пример: вычислить ДН, S, С для бутанола.
А = 1 р. А = 1
В = 1 В = 2
СН4 ^ СН3 - СН2 ^ СН3 - СН2 - СН3 ^ СН3(СН2)2 - СН3 ^ первичное замещение
ДН = -17,9 ДН = -2,2 ДН = -4,5 ДН = -5,2 ^ СН3 (СН2)3 - СН3 ^ СН3 - (СН2)3 - ОН ДН = -5,2 ДН = -32,7 ДН = ДН0 + ЕДН = -17,9 - 2,2 - 4,5 - 5,2 -
расч. у у у у
5,2 - 32,7 = -67,70 ДН = -67,89
’ ’ ’ эксп. ’
Аналогично:
Б = Б0 + Е Д Б = 85,70 Б = 84,80
эксп.
а = а0 + Е Да = 5,80 в = в0 + Е Дв = 86,790 ■ 10-3 Ср = а + вт + ст2 = 28,5947 Экспериментальное С = С0 + Е ДС = -30,69 ■ 10-6 Ср = 28,739
Высокая сходимость данных определена для многих других соединений (ацетон, метиламин, этилбензол, стирол и др.).
Результаты
Для оценки влияния различных параметров состава и строения молекулы проанализированы несколько гомологических рядов соединений. Результаты исследований представлены в табл. 2.
В ходе исследований установлено, что совпадение точек изменения наклона (излома) на графиках ЛД50 с графиками термических и термодинамических свойств свидетельствует о несомненной связи между этими параметрами.
Для нециклических веществ «спиртовых», нитро-, кетонных и эфирных рядов отмечается излом при N = 2 (этиловое производное). Та же закономерность в несколько меньшей степени отмечается в рядах метиламин — бутиламин и диметиламин — дипропиламин.
Это обстоятельство можно объяснить проявлением полярного эффекта, когда более электроотрицательный заместитель оттягивает на себя электронную плотность и делает соединение более склонным к химическим реакциям и образованию свободных радикалов.
Действительно, в случае соединения СН3 — Z, где Z — любой вышеназванный заместитель, полярный эффект не образуется, т. к. имеется всего один атом. В случае же СН3 ^ СН2 ^ Z электронная плотность смещается к более электроотрицательному атому, концевая группа —СН3 становится более подвижной и реакционноспособной.
Однако при дальнейшем наращивании углеродной цепочки влияние заместителя существенно ослабляется, подвижность концевой группы больше, чем в случае СН3 — Z, но существенно меньше, чем в СН3 — СН2 — Z.
В случае если углеродная цепочка увеличивается с обеих сторон (СН3 ^ СН2 ^ Z ^ СН2 ^ СН3), оттягивание электронной плотности наблюдается слабее, чем было бы при увеличении с одной. Это
подтверждают и менее резкие изломы в ряду диэти-
ламин — дипропиламин, по сравнению с рядом метиламин — бутиламин.
В ряду ацетамид — метилацетамид — этилэцита-мид излом графика свойств обусловлен введением заместителя:
О О
СНз —> С —» 1ЧН2—>СН3 н>С->1ЫН<-СНз^ ацетамид метилацетамид
От метильного заместителя (типовое число А = 1) электронная плотность оттягивается значительно сильнее, чем от карбонильного (у которого А = 4). При наращивании углеродной цепочки (для этиль-ного А = 2) оттягивание электронной плотности ослабляется, хотя оно проявляется сильнее, чем в ацетамиде.
Эффект смещения электронной плотности с затуханием по мере увеличения углеродной цепочки проявляется и в ряду изоспиртов
СНз - сн —> он —> сн3 - сн сн2 -юн ->
—»снз - сн -> сн2 -> сн2 -> он
То есть при меньшем типовом числе (у изобутанола) электронная плотность оттягивается сильнее, чем при большем (А = 3 у изопропанола). При переходе к изопентанолу эффект затухает — удлинена углеродная цепочка.
