CC BY
64
26. Hakim F., Vilozni D., Adler A. et al. The effect of montelukast on bronchial hyperreactivity in preschool children// Chest. - 2007; 131:180-186.
27. Wahn U., Dass S.B. Review of recent results of montelukast use as a monotherapy in children with mild asthma // Clin. Ther. - 2008; 30:1026-1035.
28. Johnston N.W., Mandhane PJ., Dai J. et al. Attenuation of the September epidemic of asthma exacerbations in children: a randomized, controlled trial of montelukast added to usual therapy // Pediatrics. - 2007; 120: 702- 712.
29. Bisgaard H., Skoner D., Boza M.L. et al. Safety and tolerability of montelukast in placebo-controlled pediatric studies and their open-label extensions // Pediatr. Pulmonol. - 2009; 44:568-579.
30. Кухтинова Н.В., Кондюрина Е.Г. Эффективность монтелукаста натрия в терапии различных фенотипов бронхиальной астмы у детей // Пульмонология. - 2011. - № 1. - С. 74-80.
31. Герасимова Н.Г., Горбатов В.А., Чашина Т.Е. Применение Сингуляра в базисной терапии бронхиальной астмы у детей // Детская больница. - 2012. - № 2. - С. 56-58.
32. Клименко ВА., Адарюкова Л.М., Плахотная О.Н. и др. Вирус-индуцированная бронхиальная
астма у детей: состояние проблемы и пути решения // Астма и аллергия. - 2011. - № 4. -С. 50-57.
33. Bisgaard H. Montelukast for Viral Respiratory Infection-induced Exacerbations of Asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2005; 172 (6): 783-784.
34. Балаболкин И.И., Смирнов И.Е., Ляпунов А.В. и др. Эффективность лечения монтелукастом детей с бронхиальной астмой//Вопросы современной педиатрии. - 2006. - Т. 5, № 5. - С. 35-38.
35. Геворкян А.К., Галеева ЕА. Эффективность мон-телукаста натрия у больных с бронхиальной астмой // Педиатрическая фармакология. -
2008. - Т. 5, № 4. - С. 123-125.
36. Балаболкин И.И., Лукина О.Ф. Терапевтическая эффективность монтелукаста натрия при бронхиальной астме у детей // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения / под ред. ЮЛ. Мизерницкого и А.Д. Царегородцева. Выпуск 9. - М., 2009. - С.145-145.
37. Левина Ю.Г., Намазова-Баранова Л.С. Оценка эффективности антагонистов лейкотриеновых рецепторов в терапии бронхиальной астмы у детей // Педиатрическая фармакология. -
2009. - Т. 6, № 4. - С. 84-87. ■
Определение общего и специфического IgE при атопическом дерматите у детей
Е.Г. Асирян
УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет»,
кафедра педиатрии
Determination of total and specific IgE in atopic dermatitis in children
E.G. Asiryan
The purpose of the work is to study the level of total IgE and to determine IgE antibodies to food allergens in blood serum in children with atopic dermatitis. 68 children with atopic der-matitis of varying severity were examined in the study. In the course of our research we have used allergy tests (skin prick tests, Shelley's test). We have revealed IgE and IgE antibodies to food allergens (cow's milk, egg protein, fish, tangerine) in the
blood serum by enzyme immunoassay. In children with atopic dermatitis IgE-antibodies were detected to food allergens and also significantly more elevated determined level of total IgE, which confirms the IgE-mediat-ed allergic reaction mechanism in this disease.
ВВЕДЕНИЕ
На протяжении последних десятилетий отмечается рост аллергических заболеваний у детей. Атопический дерматит (АД) в настоящее время
рассматривается как серьезная медико-социальная проблема. По результатам эпидемиологических исследований, проведенных в мире, данным заболеванием страдает от 5 до 35% детского населения. В настоящее время изменился патоморфоз АД у детей, что проявляется более ранней манифестацией заболевания, увеличением количества тяжелых генерализованных форм с непрерывно рецидивирующим, торпидным течением, резистентностью к традиционной терапии [1, 2]. В основе АД как иммуноопосредованного заболевания чаще всего лежит IgE-зависимое воспаление кожи, сопровождающееся зудом, повреждением эпидермиса и клинически характеризующееся полиморфизмом экс-судативных и/или лихеноидных высыпаний, стадийностью и склонностью к хроническому течению. У детей раннего возраста в качестве причинно-значимых аллергенов превалируют алиментарные факторы [1, 3]. У большинства детей при поступлении пищевых аллергенов в желудочно-кишечный тракт происходит формирование оральной толерантности [4]. При наличии генетической предрасположенности к IgE-зависимым заболеваниям и склонности к ТЬ2-ответу поступление алиментарных аллергенов способствует развитию сенсибилизации и иммуноопосредованного воспаления в коже и слизистых оболочках [1, 5, 6].
