CC BY
72019, том 22, № 4 УДК: 616,12:577.217.333
ОПРЕДЕЛЕНИЕ МИКРОРИБОНУКЛИНОВЫХ КИСЛОТ У БОЛЬНЫХ С КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ -ПЕРСПЕКТИВЫ ДИАГНОСТИКИ
Белоглазов В. А., Кошукова Г. Н., Доля Е. М., Гаффарова А. С., Гаффаров Н. С., Шадчнева Н. А.
Кафедра внутренней медицины № 2, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный
университет имени В. И. Вернадского», 295051, г. Симферополь, бульвар Ленина, 5/7, г. Симферополь, Россия
Для корреспонденции: Доля Елена Михайловна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренней медицины № 2,
Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», е-mail: [email protected]
For correspondence: Elena M.Dolya, PhD, Associate Professor of the Department of Internal Medicine No.2, Medical Academy named
after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, е-mail: [email protected]
Information about author: Beloglazov V. A., orcid.org/0000-0001-9640-754X Koshukova G. N., orcid.org/0000-0002-7467-7191 Dolya E. M., orcid.org/0000-0002-0766-3144 Gaffarova A. S., orcid.org/0000-0001-8757-9585 Gaffarov N. S., orcid.org/0000-0002-0665-6874 Shadchneva N. A., orcid.org/0000-0001-9717-7782
РЕЗЮМЕ
МикроРНК - это класс некодируемых РНК, осуществляющие регуляцию эффекторных молекул посредством ингибирования или стимуляции на этапе трансляции экспрессии определенных генов, кодирующих белковые субстраты. Во многих исследованиях доказана роль микроРНК как эпигенетических факторов регуляции таких ключевых процессов клетки, как пролиферация, рост, дифференцировка, стрессовые реакции и апоптоз. При развитии патологических процессов происходит активация или ингибирование экспрессии микроРНК, в результате чего изменяется концентрация циркулирующего пула микроРНК в биологических средах организма, что может быть использовано для диагностики кардиоваскулярной патологии, поскольку микроРНК обладают тканевой специфичностью.
В качестве биомаркеров острого коронарного синдрома были определены микроРНК-126, микроРНК-142-3p, микроРНК-145, микроРНК-204, микроРНК-340, микроРНК-346, микроРНК-34а, микроРНК-93, и микроРНК-1е1:-7д. Для острого инфаркта миокарда продемонстрирована диагностическая и прогностическая ценность микроРНК-155 и микроРНК-280, кластера микроРНК-208Ь и микроРНК-133а, а для нестабильной стенокардии - микроРНК-132/микроРНК-150/микроРНК-186, а микроРНК-133а и микроРНК-208Ь. Стоит отметить, что повышение уровня микрорНК-155 было ассоциировано с высоким риском внезапной сердечной смерти у лиц, перенесших ОИМ. В исследованиях была выявлена корреляция уровней микроРНК-1, микроРНК-208, микроРНК-361-5р, микроРНК-423-5ри микроРНК-21 с концентрацией NT-ргоВМРи функциональным классом по NYHA, что демонстрирует возможность их применения в качестве специфических биомаркеровсердечной недостаточности.
Определение уровней микроРНК на сегодняшний день ограничено в связи с отсутствием точных представлений о мишенях микроРНК и точках приложения этих биомолекул в регуляции клеточных процессов. Дальнейшее изучение экспрессии этих эпигенетических факторов может стать перспективным направлением для диагностики заболеванийсердечно-сосудистой системы.
Ключевые слова: микроРНК, биомаркер, кардиоваскулярная патология, сердечная недостаточность, острый коронарный синдром. DETERMINING MICRO-RIBONUCLIN ACIDS IN CARDIOVASCULAR PATHOLOGY-DIAGNOSTIC PROSPECTS
Beloglazov V. A., Koshukova G. N., Dolya E. M., Gaffarova A. S., Gaffarov N. S., Shadchneva N. A.
Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
MicroRNAsare a class of non-encoded RNAs that regulate effector molecules by inhibiting or stimulating the expression of certain genes encoding protein substrates at the stage of translation. Many studies have proven the role of microRNAs as epigenetic factors in the regulation of key cell processes such as proliferation, growth, differentiation, stress reactions and apoptosis. Pathological process causes activation or inhibition of miRNA expression as a result of which the miRNAs circulating poolconcentration changes in biological fluids. This fact can be used to diagnose cardiovascular pathology, since miRNAs have tissue specificity.
MicroRNA-126, miRNA-142-3p, miRNA-145, miRNA-204, miRNA-340, miRNA-346, miRNA-34a, miRNA-93, and miRNA-let-7g were determined as biomarkers of acute coronary syndrome. For acute myocardial infarction miRNA-155 and miRNA-280, miRNA-208b cluster and miRNA-133a were demonstrated the diagnostic and prognostic value, and for unstable angina there was indicated miRNA-132 / miRNA-150 / miRNA-186, and miRNA-133a and miRNA-208b. It is worth noting that an increase in the level of microRNA-155 was associated with a high risk of sudden cardiac death in people who had AMI. The studies revealed a correlation of miRNA-1, miRNA-208, miRNA-361-5p, miRNA-423-5p and miRNA-21 levels with NT-proBNP concentration and NYHA functional class,
which demonstrates the possibility of their use as specific cardiac biomarkers insufficiency.