Аналогичное поведение определяется в ряду бу-танол — изобутанол — трет-бутанол: при переходе к изобутанолу углеродная цепочка сокращается, полярный эффект обнаруживается сильнее (при том же типовом числе А); при переходе к трет-бутанолу возрастает типовое число А СНз - (СН2)2 - СН2 - ОН -» СНз - сн —> сн2 -» он —»
I
СНз
А = 2 А = 2
и соответственно уменьшается полярный эффект.
При введении нескольких заместителей в метиловое производное (аминное или нитро-) излома на графиках ЛД50 не наблюдается, а наличие относительно небольших изломов на графиках термодинамических свойств можно объяснить тем, что при последовательном введении амино- (или нитро-) групп существенно меняются физические свойства вещества, а с ними
— и его термодинамика.
Полярный эффект наблюдается и в фенильных производных, но он существенно ниже, чем в веществах жирного ряда, так как оттягивание электронной плотности значительно «тормозится» бензольным кольцом. Однако и в этом случае, если бензольное кольцо имеет углеводородные заместители, полярный эффект может быть выражен достаточно хорошо, и чем ближе заместители друг к другу, тем сильнее проявляется полярный эффект.
В ортоположении оттягивание электронной плотности максимально в мета — ослабляется, в пара — ощущается еще слабее, как это можно проследить в ряду крезолов.
При введении второй гидроксогруппы в ряду дигидроксибензолов происходит конкурирующее влияние групп —ОН (чем дальше они друг от друга, тем проявляются слабее, но основные закономерности остаются). Единственное отличие от крезолов и нитротолуолов — это утрата склонности к образованию свободных радикалов (за счет нециклических атомов углерода), поэтому ЛД50 не дает изломов, а монотонно повышается с увеличением номера атома второго заместителя.
Таблица 2
Аналитические данные показателей токсичности и термодинамических свойств исследуемых веществ
Вещество ЛД50, г/кг 1кип, кс *„л, °с Ткрит, кст' АН, ккал моль С , р.’ кал моль град S, кал моль град АНисп, ккал моль G, ккал моль
Метанол 0,5 64,7 -97,8 232,8 -52,8 11,75 57,50 28,93 -69,65
Этанол 8,0 78,5 -117,3 247,0 -57,3 16,73 67,30 30,23 -77,02
Пропан 2,26 97,8 -127 266,2 -62,50 22,66 76,50 32,06 -84,91
Бутанол 1,0 117,4 -79,9 286,91 -67,7 28,599 85,70 33,92 -92,81
Пентанол 1,0 137,8 - 307,89 -72,90 34,52 94,90 35,87 -100,71
Изопропиловый спирт 5,74 82,5 -89,5 291,2 -69,4 31,037 82,60 30,61 -93,60
Изобутиловый спирт 1,0 108 -108 277,28 -68,6 28,33 84,10 33,03 -93,24
Изоамиловый спирт 3,0 130,6 -117,2 300,5 -74,50 35,22 92,7 35,18 -101,66
Трет-бутиловый спирт 8,0 82,90 - 251,5 -70,00 30,25 82,90 30,65 -94,29
Аллиловый спирт 0,066 96,6 - 265,6 -32,5 20,34 77,30 31,94 -55,15
Пропаргиловый спирт 0,05 115,0 - 284,5 6,60 19,66 68,70 33,69 -13,52
Бензол 5,60 80,1 5,51 247,6 19,80 25,37 64,3 30,38 0,960
Фенол 0,43 182 41 353,3 -17,4 25,03 78,90 40,11 -40,52
Бензиловый спирт 3,10 20568 - 377,7 -23,50 29,71 54,43 42,42 -39,45