В 1967 году был открыт иммуноглобулин Е (IgE), а также выявлена принадлежность к нему аллергических («реагиновых») антител. Это способствовало разработке иммунохимических методов определения аллерген-специфического IgE для вспомогательной диагностики аллергии. В настоящее время установлены механизмы регуляции образования IgE, открыты клеточные рецепторы (высоко- и низкоаффинные) для этого иммуноглобулина и изучены их функции. На основании полученных данных неоднократно высказывались предположения о возможности подавления продукции IgE и соответственно аллерген-специфического IgE, что, вероятно могло бы стать удачным способом противоаллергического воздействия [7, 8].
Для определения циркулирующего IgE используются два основных метода: радиоиммунный анализ с использованием твердой фазы (радиоаллер-госорбентный тест - РАСТ) и иммуноферментный метод (ELISA). Определение аллерген-специфических IgE может быть проведено с помощью аллер-
госорбентных тестов (RAST, EAST, MAST, FAST, ELISA), а также диагностических систем второго поколения (CAP, CARLA, ALA STAT, ENEA) [9, 10].
ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ
В ходе работы было обследовано 68 детей (39 мальчиков и 29 девочек) в возрасте от 5 до 15 лет с атопическим дерматитом. Пациенты проходили обследование и лечение в аллергологическом отделении Витебской детской областной клинической больницы.
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В ходе работы использовались клинические и лабораторные методы исследования. Клиническое обследование включало сбор данных анамнеза, оценку степени тяжести атопического дерматита по шкале SCORAD. Аллергологическое обследование включало определение общего IgE, проведение кожных тарификационных проб с пищевыми аллергенами, определение IgE-антител к основным пищевым аллергенам в сыворотке крови (коровье молоко, белок куриного яйца, треска, мандарин).
Метод иммуноферментного анализа (ИФА) использовали для определения антител к пищевым аллергенам в сыворотке крови у детей. При добавлении сыворотки, которая содержит антитела к аллергену, связанному с полистироловой поверхностью микропланшета, происходит образование комплекса аллерген-антитело. Антитела, меченные ферментом, используют для определения количества связавшихся антител. Результаты ИФА выражали в условных единицах (EU, Elisa Units), которые в зависимости от величины распределяли по уровням: 0 уровень - до 300 EU; I уровень - от 300 до 600 EU; II уровень - от 600 до 900 EU; III уровень - от 900 до 1200 EU; IV уровень - более 1200 EU [9].
МЕТОДИКА АНАЛИЗА ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ
Полученные результаты обработали на ПЭВМ-IBM с использованием пакета прикладных статистических программ STATISTICA 6.0. Использовались параметрические и непараметрические методы статистического анализа. Для принятия решения о виде распределения использовали кри-
терий Шапиро-Уилка. Для описания количественных признаков использовали показатели описательной статистики. Для описания признака, распределение которого отличается от нормального, использовали медиану и интерквартильный интервал. Для сравнения относительных частот внутри одной группы и в двух независимых группах применяли точный критерий Фишера - вычисляли двусторонний критерий статистической значимости.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Диагноз АД устанавливали на основании диагностических критериев с учетом данных Согласительной конференции по атопическому дерматиту Американской академии дерматологии (2003), а также с учетом российских национальных согласительных документов [3, 10]. Тяжесть течения АД оценивали по индексу SСОRAD: при величине до 19 баллов - легкое течение, 20-40 баллов - среднетяжелое, выше 40 - тяжелое (таблица 1).