The determination of microRNA levels is currently limited due to the lack of accurate ideas about microRNA targets and the points of application of these biomolecules in the cellular processes regulation. Further study of these epigenetic factors expression role may be promising areas for the diagnosis of cardiovascular disease.
Key words: microRNA, biomarker, cardiovascular pathology, heart failure, acute coronary syndrome.
МикроРНК - это класс некодирующих РНК, состоящие из 19-24 нуклеотидов, которые регулируют эффекторные молекулы и участвуют в реализации сигнальных путей [1; 2]. Уровень экспрессии генов контролируется за счет ингибирования или стимуляции микроРНК на этапе трансляции, при этом изменяется продукция белковых субстратов, кодируемых данными генными факторами. МикроРНК могут быть потенциальными регуляторами экспрессии до сотни генов, и одновременно, экспрессия одного гена может контролироваться несколькими микроРНК. В исследованиях продемонстрирована роль микроРНК в реализации таких ключевых клеточных механизмов как диф-ференцировка, пролиферация, апоптоз и стрессовые реакции, при этом одна молекула микроРНК может осуществлять контроль нескольких процессов, регулирующих клеточный гомеостаз, поэтому изменение уровня экспрессии микроРНК может стать причиной дестабилизации сигнальной сети и дисфункции клетки [3; 4].
Преимущественно микроРНК обнаруживается интрацеллюлярно, но часть определяется вне клеток, в биологических жидкостях (плазме), это так называемый циркулирующий пул микроРНК [5]. Важно отметить, что у циркулирующих микроРНК сохраняются регуляторные свойства на важнейшие клеточные процессы. В связи с вышесказанным, определение уровня микроРНК в биологических жидкостях может стать перспективным биомаркером различных заболеваний. Несмотря на возможности молекулярно-генетических методов исследования, мишени микроРНК до сих пор доподлинно не известны [6; 7]. Преимуществами микроРНК как потенциальных биомаркеров являются следующие характеристики:
1. высокая стабильность в плазме крови;
2. резистентность к агрессивным факторам внешней среды, что облегчает процесс выделения микроРНК из биологических жидкостей;
3. сопоставимость уровней микроРНК у представителей разных гендерных групп в норме.
Выделение микроРНК возможно с применением современных молекулярно-генетических методов, таких как полимеразная цепная реакция и флюоресцентная гибридизация.
Последние исследования показывают, что ми-кроРНК возможно являются эпигенетическими факторами развития сердечно-сосудистых заболе-
ваний (ССЗ), поэтому могут быть использованы в качестве ранних предикторов и маркеровв их диагностике. Патологический процесс является триггером активации или ингибирования экспрессии ми-кроРНК, в связи с чем изменяется и концентрация микроРНК в биологических средах организма, что в свою очередь позволяет определять уровень специфических микроРНК после их выхода в биологические среды организма для диагностики ССЗ. Известно, что микроРНК обладают тканевой специфичностью. Для кардиомиоцитов характерна экспрессия микроРНК-1, микроРНК-1е17, микроРНК-133, микроРНК-126-3р, микроРНК-30с, микроРНК-26а, а для гладких миоцитов артерий - микроРНК-145, микроРНК-125а, микроРНК-125Ь, микроРНК-143, микроРНК-Ш, микроРНК-133 [8; 9].
На сегодняшний день ранняя прижизненная диагностика ишемического повреждения миокарда проводится путем определения кардиоспецифи-ческих тропонинов I и Т, миоглобина и креатин-фосфокиназы МВ (КФК-МВ). Определение уровня тропонинов1 и Т, которые являются структурными белками кардиомиоцитов, при остром коронарном синдроме используют с целью дифференциальной диагностики нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема 8Т [9; 10]. Но стоит отметить низкую чувствительность данного метода в течение первых 6 ч после развития острого коронарного синдрома, в то время как определять дальнейшую тактику лечения (хирургическую или медикаментозную) необходимо в максимально короткие сроки, так как инфаркт миокарда, как известно, является жизнеугрожающимургент-ным состоянием, требующим безотлагательного проведения лечебных мероприятий. Кроме этого, определение уровня тропониновявляется относительно низкоспецифичным методом с достаточно большой вероятностью получения ложноположи-тельного результата. Тропонины могут повышаться при различных заболеваниях и состояниях, которые сопровождаются повреждением миокарда, в том числе при различных нарушениях ритма (тахи- и брадиаритмиях), гипертоническом кризе, миокардитах, аневризме аорты, травматических повреждениях сердечной мышцы, инсультах, гипотиреозе, почечной недостаточности, отравлениях токсическими веществами, ожогах, сепсисе и т.д. Специфичность КФК-МВ уменьшается в случае повреждения скелетной мускулатуры. Наиболее быстро при повреждении миокарда повышается концентрация миоглобина, имеющего низкую
специфичность, но в то же время его уровень так же быстро снижается за счет активной ренальной экскреции. В связи с существующими недостатками общепринятых биомаркеровмиокардиального повреждения, определение профиля кардиоспеци-фических микроРНК может стать перспективной альтернативой классической диагностической триаде «тропонины-КФК-МВ-миоглобин» [1; 6; 11].