Фенилэтиловый спирт ,5 1 ,8 0, 221 - 333,0 -30,30 36,52 38,03 43,90 -41,44
Толуол 7,0 11066 -95,0 280,0 15,3 25,73 76,30 33,27 -7,06
Этилбензол 3,5 13662 - 353,7 9,20 30,60 28,43 35,72 0,87
Пара-крезол 0,695 20168 34,7 373,6 -25,4 30,23 28,83 42,04 -33,84
Орто-крезол 0,436 19068 30,8 362,3 -30,7 32,79 26,53 40,97 -46,47
Мета-крезол 0,270 20268 12,0 374,6 -23,90 30,75 30,23 42,13 -32,76
2,4-диметилфенол (ДМФ) 0,302 21165 27,5 383,6 -32,70 37,76 34,53 42,98 -40,82
2,5- ДМФ 0,383 21165 74,5 383,6 -38,70 37,76 34,53 42,98 -48,82
2,6- ДМФ 0,479 21260 49,0 384,2 -38,70 37,76 34,53 43,03 -48,82
3,4- ДМФ 0,445 22666 62,5 399,1 -23,90 35,54 38,23 44,45 -35,10
3,5-ДМФ 0,477 21968 63,2 392,0 -23,90 35,54 38,23 44,45 -35,10
Пирокатехин 0,100 24565 105 418,5 -71,4 32,09 29,13 46,29 -79,94
Резорцин 0,570 27665 110,7 450,3 -56,6 30,06 32,83 49,33 -66,22
Гидрохинон 1,05 287 -170,3 461,1 -58,10 29,53 89,30 50,36 -84,26
Орто-нитротолуол 1,6 221,7 - 394,1 10,20 32,87 86,40 43,97 -15,12
Мета-нитротолуол 0,80 232,16 16,5 405,3 10,0 31,25 87,50 45,03 -15,64
Пара-нитротолуол 1,28-6,0 104,5 52 273,7 8,50 30,93 86,10 32,69 -16,73
Метиламин 0,10 -6,32 -93,46 159,9 -6,70 11,76 57,70 22,31 -23,60
Диметиламин 0,316 6,9 -92,2 173,5 -6,60 16,06 65,30 23,53 -25,73
Триметиламин 0,500 3,50 -124 170,0 -10,90 20,46 0 23,22 -10,90
Этиламин 1,8 16,6 -80,6 183,4 -12,4 11,76 57,70 24,43 -29,31
Пропиламин 0,500 47,8 - 215,5 -17,6 17,40 66,9 27,35 -37,20
Диметиламин 0,648 56,0 -50,0 223,9 -18,10 25,99 74,50 28,11 -39,93
Дипропиламин 0,460 110,7 - 280,1 -28,50 37,27 92,90 33,28 -55,72
Бутиламин 0,44 77,8 - 246,3 -22,8 23,04 76,10 30,16 -45,10
Нитрометан 0,95 101,18 -28,55 270,3 -18,9 13,52 56,55 32,38 -35,02
Нитроэтан 0,86 114,07 -89,52 283,5 -24,10 19,16 65,75 33,60 -43,36
2-нитропропан 0,80 120,25 -91,32 289,9 -30,70 25,39 71,55 34,19 -51,66
Тринитрометан 0,50 46 22,5 213,6 -28,3 28,87 75,55 27,17 -50,44
Тетранитрометан 0,30 125,7 14,2 295,5 -34,5 35,84 81,20 34,71 -58,29
Ацетон 3,80 56,22 -94,6 224,1 -44,4 50,77 68,14 28,13 -64,37
Метилэтилкетон 3,20 79,6 -86,4 248,1 -48,90 55,75 77,90 30,33 -71,72
Метилпропилкетон 2,00 101,9 - 371,0 -55,10 24,18 87,7 32,45 -80,70
Ацетамид 9,99 222 82,0 394,4 -51,2 11,41 69,90 44,0 -24,95
Метилацетамид 4,18 205 28 376,9 -63,5 25,15 70,50 42,35 -84,16
Этилацетамид 1,65 205 - 376,9 -68,70 31,08 79,70 42,35 -92,05
Метилацетат 2,9 57,1 -98,2 225,0 -100,10 24,85 55,9 28,21 -116,48
Этилацетат 2,0 77,15 -83,6 246,0 -105,10 30,76 66,90 30,13 -124,70
Бутилацетат 7,7 125 -56,8 294,7 -110,3 36,69 76,10 34,64 -132,6
Влияние введения второго (— СН3) заместителя в метилфеноле минимально, как это можно заметить в случае 2п и Зп-диметилфенолов (где п = 4, 5, 6
— номер атома, при котором вводится второй заместитель в бензольное кольцо). То есть оттягивание электронной плотности в этом случае ослабляется.
