CC BY
4
Общие вопросы гигиены
и В. Н. ПАВЛОВ. 1995 УДК 615.2/.3.015.4.07:519.24
В. Н. Павлок
ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОНСТАНТЫ СКОРОСТИ БИОТРАНСФОРМАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ
НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды им. Л. Н. Сменил РАМН, Москва
На основе закономерностей биокинетики ранее нами был разработан математический аппарат. описывающий взаимодействие химических веществ — загрязнителей окружающей среды и организма млекопитающих, в том числе и человека: выведены уравнения зависимости концентрация (доза) — время — эффект общетокси-ческого действия для некоторых, наиболее важных в токсико-гигиенической практике условий эксперимента [-4-61.
Эти уравнения позволяют в ряде случаев рассчитать численные значения параметров токсикометрии, если известны численные значения кинетических констант, входящих в эти уравнения. Во всех этих уравнениях присутствует константа скорости взаимодействия ксенобиотика и ксенорецептора (/с), а также константы скоростей биотрансформации (если этими скоростями нельзя пренебречь), определение численного значения которых в эксперименте требует времени и материальных затрат.
В настоящей работе анализируется возможность расчетного определения численного значения константы скорости биотрансформации при пероральном поступлении ксенобиотика. Такой расчет возможен, если известны величины СЬ50 и ЬО50, а также некоторые кинетические константы.
В наиболее простом (для математического моделирования) случае при выполнении ряда условий, о которых говорилось в предыдущих работах |4-6|, уравнение, связывающее между собой параметры токсикометрии при ингаляционном и пероральном поступлении, легко получить, комбинируя уравнения зависимости концентрация (доза) — время — эффект |4-6|. При непрерывном ингаляционном воздействии при сохранении постоянного содержания ксенобиотика в окружающей среде (или в затравочной камере) получим:
сь50 = 1000 • 1ЛЭ50й • р ■ г,
(1)
где ь — константа выведения (1/с); р — безразмерная константа распределения организм/среда; г — время проведения ингаляционного эксперимента, с. Коэффициент 1000 необходим для перевода величины СЬ50 в миллиграммы на 1м3.
Как видим, константа скорости взаимодействия ксенобиотика и ксенорецептора в критическом органе экспериментального животного или человека (л/моль • с) в данном уравнении отсутствует; в процессе математических преобразований удается избавиться от этой константы, так как она входит в оба исходных уравнения —
уравнения концентрация — время — эффект и доза — время — эффект; при этом реализуем достаточно вероятное предположение, что скорость взаимодействия ксенобиотика и ксенорецептора на молекулярном уровне не зависит от пути поступления ксенобиотика из окружающей среды в организм. Уравнение (1) получено без учета процессов биотрансформации.
Однако многие вещества, поступающие в организм при ингаляции, и почти все вещества, попадающие в организм перорально, подвергаются биохимическим или химическим превращениям — биотрансформации; константа скорости биотрансформации при действии ферментов желудочного сока, как правило, выше, чем соответствующая ей константа скорости биотранфор-мации при действии ферментов крови |2,7]. Кроме того, уравнение (1) не учитывает процесса накопления ксенобиотика в организме.
Для того чтобы получить уравнение, которое учитывало бы скорость процессов накопления (константа скорости #), а также биотрансформации ксенобиотика в крови или в тканях при ингаляционном поступлении ( константа к') и константу скорости биотрансформации в желудке (А:"), необходимо воспользоваться полученным нами ранее |5,6| достаточно сложным уравнением, которое можно упростить, если предположить, что г стремится к бесконечности. Кроме того, необходимо иметь в виду, что величины СЬ;0. приводимые в отечественных справочниках, учитывают не только величину эффекта, наблюдаемого непосредственно в результате затравки экспериментальных животных в течение 2 ч (белые мыши) или 4 ч (белые крысы), но и эффект, наблюдаемый дополнительно в течение 2 нед после окончания затравки. Целесообразно в математической модели учесть и эту часть эксперимента. Исходя их вышесказанного, можно получить уравнение, позволяющее определить любой параметр, если известны остальные, входящие в эти уравнения. В данном случае нас интересует возможность определения константы скорости биотрансформации при пероральном поступлении. При этом мы избавляемся от константы скорости к:
I/к" = (1000 • Ы)50//> • 1Х-50) - [Г ■ X ■ Ь/(ц + *')!.
(2)
Проверим на примере сложных эфиров (бути-лацетата). В справочнике 111 отсутствует СЬ50 бу-тилацетата, однако в книге С. Д. Заугольникова и соавг. |3| имеются величины как СЬ50 (40 мг/л), так и (8000 мг/кг). Коэффициент распреде-
ления р, константу скорости накопления бутила-
цетата в крови крыс и биотрансформации находим в монографии А. А. Голубева и соавт. [2], а константу выведения (/>) принимаем равной 0,0001 (1/с) |7]. Подставляем эти величины в уравнение (2):1 /к" = (8000/44,4 • 40) - [ 14 400 • 0,00058 • 0,0001/(0,00058 + (),001)|, получаем к" = 0,25 (1/ с).Как видим, эта константа на два порядка больше, чем соответствующая константа (к') при ингаляционном поступлении, что логично.