МикроРНК и острый коронарный синдром
МикроРНК - это класс малых некодируемых РНК с посттранскрипционной активностью, реализующие регуляцию более чем 60% генов человека. МикроРНК осуществляют контроль широкого спектра биологических процессов, среди которых ключевыми являются пролиферация, рост и апоп-тоз, что имеет место при различных физиологических и патологических состояниях, включая кардиоваскулярные заболевания (КВЗ), в частности острый коронарный синдром (ОКС). В связи с вышесказанным, знание мишеней микроРНК с последующим определением их концентрации при патологических процессах может быть перспективным направлением в диагностике и отслеживании динамики и эффективности проводимого лечения при таких субтипах ОКС, как нестабильная стенокардия (НС) и острый инфаркт миокарда (ОИМ) [12; 13].
На основании данных об экспрессии ми-кроРНК были идентифицированы 292 микроРНК, встречающиеся при ОИМ и 182 микроРНК - при НС, 27 микроРНК для ОИМ и 26 микроРНК для НС были отобраны как возможные кандидаты в биомаркерысубтипов ОКС. Структурные характеристики данных биомаркеров-микроРНК в сети ре-гуляторных микроРНК включали оценку по числу мишеней, уровню экспрессии и процентному фактору транскрипции. Девять микроРНК были идентифицированы, как при ОИМ, так и при НС (ми-кроРНК-126, микроРНК-142-3р, микроРНК-145, микроРНК-204, микроРНК-340, микроРНК-346, микрорНК-34а, микроРНК-93, и микроРНК-1е!-7д), что свидетельствует о возможности их применения в качестве универсальных биомаркеров для ранней диагностики ОКС. Были выделены 18 микроРНК при ОИМ и 17 микроРНК при НС, специфичных для каждого из субтипов ОКС [14; 15; 16].
В исследованиях описано около 30 микроРНК, являющихся потенциальными биомаркерами ОИМ, из них 25 микроРНК являлись диагностически значимыми. Продемонстрирована прогностическая роль микроРНК-155 и микроРН-280, а также кластера микроРНК-208Ь и микроРНК-133а; показана роль микроРНК-208Ь и микроРНК-133а в диагностике и в определении прогноза ОИМ.
В качестве биомаркеров НС были выделены 15 микроРНК, 13 из которых имели диагностическое значение, включая кластер 3 микроРНК-132/
микроРНК-150/микроРНК-186, а экспрессия микроРНК-133а и микроРНК-208Ьбыла ассоциирована и с прогнозом заболевания.Во многих исследованиях в развитии ОИМ была подтверждена роль 5 микроРНК-155, микроРНК-34а, микроРНК-27а, микроРНК-101 и микроРНК-126 [13]. Среди них повышение уровня экспрессии микроРНК-155 было ассоциировано с высоким риском внезапной сердечной смерти (ВСС) после проведения электрической кардиоверсии, следовательно, микроРНК-155 возможно рассматривать в качестве биомаркера для оценки риска ВСС у пациентов, перенесших ОИМ. В исследованиях был показан вклад микроРНК-34а в регуляцию экспрессии фактора апоптозар53, а также определена роль предиктора риска развития сердечной недостаточности после ОИМ. Изменения экспрессии микроРНК-101 и микроРНК-27а включены в прогностическую панель микроРНК для оценки исходов ОИМ [14]. МикроРНК-106Ь, микроРНК-25 и микроРНК-509-5р были повышены по сравнению с группой контроля. Статистически значимое повышение уровней кластеров микроРНК-106Ь/25 и микроРНК-21/590-5рявляется индикатором ишемического повреждения миокарда. Панель, включающая микроРНК-132, микроРНК-150 и микроРНК-186, показала высокую дискриминационную силу. МикроРНК-126 показал скбя уникальным биомаркером, обнаруженным во всех исследованиях при ОИМ и НС, при этом были выявлены различные уровни экспрессии с повышением или снижением от нормальных значений. Пять биомаркеров микроРНК (микроРНК-106,25, микроРНК-590-5р и микроРНК-126) были выявлены при НС, из них экспрессия микроРНК-106Ь и микроРНК-25 и микроРНК-590-5роказалась выше по сравнению с контрольной группой. Статистически значимое увеличение уровня экспрессии кластера микроРНК-106Ь/25 и семейства микроРНК-21/590-5р могут быть использованы в качестве индикатора коронарной болезни сердца. Панель, включающая микроРНК-132, микроРНК-150 и микроРНК-186, продемонстрировала наиболее высокую дискриминационную силу. МикроРНК-126 - единственный представитель класса микроРНК, у которого доказана роль биомаркера ОИМ и НС во многих исследованиях [17; 18].