наблюдался хейлит. При обследовании сопутствующая патология выявлена у 17 (43,6%) детей. В общем анализе крови анемия наблюдалась у 5 пациентов, эозинофилия - у 14 (36%) детей.
В группу обследования входило 8 (11,8%) детей с тяжелым течением АД (SCORAD 47±0,8). У пациентов наблюдались частые обострения, 4-5 и более случаев в год. При обострении выявлялись распространенные кожные высыпания, обширные участки лихенификации на симметричных участках сгибательных поверхностей конечностей, лице и шее, сильный зуд. В период ремиссии кожа была сухой, с характерными участками шелушения. У 6 детей с тяжелым течением АД выявлялся хейлит, рецидивирующие заеды, а также сопутствующая патология. По результатам лабораторных исследований эозинофилия выявлялась у 5 детей.
Положительные кожные скарификационные пробы на пищевые аллергены выявлялись лишь у 12 (17,7%) детей (коровье молоко, рис, свинина, говядина, треска, курица, гречка, белок куриного яйца, мандарин). При проведении теста Шелли
Таблица 1. Группы обследованных детей с атопическим дерматитом (n=68)
Степени тяжести по SCORAD
Дети Легкая (13±0,4) (n=21) Средняя (30±0,7) (n=39) Тяжелая (47±0,8) (n=8) Всего
Девочки 10 16 3 29
Мальчики 11 23 5 39
Легкое течение АД наблюдалось у 21 (30,9%) ребенка (SCORAD 13±0,4). В клинической картине периоды обострения наблюдались 2-3 раза в год. Высыпания, как правило, локализовались на конечностях, в период ремиссии признаков атопии на коже не обнаруживалось. Сопутствующая патология выявлялась у 9 (42,9%) детей. В общем анализе крови у 6 детей наблюдалась эозинофилия.
АД средней степени тяжести (SCORAD 30±0,7) выявлялось у 39 (57,4%) детей. Обострения заболевания наблюдались 3-4 раза в год. Высыпания локализовались преимущественно на сгибатель-ных поверхностях конечностей, реже на лице. В период ремиссии сухость и шелушение кожи выявлялись у 23 (59%) детей. У 16 (41%) детей
средний процент дегрануляции базофилов в норме у здоровых детей составляет 12-15%. Мы считали тест Шелли положительным при дегрануляции базофилов выше 25%. У 30 (44%) детей при проведении теста Шелли с пищевыми аллергенами (треска, белок куриного яйца, гречка, рис, мандарин, коровье молоко, говядина, свинина, овсянка) процент дегрануляции базофилов был более 25%.
Одним из важных методов диагностики аллергических заболеваний стало определение общего ^Е в сыворотке крови. Результаты уровня общего ^Е в сыворотке крови детей с атопическим дерматитом представлены в таблице 2. Анализируя полученные данные, установлено, что повышение уровня общего ^Е наблюдалось у 52 (76,5%) детей
АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ/ ATOPIC DERMATITIS
Таблица 2. Уровень общего Е в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом (п=68)
Дети с атопическим дерматитом
Уровень общего IgE,
КЕ/л n %
<100 16* 23,5
100-500 35 51,5
>500 17 25
*р<0,05 - достоверные отличия между частотой встречаемости различных уровней общего %Е.
с АД. Следует отметить, что у 17 (25%) детей уровни общего ^Е превышали норму в 5-10 раз (>500 КЕ/л). Однако у 16 (23,5%) детей уровни общего ^Е были в пределах нормы (<100 КЕ/л). Таким образом, достоверно чаще у детей с атопическим дерматитом (р<0,05) уровень общего ^Е в сыворотке крови был более 100 КЕ/л.
Мы проанализировали уровень общего ^Е и возраст пациентов. В обследуемой группе 41 ребенок был в возрасте 6-11 лет, 27 детей в возрасте 12-15 лет. Как в перовой, так и во второй группе пациентов достоверно чаще (р<0,05) встречались высокие уровни общего ^Е (более 100 КЕ/л). Однако достоверных отличий в частоте выявления общего ^Е между детьми разного возраста мы не получили (таблица 3).