В ходе исследований установлены:
Зависимость 1 (особо ядовитые вещества) описывает свойства веществ, в которых в качестве концевых групп содержатся группы NН2, N02, С1 (одна или несколько), амины жирного ряда с небольшим числом углеродных атомов. Кроме того, описываются свойства веществ, в которых гидроксильная группа присоединена непосредственно к радикалу
— углеводородному, фенильному и др.
Высокая токсичность этих соединений определяется высоким полярным эффектом указанных групп: электронная плотность оттягивается к электроотрицательной группе, делая водородные атомы и углеводородные группы — СН3 более свободными и склонными к образованию свободных радикалов.
Зависимость 2 (сильноядовитые вещества) описывает свойства амидов, кетонов, спиртов, на-фталинпроизводных, а также сложных эфиров, аминов и эфиров с большими радикалами и веществ, у которых кислотная, альдегидная, органическая полярная (актриловая или иная подобная) группа присоединена непосредственно к метильному, фенильному или иному подобному радикалу.
Полярный эффект в этой группе выражен слабее, чем в первой: в аминах и эфирах — за счет больших радикалов, в которых ослабевает влияние полярного эффекта; в остальных соединениях — за счет меньшей электроотрицательности полярных групп (амидной, сложноэфирной кетонной и др.) по сравнению с более активными группами N02, С1 и др., действие которых описывается зависимостью 1.
Зависимость 3 (среднеядовитые вещества) описывает свойства бензола, толуола, альдегидов, кислот с большими радикалами, производных этилен-гликоля, метакриловой кислоты и др. Здесь влияние полярного эффекта еще слабее, в основном за счет больших радикалов.
Зависимость 4 (малоядовитые вещества) описывает свойства диоксидов, высших спиртов, фреонов, а также производных — себациновой и других тяжелых органических кислот (эффективно действующие концентрации и ЛК50 в силу малой летучести, малой токсичности по большинству соединений при проводимых ранее экспериментальных исследованиях не выявлены). В этих веществах полярный эффект почти незаметен из-за больших радикалов и слабости (или отсутствия) электроотрицательных групп.
В этот же ряд попадают галогенопроизводные кислот — в них конкурируют заместители, и электронная плотность оттягивается в противоположных направлениях, что значительно снижает токсичность соединений.
Проводимые исследования являются безусловно важными в плане токсикологической оценки химиче-
ских веществ с учетом их термодинамических свойств и их гигиенического нормирования. Выполненные исследования позволили перейти к экспрессному определению токсичности веществ по показателям энтальпии химических соединений. Установлена зависимость среднесмертельной дозы при поступлении веществ пероральным путем.
ЛД50 = а ■ (ДН)2 + в ■ ДН + с, где ДН — энтальпия химических соединений; значения коэффициентов а, в, с определены экспериментальным путем (табл. 3).
Таблица 3
Значение коэффициентов а, в, с при определении среднесмертельной дозы пероральным путем
Зависимость а в с
1 6,8683 ■ -10-5 4,4738 ■ -10-3 4,8705 ■ -10-1
2 2,0990 ■ -10-4 2,5188 ■ -10-2 1,7432
3 2,9783 ■ -10-4 3,5364 ■ -10-2 4,7830
4 7,3880 ■ -10-5 -3,5335 ■ -10-3 8,7014
Аналогично получены зависимости и приведены номограммы порогов острого действия и гигиенических нормативов веществ по данным термодинамических свойств.
ПДК,з. = а ■ (ДН)2 + в ■ (ДН) + с, где коэффициент с представляет собой поправку на влияние неструктурных факторов; ПДК^ — предельно допустимая концентрация вещества в воздухе рабочей зоны (мг/м3). Значения коэффициентов а, в, с при определении ПДКрз представлены в табл. 4.
Таблица 4
Значение коэффициентов а, в, с при определении предельно допустимых концентраций веществ в рабочей зоне
Зависимость а в с
1 8,4775 ■ -10-6 -2,734 ■ -10-3 0,2499
2 2,2171 ■ -10-4 1,6650 ■ -10-2 1,3001
3 1,04 ■ -10-4 8,3743 ■ -10-3 10,7934
4 1,03 ■ -10-5 -2,984 ■ -10-4 16,7052
Установлены зависимости порога острого действия и определены коэффициенты а, в, с (табл. 5):
Ышас = а ■ (ДН)2 + в ■ (ДН) +с.