Обнаружены 9 путей, в которых были выявлены транскрипционные мишени для микроРНК при ОИМ и НС. В целом, значимые пути были сгруппированы на иммунный ответ, клеточный рост, клеточную адгезию, сигнальную трансдукцию и апоптоз. При ОИМ преимущественно были задействованы пути иммунного ответа (34%) и роста (26%). При НС пути иммунного ответа и роста были вовлечены в 11% и 17% соответственно [19; 20]. Кроме этих двух путей, 22% от всех микроРНК
осуществляли контроль сигнализации путей выживания и апоптоза. 28 из 35 путей сигнализации были вовлечены в патологический процесс при ОИМ, и 10 их них участвовали в регуляции адекватного иммунного ответа, в частности сигнализации, опосредованной CD40. Среди интерлейки-нов доказан вклад IL-9, IL-10, IL-17L, IL-18 IL-33 в развитии ишемического повреждения сердечной мышцы. Среди факторов роста в развитии ОИМ выделяют 5 представителей - WNT, G-CSF, SDF-1, NF-kB, PEDF, и VEGF [21; 22].
Активация определенных сигнальных путей может привести к прогрессированию атеросклероза или разрыву атеросклеротической бляшки. Кроме этого, выявлены микроРНК, которые регулируют процессы неоангиогенеза испособствуютразвитию коллатеральных коронарных сосудов, участвуют в ингибировании формирования тромбов и играют протективную роль. При ОИМ микроРНК-126 (83%), микроРНК-let^g (69%) и микроРНК-155 (46%) осуществляли регуляцию более чем в 30% значимых путей. МикроРНК-126, микроРНК-М^ (72%) и микроРНК-34а (33%) определялись при НС. При ОИМ и НС микроРНК-к^ и микроРНК-126 регулировали более половины путей, что свидетельствует о высокой функционально активности этих субтиповмикроРНК [23; 24].
МикроРНК и сердечная недостаточность (СН)
В исследованиеСакшакИ.Л., CoskunpinarE., IkitimurB., BarmanH.A., KaradagB., TiryakiogluN.O., KahramanK., VuralV.A. были включены 42 пациента с систолической СН в сравнении с группой контроля. Пациенты с СН были распределены на группы с компенсированной СН (NYHAII) и декомпенси-рованной СН (NYHAIII-IV). В течение 6 месяцев производилась оценка клинико-функционально-го статуса. При краткосрочной оценке и сравнении прогностической роли 8 микроРНК с СРБ и NT-proBNP относительно сердечно-сосудистой смертности, их ценность была выше только у ми-кроРНК-182 [AUC 0,695, p<0,047] по сравнению с NT-proBNP [AUC0.350,P<0.126] и CРБ [AUC 0.475, P<0.70]. Тем не менее, ни один из представителей микроРНК не продемонстрировал существенного значения относительно прогнозирования вторичных клинических конечных точек [25].
В исследовании DeRosa S., Fichtischerer S., Lehmann R. было показано, что кардиомиоци-ты могут быть источником циркулирующихми-кроРНК. Также продемонстрировано, что при повреждении миокарда у больных с СН активируются микроРНК-1 и микроРНК-208 [26]. В исследовании Tijsen A.J., Creemers E.E., Moerland P.D. было обнаружено статистически значимое повышение уровня экспрессии микроРНК-423^, что корре-
лировало с уровнем NT-proBNP и функциональным классом по NYHA [27].
В исследовании, проводимом с целью изучения уровней микроРНК в плазме крови при ИБС и СН, была выявлена обратная корреляция уровней NT-proBNP и микроРНК[28, 29, 30]. Концентрация ми-кроРНК-126 в плазме увеличивалась при улучшении состояния больных, что приводило к переходу из класса IV в класс III по классификации NYHA. В исследовании Chen, включавшем 10 больных с СН и 10 здоровых из группы контроля, было идентифицировано снижение уровней микроРНК-361-5р как потенциального биомаркера СН [31].
Согласно результатам исследования CakmakH.A., Coskunpinar E., Ikitimur B., Barman H.A., Karadag B., Tiryakioglu N.O., Kahraman K., Vural V.A. уровень микроРНК-21 повышается наиболее значимо у пациентов с систолической дисфункцией. Роль микроРНК-21 была установлена при определении функционального значения ми-кроРНК-21 в виде повышения уровня экспрессии микроРНК-21 в ответ на кардиальный стресс, что приводило к активации сигнализации протеинки-наз, что в свою очередь стимулировало пролифе-ративные процессы [25; 32; 33]. Согласно данным DongS., MaW., HaoB. показана роль микроРНК-21 в развитии СН за счет регуляции функции фактора апоптозаЬс1-2. Согласно данным этого исследования, активация микроРНК-21 приводила к повышению экспрессии bcl-2, что в свою очередь предотвращало апоптоз клеток за счет стимуляции процесса фиброзирования миокарда. Кроме этого, была выявлена ассоциация увеличения экспрессии микроРНК-21, микроРНК-29Ь, микроРНК-129, микроРНК-210, микроРНК-211, микроРНК-212, микроРНК-423 и снижения микроРНК-30, ми-кроРНК-182 и микроРНК-526 с гипертрофией миокарда [34; 35].