Следует также отметить, что у пациентов с тяжелым течением атопического дерматита в среднем определялись более высокие концентрации общего ^Е. Однако у двоих детей с тяжелым течением атопического дерматита выявлены низкие уровни общего ^Е, в тоже время у 4 детей при легком течении заболевания уровень общего ^Е в сыворотке крови был выше 500 КЕ/л.
При определении уровня IgE-антител к аллергенам у детей с атопическим дерматитом были получены следующие результаты. В таблице 4 представлены медиана и интерквартильный интервал II—IV уровней IgE антител к пищевым аллергенам в сыворотке крови. При статистическом исследовании числовых характеристик переменных, полученные данные свидетельствуют, что переменные имели распределение отличное от нормального, минимальное и максимальное значения имеют неравное удаление от среднего значения для каждой переменной. Вследствие этого, только по этим данным сложно судить о структуре IgE антител к пищевым аллергенам.
При определении IgE-антител в сыворотке крови к коровьему молоку методом И ФА было установлено, что II—IV уровень выявлялся у 41,2% (28) обследованных детей, I уровень - у 30,9% (21). Среди положительных результатов IV уровень присутствовал у 5,9% (4) детей, III уровень - у 5,9% (4), II уровень - у 29,4% (20) детей. При выявлении IgE-антител к аллергену белка куриного яйца IV уровень определялся у 7,4% (5) детей, III уровень - у 4,4% (3) детей. II уровень
Таблица 3. Уровни общего Е в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом в зависимости от возраста
Уровень общего IgE, КЕ/л
1 группа (6-11 лет, n=41)
Возраст детей
2 группа (12-15 лет, n=27)
<100 9** 21,95 7* 25,9
100-500 20 48,8 15 55,6
>500 12 29,3 5 18,5
*р<0,05; ** р<0,005 - достоверные отличия между частотой встречаемости различных уровней общего %Е в пределах одной группы.
27
n
Таблица 4. Медиана и интерквартильный интервал Е антител 11-1Ууровней в ИФА к пищевым аллергенам (коровье молоко, белок куриного яйца, треска, мандарин) в сыворотке крови у детей с АД (Еи) (п=68)
Медиана Нижний квартиль Верхний квартиль
Аллергены (Ме) (25%) (75%)
n1
IgE-антитела
Коровье молоко 28 793,50 728,5 1000,0
Белок куриного яйца 20 787,50 694,0 1173,5
Треска 26 1009,00 756,0 1135,0
Мандарин 37 803,00 729,0 998,0
Примечание: п^ - количество детей со 11-1У уровнем антител в сыворотке крови.
наблюдался у наибольшего количества детей -17,6% (12) детей. I уровень определялся у 33,8%
(23) детей.
При определении IgE-антител к аллергену трески были получены следующие результаты: у 17,7% (12) детей выявлен II уровень, у 19,1% (13) - III уровень, и только у 1,5% (1) - IV уровень. Таким образом, II-IV уровень IgE-антител установлен у 38,2% (26) детей, I уровень - у 30,9% (21) детей.
При определении IgE-антител к аллергену мандарина у 54,4% (37) обследованных детей был выявлен II-IV уровень, у 26,5% (18) детей - I уровень. Среди положительных результатов у 35,3%
(24) детей был установлен II уровень IgE-антител, у 11,8% (8) - III уровень, у 7,4% (5) - IV уровень (таблица 5).
кожных скарификационных проб является одним из часто использумых методов для выявления этиологического фактора, однако следует отметить, что кожные пробы к пищевым аллергенам часто бывают отрицательными даже при наличии положительных клинических и анамнестических данных. Так, при проведении нашей работы положительные кожные пробы выявлялись лишь у 12 детей, хотя при сборе анамнеза значительно большее количество детей отмечало появление высыпаний при употреблении того или иного продукта. Вероятно, это связано как с низкой чувствительностью кожных покровов, так и с недостаточной специфичностью используемых аллергенов. Учитывая это, часто возникают трудности в выявлении причинно-значимых аллергенов [11].