1. Особо ядовитые вещества.
2. Сильноядовитые вещества.
3. Среднеядовитые вещества.
4. Малоядовитые вещества.
Таблица 5
Значение коэффициентов а, в, с при определении порогов острого действия веществ
Зависимость а в с
1 3,1148 ■ -105 7,6563 ■ -10-4 8,7814 ■ -10-3
2 2,0123 ■ -10-5 3,0035 ■ -10-3 1,2750 ■ -10-1
3 1,4117 ■ -10-5 3,0327 ■ -10-3 1,0344
4 1,3130 ■ -10-5 8,5323 ■ -10-4 2,7216
Полученные результаты позволяют с высокой точностью определять не только параметры токсикометрии, но и допустимые гигиенические уровни веществ при изолированном поступлении в организм.
Пример 1
Фенол. Относится к группе 1 - особо ядовитые вещества.
ДН = -17,4 1 = 41° 1 = 182° М = 94
’ пл. кип.
По номографической формуле с учетом данных энтальпии:
ПДКрасч = 8,4775 ■ 10-6 ■ (-17,4)2 - 2,734 ■ 10-3 ■ ^ (-17,4) + 0,2499 = 0,301 мг/м3.
По ранее принятым формулам математического анализа:
ПДКрз(1кип) = 0,567 мг/м3, ПДКрз(1пл) = 1,910 мг/м3.
Для сравнения, нормативные данные ПДКр.з. -0,3 мг/м3.
Безусловно важным для последующего единого гигиенического нормирования явился учет порого-вости действия химических и физических факторов при комбинированном, комплексном, сочетанном воздействии на организм с установлением доли порогового воздействия.
с1,
У; =---- ,
1лтас.^
где О, Ыш - соответственно концентрация и по-
роговый уровень острого воздействия 1-го вещества при у-пути проникновения.
Значения а1 и х1 входят в уравнение полинома с учетом поправочной функции.
Для оценки комбинированного, комплексного, сочетанного воздействия на организм и последующего единого гигиенического нормирования приводим материалы исследований.
Действуют триэтиленгликоль диметакрилат (ТГМ-3), диметакрилат-бис-этиленгликольфталата (МГФ-1) ингаляционно и перкутанно в сочетании с УФ-излучением в условиях производства. Ставится задача: определить допустимую концентрацию в воздухе рабочей зоны (с^ф!,). Определение по лимитирующему показателю: «активность щелочной фосфатазы в нейтрофилах крови».
Оба вещества относятся к третьей группе. Действует УФ-излучение. Коэффициенты импульсного полинома для веществ третьей группы: аингал. = 9,6; аперкута“. = 8,1; для УФ-излучения ауф = 6,9.
Определяется поправочная функция для активности щелочной фосфатазы нейтрофилов крови. Уравнение полинома приобретает вид:
где = х1
,ингал.
МГФ-1
+ х"
+ х"
+ 8,1
4,99 = 9,6-
перку тан.
/сингал. перку тан. /сингал.
^МГФ-1 _|_ £ ^ МГФ-\ + д ^ ТГМ-3
_69 _^уфо_
/-теркутан.
I ^МГФ-1 |
Т ]уу)ПеРКУта"-ас.МГФ-1
Ыт]_
пер кутан. '-'ТГМ-Т,
-934,23(—
Г 2 ингая.
ас.МГФ-1
/-шнгал.
_ ^ТГМ-3 _|_
Т 1гпиигал-
ас.ТГМ-З
Т 1гУ1Перкутан
1~‘ИП ас.ТГМ-З
11УПингал-
ас.МГФ-1
/сингал.
)2 +219,63( МГФ~Х +
Т 1тиигал'
ас.МГФ-1
перку тан. перку тан.