Таким образом, в качестве биомаркеров острого коронарного синдрома в настоящее время описанымикроРНК-126, микроРНК-142-3р, микроРНК-145, микроРНК-204, ми-кроРНК-340, микроРНК-346, микроРНК-34a, ми-кроРНК-93, и микроРНК-1et-7g. МикроРНК-155, микроРНК-280, кластер микроРНК-208Ь и микроРНК-133aпродемонстрировали диагностическую и прогностическую значимостьпри наличии острого инфаркта миокарда, а микроРНК-132/ микроРНК-150/микроРНК-186, микроРНК-133а и микроРНК-208Ь - при наличии нестабильной стенокардии. Повышение уровня микроРНК-155 было ассоциировано с высоким риском внезапной сердечной смерти у лиц, перенесших ОИМ.
В некоторыхисследованиях была показана корреляционная связь уровней экспрессии ми-кроРНК-1, микроРНК-208, микроРНК-361-5р, микроРНК-423-5р и микроРНК-21 с концентра-
цией NT-proBNP и функциональным классом по NYHA, что свидетельствует о возможности их применения в качестве специфических биомаркеров-диагностики сердечной недостаточности.
Отсутствие точных представлений о мишенях и точках приложения микроРНК в регуляции клеточных процессов несколькоограничивает определение их экспрессии для диагностики кардиоваску-лярной патологии, но дальнейшее изучение роли этих эпигенетических факторов является перспективным направлением в поиске новых биомаркеров диагностики и прогноза течения заболеваний сердечно-сосудистой системы.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ромакина В.В., Жиров И.В., Насонова С.Н., Засеева А.В., Кочетов А.Г., Лянг О.В., Терещенко С.Н. МикроРНКкак биомаркерысердечно-сосуди-стых заболеваний. Кардиология. 2018;58(1):66-71. doi:10.18087/cardio.2018.1.10083.
2. Sarkozy M., Kahan Z., Csont Т. A myriad of roles of miR-25 in health and disease.Oncotarget. 2018;9:21580-612. doi:10.18632/oncotarget.24662.
3. Li S., Fan Q., He S. MicroRNA-21 negatively regulates Treg cells through a TGF-^1/Smad-independent pathway in patients with coronary heart disease. Cell PhysiolBiochem.2015;37(3):866-78. doi:10.1159/000430214.
4. Esteller M. Non-coding RNAs in human disease. Nature Reviews Genetics. 2011; 12(12):861-874. doi:10.1038/nrg3074.
5. Li P. MicroRNAs in cardiac apoptosis. J Cardiovasc Trans Res 2010;3:219-224.
6. Veliceasa D., Biyashev D., Qin G. Therapeutic manipulation of angiogenesis with miR-27b.Vasc Cell. 2015:7:6. doi:10.1186/s13221-015-0031-1.
7. . Alvarez M.L., Khosroheidari M., Eddy E., Done S.C. MicroRNA-27a decreases the level and efficiency of the LDL receptor and contributes to the dysregulation of cholesterol homeostasis. Atherosclerosis . 2015;242(2):595-604. doi: 10.1016/j. atherosclerosis.2015.08.023.
8. Creemers E.E., Tijsen A.J., Pinto Y.M. Circulating microRNAs novel biomarkers and extracellular communicators in cardiovascular disease? Circ Res. 2012;110:483-495.
9. Kim J. K., Choi K. J., Lee M., Jo M. H., Kim S. Molecular imaging of a cancer-targeting theragnostics probe using a nucleolin aptamer and microRNA-221 molecular beacon-conjugated nanoparticle. Biomaterials. 2012;33(1):207-217.
10. Zhu Y., Lin Y., Yan W. Novel Biomarker MicroRNAs for Subtyping of Acute Coronary
Syndrome: A Bioinformatics Approach. Biomed Res Int. 2016;4618323:1-11. doi:10.1155/2016/4618323.
11. Sayed A.S.M., Xia K., Salma U. Diagnosis, Prognosis and Therapeutic Role of Circulating miRNAs in Cardiovascular Diseases.Heart, Lung and Circulation.2014;23(6):503-510. doi: 10.1016/j. hlc.2014.01.001.
12. Lee B., Chang A.M., Matsuura A.C., Marcoon S., Hollander J.E. Comparison of cardiac risk scores in ED patients with potential acute coronary syndrome. Critical Pathways in Cardiology. 2011;10(2):64-68. doi:10.1097/hpc.0b013e31821c79bd.