Таблица 5. Структура уровней Е антител к пищевым аллергенам в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом (п=68)
Пищевой аллерген
II уровень
Уровни антител класса IgE
III уровень IV уровень
Коровье молоко 29,4% (20)* 5,9% (4) 5,9% (4)
Белок куриного яйца 17,6% (12)* 4,4% (3) 7,4% (5)
Треска 17,7% (12)* 19,1% (13)* 1,5% (1)
Мандарин 35,3% (24)* 11,8% (8) 7,4% (5)
*р<0,05 - достоверные отличия между частотой встречаемости различных уровней антител.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
В диагностике аллергических заболеваний используются различные методы. Постановка
Известно, что свидетельством наступившей сенсибилизации организма ребенка является обнаружение высоких уровней общего и специ-
фических IgE в сыворотке крови. Выявление у больных повышенного уровня IgE в сыворотке крови свидетельствует об IgE-опосредуемом механизме пищевой аллергии. Повышенный уровень общего IgE в нашем исследовании выявлялся достоверно чаще (р<0,05), что, вероятно, свидетельствует о том, что развитие атопического дерматита у детей чаще происходит через IgE-опосредуемый механизм [4, 12].
При выявлении антител к пищевым аллергенам у детей с атопическим дерматитом достоверно чаще (р<0,05) выявлялся II уровень IgE-анти-тел к коровьему молоку и белку куриного яйца, достоверных отличий между частотой выявления антител к мандарину не было выявлено, к треске достоверно чаще выявлялся II и III уровень антител. При сопоставлении частоты выявления IgE-антител к различным аллергенам между собой следует отметить, что антитела IgE достоверно чаще (p<0,05) обнаруживались к мандарину в сравнении с частотой выявления IgE-антител к белку куриного яйца.
Сопоставляя полученые нами данные о частоте выявления общего и специфических IgE, следует отметить, что при определении высоких уровней общего IgE у 38 детей выявлялись антитела IgE к аллергенам. У 4 детей с высоким уровнем общего IgE (>500КЕ/л) уровень специфических IgE был в пределах I уровня. 5 детей имели низкий уровень IgE общего в сыворотке крови (<100КЕ/л), однако у них выявлялись IgE антитела II уровня к одному или двум пищевым аллергенам.
В ходе исследования стало очевидно, что у детей целесообразно использование лабораторных методов диагностики, так как современные тесты «in vitro» для определения аллерген-специфических IgE к пищевым аллергенам практически не уступают кожным аллергопробам по чувствительности и специфичности. В то же время использование лабораторных методов позволяет избежать тяжелых или системных реакций на пищевые продукты при подозрении на гиперчувствительность к ним. Таким образом, использование различных методов аллергодиагностики позволит выявить этиологический фактор, что будет способствовать своевременному и рациональному лечению атопического дерматита у детей при наличии пищевой сенсибилизации [11, 12].
ВЫВОДЫ
1. При определении общего IgE в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом достоверно чаще определяется повышенный уровень, что подтверждает IgE-опосредован-ный механизм аллергических реакций при данном заболевании.
2. У детей с атопическим дерматитом в сыворотке крови выявляются IgE-антитела к различным пищевым аллергенам (коровье молоко, белок куриного яйца, треска, мандарин),
3. Для выявления этиологического фактора при атопическом дерматите у детей следует использовать лабораторные методы диагностики: тест Шелли, определение общего IgE в сыворотке крови, выявление IgE антител к аллергенам.
ЛИТЕРАТУРА
1. Мареева И.М. Показатели секреторного иммунитета слюны у детей дошкольного возраста с атопическим дерматитом в сочетании с респираторной аллергией // Российский аллергологический журнал. - 2008. - № 3. - С.
43-48.
2. Edwards A., Holgate St., Arshad S.H. Mechanisms of allergic disease / In book: The year allergy. -Oxford. - 2003. - P. 3-61.
3. Жерносек В.Ф., Дюбкова Т.П. Диагностика и лечение аллергичесих болезней у детей. -Минск: РИВШ, 2013. - 120 с.
4. Балаболкин И.И., Соснина О.Б. Пищевая аллергия у детей и подростков // Российский аллергологический журнал. - 2006. - № 3. - С.
44-52.