С.™ , | ^ТГМ-3 ^
Т 1шингал- Т ;гпперкутан• Т ;уу,пеРкУтан-
ас.ТГМ-З ас.МГФ-\ 1~‘ип ас.ТГМ-З
Вводом в уравнение всех известных величин по данным острых опытов:
Ьшп;— =7,60 мг/см2; 1™“, =2,18 мг/л; Ыт—_2 =6,25 мг/см2; Ыт^Тш-з =1,31 мг/л; Ииг^’" = 6,48 вт/м2,
с учетом фактических уровней действующих производственных факторов:
/сингал.
ТГМ-3
теркутаь
МГ(Г)-\
■- 2,91 мг/мл; С™7Т' = 0,012 мг/см"; = 0,015 мг/см2; с1УФО = 0,009 вт/м2,
проводится определение допустимой концентрации (с—11) в воздухе рабочей зоны путем решения уравнения математического анализа:
/-шнгал.
4,99 = 9,6С“, + 219,63-
--934,23(—
/сингал.
МГФ-1 \2
У-
Ссингал.
-2934,23 МГф-'
11П1и"гш-ас.ТГФ-\
{—
+ 8,1
перку тан.
_1_ МГФ-1 _|_
/~1 перку тан. /~шнгал.
ТГМ-3 ТГМ-3
перку тан. МГФ-1
/-1 пер кутан.
-934,23(-
Сш /7
Г ]тингап-
ас.ТГМ-З
перку тан. /сингал.
^=2—)2 + 219,63( ТГМ~3
^ перку тан. г» ллл
+ ТГМ-3 \ _
перку тан. МГФ-1
Т ; Гу1пеРкУтан ■ ■ ас.ТГМ-З
6,48
Для проведения расчетов обозначим:
Д = -
Сш Т1
11гпингал-ас.ТГМ-Ъ
перкутан. '-'МГФ-1 Т ;гиперкутан-
ас.МГФ-\
(-теркутан. ^ТГМ-Ъ
Т ;Упперкутан ас.ТГМ-Ъ
Тогда, перенося все члены с в левую часть, получим данные:
/сингал. /~шнгал.
- 934,23( МГф-' )2 = 4,99 - (9,6 ггм~3
7 4 т • инр.ап. ' 7 у
+ 8,1
I /мингал-
ас. МГФ -1 л перку тан. МГФ-1
+ 8,1
/-теркутан. ^ТГМ-Ъ
Т ]уу1трКутаН-
ас.ТГМ-Ъ
11УПингал-
ас.ТГМ-Ъ
-934Д2 +
+ 219,63/? -
0,009
6,48
Все, что в правой части, можно записать = -С, так как все величины известны. Тогда:
_о^4 Т\
//-шнгал. \2 / ’ \ , /-шнгал. /г\ с ,
(сМГФ-1) ■ ( ,. инаи.—) + £'мч,_,(9,6 +
^‘тас.МГФ-1
219,63-2-934,23^
т ]тингал-
МГ(Ь-\
) + с = о
Соответственно, подставив данные для активности щелочной фосфатазы нейтрофилов крови как лимитирующего критерия, получим результат:
к=2ц+т5+Ш = 6Л15Л(ґ
1310 7,60 6,25
-934,23
) + С™( 9,6 +
-11,4256
)-
2180 2180 Решаем обычное квадратное уравнение:
По формуле решения квадратного уравнения вида ах + вх + с = 0;
х = ■
-в + ^д
2 А
,гдеД=в2- 4ас = (9,5947)2 -
-4-0,4286-3,63 = 85,834
То есть (с^:,) = 11,22 мг/м3.
Таким образом, на основе импульсного полиномиального метода установлена недействующая
- допустимая концентрация диметакрилат-бис-этиленгликольфталата в воздухе рабочей зоны при комбинированном, комплексном, сочетанном воздействии на организм на уровне 11,22 мг/м3. Эта концентрация близка к недействующему уровню, определяемому опытным путем (4,83 мг/м3), она является более низкой, чем при изолированном воздействии (допустимый уровень воздействия вещества при изолированном поступлении в организм составляет 26,5 мг/м3).