13. Valensi P., Lorgis L., Cottin Y. Prevalence, incidence, predictive factors and prognosis of silent myocardial infarction: a review of the literature. Archives of Cardiovascular Diseases. 2011;104(3):178-188. doi:10.1016/j.acvd.2010.11.013.
14. Widera C., Gupta S.K., Lorenzen J.M. Diagnostic and prognostic impact of six circulating microRNAs in acute coronary syndrome. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2011;51(5):872-875.doi:10.1016/j.yjmcc.2011.07.011.
15. DAlessandra Y., Carena M.C., Spazzafumo L. Diagnostic potential of plasmatic microRNA signatures in stable and unstable angina. PLoS ONE. 2013;8(11). doi: 10.1371/journal.pone.0080345.e80345.
16. Ding X.-Q., Ge P.-C., Liu Z. Interaction between microRNA expression and classical risk factors in the risk of coronary heart disease. Scientific Reports. 2015;5:14925. doi: 10.1038/srep14925.
17. Fan X., Wang E., Wang X. MicroRNA-21 is a unique signature associated with coronary plaque instability in humans by regulating matrix metalloproteinase-9 via reversion-inducing cysteine-rich protein with Kazal motifs. ExpMolPathol. 2014;96(2):242-249. doi: 10.1016/j.yexmp.2014.02.009.
18. Assmus B., Iwasaki M., Schachinger V. Acute myocardial infarction activates progenitor cells and increases Wntsignalling in the bone marrow. European Heart Journal. 2012;33(15):1911-1919. doi:10.1093/ eurheartj/ehr388.
19. Jones Buie J.N., Goodwin A.J., Cook J.A., Halushka P.V., Fan H. The role of miRNAs in cardiovascular disease risk factors. Atherosclerosis. 2016;254:271-281. doi: 10.1016/j. atherosclerosis.2016.09.067.
20. Navickas R., Gal D., Laucevicius A., Taparauskaite A., Zdanyte M., Holvoet P. Identifying circulating microRNAs as biomarkers of cardiovascular disease: A systematic review. Cardiovasc. Res. 2016;111:322-337. doi: 10.1093/cvr/cvw174.
21. Widera C., Gupta S.K., Lorenzen J.M., Bang C., Bauersachs J., Bethmann K., Kempf T., Wollert K.C., Thum T. Diagnostic and prognostic impact of six circulating microRNAs in acute coronary syndrome. J. Mol. Cell. Cardiol. 2011;51:872-875. doi: 10.1016/j. yjmcc.2011.07.011.
22. Corsten M.F., Dennert R., Jochems S., Kuznetsova T., Devaux Y., Hofstra L., Wagner D.R., Staessen J.A., Heymans S., Schroen B. Circulating MicroRNA-208b and MicroRNA-499 reflect myocardial damage in cardiovascular disease. Circ. Cardiovasc. Genet. 2010;3:499-506. doi: 10.1161/ CIRCGENETICS.110.957415.
23. Zeller T., Keller T., Ojeda F. Assessment of microRNAs in patients with unstable angina pectoris. European Heart Journal. 2014;35(31):2106-2114. doi: 10.1093/eurheartj/ehu151.
24. Gidlof O., Andersson P., van der Pals J., Gotberg M., Erlinge D. Cardiospecific microRNA plasma levels correlate with troponin and cardiac function in patients with ST elevation myocardial infarction, are selectively dependent on renal elimination, and can be detected in urine samples. Cardiology. 2011;118:217-226. doi: 10.1159/000328869.
25. Cakmak H.A., Coskunpinar E., Ikitimur B., Barman H.A., Karadag B., Tiryakioglu N.O., Kahraman K., Vural V.A. The prognostic value of circulating microRNAs in heart failure: preliminary results from a genome-wide expression study. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2015;16(6):431-437. doi:10.2459/ JCM.0000000000000233.
26. De Rosa S., Fichtlscherer S., Lehmann R. Transcoronary concentration gradients of circulating microRNAs. Circulation 2011; 124:1936-1944.
27. Tijsen A.J., Creemers E.E., Moerland P.D. MiR423-5p as a circulating biomarker for heart failure. Circ Res. 2010;106:1035-1039.
28. Creemers E.E., Tijsen A.J., Pinto Y.M. Circulating microRNAs novel biomarkers and extracellular communicators in cardiovascular disease? Circ Res. 2012;110:483-495.
29. Chen C., Yang S.L., Wang F., et al. Plasma microRNA-361-5p as a biomarker of chronic heart failure. Heart. 2010;96:189.
30. Zhirov I. V., Kochetov A. G., Zaseeva A. V. et al. MicroRNA in the diagnosis of chronic heart failure: state of the problem and the resultsbof a pilot study. Systemic Hypertension 2016;13(1):39-46.
31. Villar A.V., Garcia R., Merino D. Myocardial and circulating levels of microRNA-21 reflect left ventricular fibrosis in aortic stenosis patients. Int J Cardiol. 2013;167:2875-2881.