5. Tan A., Gonzalez. Management of severe atopic dermatitis in children // J. Drugs Dermatol. 2012;11:10:1158-1165.
6. Niggemann B, Beyer K. Diagnostic pitfalls in food allergy in children//Allergy. 2005;60:104-107.
7. Новиков Д.К. Медицинская иммунология. -Минск: Высшая школа, 2005. - 303 с.
8. Kelly D. Stone, Calman Prussin, Dean D. Metcalfe. IgE, mast cells, basophils, and eosinophils // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2010;125:2:73-80.
9. Новиков П.Д., Титова Н.Д. Выявление IgE- и IgG-антител к пищевому красителю тартра-зину в сыворотке крови больных // Иммуно-
патология, аллергология, инфектология. -2006. - № 1. - С. 36-41.
10. Баранов А.А., Хаитов Р.М. ¿Аллергология и иммунология. - М., 2011. - 248 с.
11. Пампура А.Н. Диагностика пищевой аллергии у детей: проблемы и пути решения //
Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2009. - № 4. - С. 69-77.
12. Celik-Bilgili S, Mehl A., Verstege A. et al. The predictive value of specific IgE levels in serum for the outcome of oral food challenges // Clin. Exp. Allergy. 2005;35(3):268-273. ■
Lee S., Ahn K, Paik H.Y., Chung S.J.
Serum immunoglobulin E (IgE) levels and dietary intake of Korean infants and young children
with atopic dermatitis
[Уровни IgE сыворотки крови и пищевой рацион младенцев и детей раннего возраста с
атопическим дерматитом в Корее]
Nutr Res Pract.2012 Oct;6(5):429-35.
Атопический дерматит (АД) стал серьезной эпидемией среди корейских детей. Авторы исследовали связь между витаминами С, Е и другими питательными веществами с уровнем общего и специфических ^Е в сыворотке крови детей с АД. 119 детей (0-24 мес.) с диагностированным АД были включены в одномоментное поперечное углублённое исследование в медицинском центре Сеула. Определялась реакция в течение 24 часов на употребление пищевых продуктов. Уровни общего ^Е и специфических ^Е к шести пищевым аллергенам определялись методом САР-FEIA (иоге^утеттипоаззау). Содержание витамина Е в сыворотке было измерено только у 25 детей. Анализ с использованием множественной линейной регрессии выполнен с целью установления коэффициента между уровнем общего ^Е сыворотки крови и пищевым рационом, а также с содержанием витамина Е в сыворотке. Количество витамина Е в сыворотке показало отчетливую обратную корреляцию с общим ^Е и всеми специфическими ^Е (р<0,05). Потребление жиров было обратно пропорционально связано с количеством специфических ^Е
к белку куриного яйца, молоку, пшенице, сое и арахису (р<0,05). Была обнаружена связь между употреблением углеводов и общим ^Е и специфическими ^Е к белку куриного яйца, молоку, сое и арахису (р < 0,05). Содержание витаминов С, Е и п-3/п-6 жирных кислот не были связаны с уровнем общего ^Е сыворотки и специфических ^Е за исключением связи между пшеницей и витамином Е.
Кроме того, не было достоверных различий между мальчиками и девочками в пищевом рационе и уровне общего ^Е сыворотки по ^критериям Стьюдента. Хотя витамин Е, поступающий с пищей, не связан с уровнем общего ^Е сыворотки, витамин Е сыворотки получил выраженную обратную связь с уровнем общего ^Е сыворотки.
Полученные данные предположительно свидетельствуют о том, что витамин Е может снизить уровень общего ^Е сыворотки и специфических ^Е у детей с АД, и это определяет важность поддержания относительно высокого уровня витамина Е в сыворотке крови у таких детей.
О.Р.
Wisniewski J.A., Agrawal R, Minnicozzi S., Xin W. et al.
Sensitization to food and inhalant allergens in relation to age and wheeze among children with
atopic dermatitis
[Связь сенсибилизации к пищевым и ингаляционным аллергенам с возрастом и наличием свистящих хрипов у детей с атопическим дерматитом]
Clin Exp Allergy. 2013 0ct;43(10):1160-70.
Атопический дерматит (АД) является распространенным заболеванием у детей, в то же время
персистирующие формы АД с наличием или отсутствием сопутствующей бронхиальной астмы