Обсуждение результатов
В целом на основании проведенных исследований термодинамических свойств следует отметить ряд основных закономерностей в гомологических рядах, которые связаны с электроотрицательностью заместителей. Установлено «торможение» электронной плотности бензольным кольцом, определено конкурирующее влияние второго заместителя (в бензольной группе или углеводородной цепочке), установлено минимальное влияние второго и последующих -СН3-заместителей в бензольное кольцо.
Учитывая, что в ходе проводимых исследований коэффициенты импульсных полиномов по большинству физиологических показателей были определены более низкими для системы веществ, обладающих только общетоксическим действием в сочетании с физическим фактором, и принимая во внимание основной лимитирующий критерий - активность щелочной фосфатазы нейтрофилов крови, для которой значения полиномиальных коэффициентов были наиболее близкими, рекомендуем определять допустимые уровни новых химических веществ в бинарных смесях и физических факторов в условиях производства по уравнению единого гигиенического нормирования:
9 6х“ +8 \хперкутан- +9 6х“ +8 \хперкутан' +
Установленные закономерности позволяют сделать вывод о достаточной корреляции между биологическими и термодинамическими свойствами веществ. Эти свойства при переходе от одинарной к двойной и тройной связи коррелируются с энергиями связи. Материалы исследований являются основой экспрессного определения среднесмертельных доз, концентраций и гигиенических нормативов веществ при изолированном поступлении в организм. Данные по оценке токсичности химических веществ, полученные на животных экспериментальным путем, результаты определения порогов острого действия с учетом термодинамических свойств положены в основу единого гигиенического нормирования.
Список литературы
1. Адлер Ю. П., Маркова Е. В., Грановский Ю. В. Планирование эксперимента при поиске оптимальных условий. М. : Наука, 1971. 82 с.
2. Голубев А. А., Люблина Е. И. Расчетный способ установления ориентировочных ПДК органических веществ в воздухе рабочих помещений // Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1962. № 4. С. 26-32.
3. Заева Г. Н. Расчетное определение некоторых параметров токсикометрии. Гигиена и токсикология пестицидов и клиника отравлений // Материалы III Всесоюзной научной конференции по вопросам гигиены и токсикологии в связи с химизацией народного хозяйства. Киев, 1965. С. 96-103.
4. Кротов Ю. А. Применение расчетных методов для установления ориентировочных максимально разовых ПДК атмосферных загрязнений // Гигиена и санитария. 1971. № 12. С. 8-12.
5. Кротов Ю. А. Использование среднесмертельных концентраций вредных веществ для ориентировочного нормирования атмосферных загрязнений // Здравоохранение Туркменистана. 1972. № 4. С. 45-46.
6. Люблина Е. И. О связях физико-химических свойств углеводородов с их токсичностью // Гигиена и санитария. 1969. № 7. С. 20-25.
7. Перминов К. А. Экспрессное определение гигиенических нормативов по данным энтальпии химических соединений // Ежегодник медицинских инноваций: Конкурс на лучшую русскоязычную публикацию в области медицины 2008-2009 гг. Ганновер (Германия). 2009. С. 138-140
8. Пулькин С. П., Никольская М. Н., Дъячков Л. С. Вычислительная математика. М. : Просвещение, 1980. 126 с.
9. Трушков В. Ф. Материалы исследований и уравнение единого гигиенического нормирования химических веществ при комбинированном, комплексном, сочетанном воздействии на организм // Ежегодник медицинских инноваций: Конкурс на лучшую русскоязычную публикацию в области медицины 2008-2009 гг. Ганновер (Германия). 2009. С. 179-182
10. Трушкова В. В. Материалы по экспрессному определению токсичности химических веществ на основе их термодинамических свойств // Ежегодник медицинских инноваций: Конкурс на лучшую русскоязычную публикацию
в области медицины 2008—2009 гг. Ганновер (Германия). 2009. С. 183-185.
11. Эберт К., Эдерер Х. Компьютеры. Применение в химии. М. : Мир, 1978. С. 175—178.
12. Scheffe H., Roy I. The Simplex-Centroid Design for experiments with mixtures // Stat. Soc. Ser. B. 1963. Vol. 25, N 2. P. 235.