32. Dong S., Ma W., Hao B. microRNA-21 promotes cardiac fibrosis and development of heart failure with preserved left ventricular ejection fraction by up-regulating Bcl-2. Int J ClinExpPathol. 2014;7:565-574.
33. Kochetov A. G., Lyang O. V., Gimadiev R. R. Expression of circulating microRNA in chronic heart failure in patients with cardiovascular pathologies. Laboratory Services 2016;1:26-32. doi:10.17116 / labs20165126-32
34. Dong S., Ma W., Hao B. microRNA-21 promotes cardiac fibrosis and development of heart failure with
preserved left ventricular ejection fraction by up-regulating Bcl-2. Int J ClinExpPathol 2014;7:565-574.
35. Akat K. M., Moore-McGriff D., Morozov P. Comparative RNA-sequencing analysis of myocardial and circulating small RNAs in human heart failure and their utility as biomarkers. Proc NatlAcadSci USA 2014;111(30):11151-11156. doi: 10.1073 / pnas.1401724111
REFERENCES
1. Romakina V.V., Zhirov I.V., Nasonova S.N., Zaseeva A.V., Kochetov A.G., Liang O.V., Tereshchenko S.N. MicroRNAs as Biomarkers of Cardiovascular Diseases. Kardiologiia. 2018;58(1):66-71. (In Russ.) doi:10.18087/cardio.2018.1.10083.
2. Sarkozy M., Kahan Z., Csont T. A myriad of roles of miR-25 in health and disease.Oncotarget. 2018;9:21580-612. doi:10.18632/oncotarget.24662.
3. Li S., Fan Q., He S. MicroRNA-21 negatively regulates Treg cells through a TGF-^1/Smad-independent pathway in patients with coronary heart disease. Cell PhysiolBiochem.2015;37(3):866-78. doi:10.1159/000430214.
4. Esteller M. Non-coding RNAs in human disease. Nature Reviews Genetics. 2011; 12( 12):861-874. doi:10.1038/nrg3074.
5. Li P. MicroRNAs in cardiac apoptosis. J Cardiovasc Trans Res 2010; 3:219-224.
6. Veliceasa D., Biyashev D., Qin G. Therapeutic manipulation of angiogenesis with miR-27b.Vasc Cell. 2015:7:6. doi:10.1186/s13221-015-0031-1.
7. Alvarez M.L., Khosroheidari M., Eddy E., Done S.C. MicroRNA-27a decreases the level and efficiency of the LDL receptor and contributes to the dysregulation of cholesterol homeostasis. Atherosclerosis. 2015;242(2):595-604. doi: 10.1016/j. atherosclerosis.2015.08.023.
8. Creemers E.E., Tijsen A.J., Pinto Y.M. Circulating microRNAs novel biomarkers and extracellular communicators in cardiovascular disease? Circ Res. 2012;110:483-495.
9. Kim J. K., Choi K. J., Lee M., Jo M. H., Kim S. Molecular imaging of a cancer-targeting theragnostics probe using a nucleolin aptamer and microRNA-221 molecular beacon-conjugated nanoparticle. Biomaterials. 2012;33(1):207-217.
10. Zhu Y., Lin Y., Yan W. Novel Biomarker MicroRNAs for Subtyping of Acute Coronary Syndrome: A Bioinformatics Approach. Biomed Res Int. 2016;4618323:1-11. doi:10.1155/2016/4618323.
11. Sayed A.S.M., Xia K., Salma U. Diagnosis, Prognosis and Therapeutic Role of Circulating miRNAs in Cardiovascular Diseases.Heart, Lung and Circulation.2014;23(6):503-510. doi: 10.1016/j. hlc.2014.01.001.
12. Lee B., Chang A.M., Matsuura A.C., Marcoon S., Hollander J.E. Comparison of cardiac risk scores in
ED patients with potential acute coronary syndrome. Critical Pathways in Cardiology. 2011;10(2):64-68. doi:10.1097/hpc.0b013e31821c79bd.
13. Valensi P., Lorgis L., Cottin Y. Prevalence, incidence, predictive factors and prognosis of silent myocardial infarction: a review of the literature. Archives of Cardiovascular Diseases. 2011;104(3):178-188.doi:10.1016/j.acvd.2010.11.013.
14. Widera C., Gupta S.K., Lorenzen J.M. Diagnostic and prognostic impact of six circulating microRNAs in acute coronary syndrome. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2011;51(5):872-875. doi:10.1016/j.yjmcc.2011.07.011.
15. D'Alessandra Y., Carena M.C., Spazzafumo L. Diagnostic potential of plasmatic microRNA signatures in stable and unstable angina. PLoS ONE. 2013;8(11). doi: 10.1371/journal.pone.0080345.e80345.
16. Ding X.-Q., Ge P.-C., Liu Z. Interaction between microRNA expression and classical risk factors in the risk of coronary heart disease. Scientific Reports. 2015;5:14925. doi:10.1038/srep14925.