Таким образом, показана возможность определения величины константы скорости биот-рансформации ксенобиотика при пероральном поступлении, если известны параметры токсикометрии при ингаляционном и пероральном путях поступления.
Л итератур а
1. Беспамятное /'. //., Критик Ю. Л. Предельно допустимые концентрации химических веществ и окружающей среде. - Л., 1985.
2. Голубев А. А. и др. Количественная токсикология. — Л., 1973.
3. Заугопьииков С. Д. и др. Экспрессные методы определения токсичности и опасности химических веществ. — М.. 1978.
4. Павлов В. И. // Гиг. и сан. - 1989. - № 1. - С. 7-8.
5. Павлов II. П. Ц Там же. - 1990. - № 1. - С. 10-12.
6. Павлов В. П. // Международный симпозиум "За экологическое возрождение России": Тезисы докладов. — М.. 1992.
7. Пиотровски Е. Использование кинетики метаболизма и выведения токсичных веществ в решении проблем промышленной токсикологии: Пер. с англ. — М.. 1976.
Поступила 24.07.94
В КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ. 1995 УДК 613. 3/. 4: «02. 5/. 6
С. М. Новиков, В. В. Пороиков, С. Н. Тертичнчков, Л. Н. Семеновых, Д. А. Филимонов
АНАЛИЗ ТЕНДЕНЦИЙ В РАЗВИТИИ ИНФОРМАЦИОННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ И ОБОСНОВАНИЕ КОНЦЕПЦИИ РАЗРАБОТКИ БАНКА ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИХ ДАННЫХ БАЯЕТВАБЕ 1
Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова: ВНЦ безопасности биологически активных веществ Минздравмедпрома
РФ. Старая Купавна, Московская область
Оценка риска воздействия химических веществ (ХВ) на здоровье человека и состояние окружающей среды (ОС) является одним из важнейших этапов определения стратегии обращения с новыми, ранее не исследованными соединениями |1б, 17, 20|.
Эффективность систем контроля химической безопасности во многом определяется оперативностью получения и полнотой информации о комплексе критериально значимых характеристик ХВ.
В настоящее время число известных ХВ превысило 11 млн |14|. В международной торговле используется свыше 100 тыс. химических продуктов и только в США около 32 млн работающих контактируют в общей сложности с более чем 650 тыс. ХВ |20|. Вместе с тем для 90% производимых ХВ до настоящего времени отсутствуют многие параметры, необходимые при оценке потенциальной опасности химических продуктов для человека и ОС |2, 8].
Одним из перспективных путей решения проблемы оперативного и своевременного получения информации о токсичности и потенциальной опасности ХВ являются развитие компьютерных банков данных (БД), а также разработка и широкое использование методов прогнозирования комплекса физико-химических, экотоксикологических и санитарно-гигиеничес-ких характеристик, играющих важную роль в выборе стратегии профилактики [8, 12, 21, 22].
В настоящее время в мире функционируют десятки токсикологических и более сотни смежных с ними компьютерных БД. Зарубежные БД, как правило, включены в компьютерные сети с теледоступом. В качестве примера систем, обсс-
1 Данная работа частично выполнялась в рамках ГНТП ' 'Экологическая безопасность России ' '.
печивающих доступ к токсикологической информации. можно привести STN International. Occupational Health Service (OHS), SDS-ORBIT. National Library of Medicine (NLM). Bibliograpnic Retrieval Services (BRS), DIALOG, RECON-DOE, Chemical Substances Information Network (CSIN) и др. В частности, Национальная система технической информации США (NTIS) позволяет обращаться к любым отчетам, нормативным документам (включая гигиенические стандарты), разработанным по правительственным контрактам.
Существующие БД условно можно разделить на следующие группы: справочные — предназначенные для поиска идентификационных характеристик вещества (регистрационный номер Американской службы рефератов ХВ — CAS, химические названия и синонимы, химическая структура, ссылки на другие БД и справочники. содержащие сведения об интересующих пользователя свойствах вещества); библиографические — позволяющие получить информацию о публикациях по интересующему вопросу (TOXBIB, RISKLINE, MEDLINE, Ех-cerpta medica, EMBASE, TOXLINE и др.), фактографические (химические, биологические, медицинские, токсикологические) — обобщающие сведения о характеристиках отдельных свойств ХВ: растворимости is воде (БД ARIZONA), коэффициентах распределения (БД THOR и программа расчета коэффициентов MEDCHEM), мутагенности, биоразлагаемости (BIODEG) и др. Ряд БД создан на основе известных химических справочников — The Merck Index. Beilstein 's Handbuch der Organischen Chemie. Существуют также специализированные БД, предназначенные для регистрации и обобщения информации о фирмах-производителях химической продукции, результатах исследований условий труда, уровней загрязнения окру-29—