References
1. Adler Yu. P., Markova E. V., Granovskii Yu. V. Planirovanie eksperimenta pri poiske optimal'nykh uslovii [Experiment planning in search of optimum conditions]. Moscow, 1971. 82 р. [in Russian]
2. Golubev A. A., Lyublina E. I. Gigiena truda i professional'nye zabolevaniya [Occupational hygiene and occupational diseases], 1962, no. 4, pp. 26-32. [in Russian]
3. Zaeva G. N. Materialy III Vsesoyuznoi nauchnoi konferentsii po voprosam gigieny i toksikologii v svyazi s khimizatsiei narodnogo khozyaistva [Proceedings of III All-Russian Scientific Conference on Hygiene and Toxicology in Connection with Use of Chemicals in Economy]. Kiev, 1965, pp. 96-103. [in Russian]
4. Krotov Yu. A. Gigiena i sanitariya [Hygiene and Sanitary], 1971, no. 12, pp. 8-12. [in Russian]
5. Krotov Yu. A. Zdravookhranenie Turkmenistana [Turkmenistan Healthcare], 1972, no. 4, рр. 45-46. [in Russian]
6. Lyublina E. I. Gigiena i sanitariya [Hygiene and Sanitary], 1969, no. 7, pp. 20-25. [in Russian]
7. Perminov K. A. Ezhegodnik meditsinskikh innovatsii: Konkurs na luchshuyu russkoyazychnuyu publikatsiyu v oblasti meditsiny 2008—2009 gg. Gannover (Germaniya) [Medical Innovations Annual: Contest for the Best Russian-Language Publication in Sphere of Medicine 2008—2009, Hanover (Germany)]. 2009, pp. 138-140. [in Russian]
8. Pul'kin S. P., Nikol'skaya M. N., D"yachkov L. S. Vychislitel'naya matematika [ Mathematics of Computations]. Moscow, 1980, 126 p. [in Russian]
9. Trushkov V. F. Ezhegodnik meditsinskikh innovatsii: Konkurs na luchshuyu russkoyazychnuyu publikatsiyu v oblasti meditsiny 2008—2009 gg. Gannover (Germaniya) [Medical Innovations Annual: Contest for the Best Russian-Language Publication in Sphere of Medicine 2008—2009, Hanover (Germany)]. 2009, pp. 179-182. [in Russian]
10. Trushkova V. V. Ezhegodnik meditsinskikh innovatsii: Konkurs na luchshuyu russkoyazychnuyu publikatsiyu v oblasti meditsiny 2008—2009 gg. Gannover (Germaniya) [Medical Innovations Annual: Contest for the Best Russian-Language Publication in Sphere of Medicine 2008—2009, Hanover (Germany)]. 2009, pp. 183-185. [in Russian]
11. Ebert K., Ederer Kh. Komp'yutery. Primenenie v khimii [Computers. Use in Chemistry]. Moscow, 1978, pp. 175-178. [in Russian]
12. Scheffe H., Roy J. The Simplex-Centroid Design for experiments with mixtures. Stat. Soc. Ser. B. 1963; 25(2): 235.
DETERMINATION OF INTERRELATION BETWEEN THERMODYNAMIC PROPERTIES AND PARAMETERS OF TOXICITY OF PURE CHEMICAL SUBSTANCES FOR UNITED HYGIENIC RATING
V. F. Trushkov, K. А. Perminov, V. V. Sapozhnikova,
О. L. Ignatova
Kirov State Medical Academy, Kirov, Russia
The connection of thermodynamic properties and parameters of toxicity of chemical substances were determined. The obtained data was used for evaluation of toxicity and hygienic rate setting of chemical combinations. Toxicological investigations in the conditions of acute and chronic experiment have been carried out. The connection of enthalpy and toxicity of chemical combinations has been determined. The data of determination of toxicity, regulation of chemical substances has been shown. The equation of united hygienic rate setting in combined, complex, conjunct influence on the organism has been presented.
Keywords: influence, toxicity, diagnostics, regulations, norm
Контактная информация:
Трушков Виктор Федорович — доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой гигиены ГБОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России
Адрес: 610027, г. Киров, ул. К. Маркса, д. 112, кафедра гигиены
Тел. (8332) 37-48-70
E-mail: trushkov@kirovgma.ru