17. Fan X., Wang E., Wang X. MicroRNA-21 is a unique signature associated with coronary plaque instability in humans by regulating matrix metalloproteinase-9 via reversion-inducing cysteine-rich protein with Kazal motifs. ExpMolPathol. 2014;96(2):242-249. doi: 10.1016/j.yexmp.2014.02.009.
18. Assmus B., Iwasaki M., Schachinger V. Acute myocardial infarction activates progenitor cells and increases Wntsignalling in the bone marrow. European Heart Journal. 2012;33(15):1911-1919. doi:10.1093/ eurheartj/ehr388.
19. Jones Buie J.N., Goodwin A.J., Cook J.A., Halushka P.V., Fan H. The role of miRNAs in cardiovascular disease risk factors. Atherosclerosis. 2016;254:271-281. doi: 10.1016/j. atherosclerosis.2016.09.067.
20. Navickas R., Gal D., Laucevicius A., Taparauskaite A., Zdanyte M., Holvoet P. Identifying circulating microRNAs as biomarkers of cardiovascular disease: A systematic review. Cardiovasc. Res. 2016;111:322-337. doi: 10.1093/cvr/cvw174.
21. Widera C., Gupta S.K., Lorenzen J.M., Bang C., Bauersachs J., Bethmann K., Kempf T., Wollert K.C., Thum T. Diagnostic and prognostic impact of six circulating microRNAs in acute coronary syndrome. J. Mol. Cell. Cardiol. 2011;51:872-875. doi: 10.1016/j. yjmcc.2011.07.011.
22. Corsten M.F., Dennert R., Jochems S., Kuznetsova T., Devaux Y., Hofstra L., Wagner D.R., Staessen J.A., Heymans S., Schroen B. Circulating MicroRNA-208b and MicroRNA-499 reflect myocardial damage in cardiovascular disease. Circ. Cardiovasc. Genet. 2010;3:499-506. doi: 10.1161/ CIRCGENETICS.110.957415.
23. Zeller T., Keller T., Ojeda F. Assessment of microRNAs in patients with unstable angina pectoris.
European Heart Journal. 2014;35(31):2106-2114. doi: 10.1093/eurheartj/ehu151.
24. Gidlof O., Andersson P., van der Pals J., Gotberg M., Erlinge D. Cardiospecific microRNA plasma levels correlate with troponin and cardiac function in patients with ST elevation myocardial infarction, are selectively dependent on renal elimination, and can be detected in urine samples. Cardiology. 2011;118:217-226. doi: 10.1159/000328869.
25. Cakmak H.A., Coskunpinar E., Ikitimur B., Barman H.A., Karadag B., Tiryakioglu N.O., Kahraman K., Vural V.A. The prognostic value of circulating microRNAs in heart failure: preliminary results from a genome-wide expression study. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2015;16(6):431-437. doi:10.2459/ JCM.0000000000000233.
26. De Rosa S., Fichtlscherer S., Lehmann R. Transcoronary concentration gradients of circulating microRNAs. Circulation 2011;124:1936-1944.
27. Tijsen A.J., Creemers E.E., Moerland P.D. MiR423-5p as a circulating biomarker for heart failure. Circ Res. 2010;106:1035-1039.
28. Creemers E.E., Tijsen A.J., Pinto Y.M. Circulating microRNAs novel biomarkers and extracellular communicators in cardiovascular disease? Circ Res. 2012;110:483-495.
29. Chen C., Yang S.L., Wang F., et al. Plasma microRNA-361-5p as a biomarker of chronic heart failure. Heart. 2010;96:189.
30. Zhirov I. V., Kochetov A. G., Zaseeva A. V. et al. MicroRNA in the diagnosis of chronic heart failure: state of the problem and the resultsbof a pilot study. Systemic Hypertension 2016;13(1):39-46.
31. Villar A.V., Garcia R., Merino D. Myocardial and circulating levels of microRNA-21 reflect left ventricular fibrosis in aortic stenosis patients. Int J Cardiol. 2013;167:2875-2881.
32. Dong S., Ma W., Hao B. microRNA-21 promotes cardiac fibrosis and development of heart failure with preserved left ventricular ejection fraction by up-regulating Bcl-2. Int J ClinExpPathol. 2014;7:565-574.
33. Kochetov A. G., Lyang O. V., Gimadiev R. R. Expression of circulating microRNA in chronic heart failure in patients with cardiovascular pathologies. Laboratory Services 2016;1:26-32. doi:10.17116 / labs20165126-32
34. Dong S., Ma W., Hao B. microRNA-21 promotes cardiac fibrosis and development of heart failure with preserved left ventricular ejection fraction by up-regulating Bcl-2. Int J ClinExpPathol 2014;7:565-574.
35. Akat K. M., Moore-McGriff D., Morozov P. Comparative RNA-sequencing analysis of myocardial and circulating small RNAs in human heart failure and their utility as biomarkers. Proc NatlAcadSci USA 2014;111(30):11151-1 1156. doi:10.1073/ pnas.1401724111
