CC BY
81
УДК 616.441-006.6-074 : 576.12
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ПРОГНОЗИРОВАНИЮ ТЕЧЕНИЯ И ИСХОДА РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ А. Б. ЧУХЛОВИН1, А. А. БОГАТИКОВ2, А. С. КУЗЬМИЧЕВ2
1 ГБОУ ВПО СПбГМУ имени акад. И. П. Павлова Министерства здравоохранения РФ кафедра клинической лабораторной диагностики с курсом молекулярной медицины
2 Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет
Резюме. В обзорной статье рассматриваются вопросы практического применения молекулярно-генетических маркеров для диагностики рака щитовидной железы (РЩЖ) и мониторинга его лечения. Особое внимание уделяется специфическим соматическим онкогенным мутациям, прежде всего — генов BRAF и RET, а также клиническим данным об их использовании для выявления раковых клеток в тонкоигольных биоптатах. Обсуждается ряд проблем, связанных с анализом генной экспрессии в тканях щитовидной железы, особенно в случаях множественной эндокринной неоплазии (МЭН2). Подчеркивается необходимость разработки новых генных маркеров, пригодных для диагностики фолликулярного и анапластических форм РЩЖ.
Ключевые слова:рак щитовидной железы, генные маркеры, соматические мутации, клинические тесты.
MOLECULAR GENETICS APPROACHES TO PREDICTION OF CLINICAL COURSE AND OUTCOMES OF THYROID CANCER A. B. CHUKHLOVIN1, A. A. BOGATIKOV2, A. S. KUZMICHEV2
1 State budget educational institution of higher professional education "Saint-Petersburg State Pavlov Medical University" Ministry of Health Care of Russian Federation
Clinical laboratory diagnosis department with a course of molecular medicine
2 Petersburg State Pediatric Medical University
Summary. The review article deals with practical applications of nucleic acid markers for diagnostics of thyroid cancer and monitoring its treatment. Highlighted are specific somatic oncogene mutations (RET, BRAF etc.), as well as clinical data on their utility when detecting cancer cells in fine-needle biopsies. Some problems of gene expression studies in this field are discussed, especially in cases of multiple endocrine neoplasia (MEN2). A need is stressed for novel genetic markers suitable for diagnostics of follicular and anaplastic thyroid neoplasia.
Keywords: thyroid cancer, gene markers, somatic mutations, clinical tests.
Данные для корреспонденции:
Чухловин Алексей Борисович, д. м. н., профессор кафедры клинической лабораторной диагностики с курсом молекулярной медицины ГБОУ ВПО СПбГМУ имени акад. И. П. Павлова Министерства здравоохранения РФ, e-mail: alexei.chukh@mail.ru
Актуальность проблемы головы и шеи, семейный анамнез РЩЖ, возраст, пол,
Эпидемиологические исследования последних де- наличие заболеваний, встречающихся в рамках множе-
сятилетий свидетельствуют о росте заболеваемости ра- ственных эндокринных неоплазий. Также, по мнению
ком щитовидной железы (РЩЖ) во многих регио- некоторых авторов, содержание йода и других микронах мира в 1,3-2 раза. В различных странах показатели элементов в окружающей среде может влиять на разви-
заболеваемости раком ЩЖ составляют 0,6-5,0 тие и течение рака ЩЖ. Высказано предположение, что
на 100 000 населения у мужчин и 1,2-16 — у женщин. в не эндемичных по зобу областях развитию рака ЩЖ
Рак ЩЖ наблюдается у женщин приблизительно способствуют другие факторы, такие как радиационный
в 3 раза чаще, чем у мужчин. По темпам прироста этого фон, загрязненность среды тяжелыми металлами [1].
заболевания (9,2% в год) следует признать его одной При всей сложности процессов канцерогенеза и про-
из ведущих форм среди злокачественных новообразова- грессии злокачественных новообразований, несомненна
ний. роль генетических мутаций, в частности — в семейных
Основными факторами, повышающими риск разви- случаях раковых заболеваний. В последние годы стано-
тия РЩЖ, являются: наличие в анамнезе облучения вится очевидной ключевая роль соматических мутаций,
представляющих собой стойкие изменения генома, возникающие на протяжении жизни индивида и выявляемые в различных опухолевых тканях.
Сочетание рака ЩЖ с опухолями репродуктивной системы
Явление первичной множественности опухолей, особенно сочетание рака ЩЖ с опухолями репродуктивной системы у женщин — актуальная проблема онкологии. При этом исследований, посвященных эндокринной по-линеоплазии, особенно течению и прогнозу, в литературе немного, хотя эти синдромы известны уже десятки лет [2, 3].
Существенной особенностью здесь является синхронное возникновение рака ЩЖ и опухолей репродуктивной системы, которое имеет место у 39% больных [3].
По литературным данным, поражение регионарных лимфатических узлов метастазами при РЩЖ на фоне эндокринной полинеоплазии встречается чаще — от 29 до 65,9% случаев, однако частота встречаемости отдаленных метастазов рака ЩЖ не отличается от группы больных без полинеоплазии [1, 4].
В целом, вопросы ассоциации новообразований различной локализации у одних и тех же больных и патогенез семейных форм рака в последние годы начали успешно изучаться с применением методов молекулярной генетики. Этой проблеме посвящен целый ряд обзоров, например [5]. Авторы рассматривают концепцию множественной эндокринной неоплазии (МЭН) типа 2, известной с 60-х гг. ХХ века, представляющей собой сочетание медуллярного РЩЖ, феохромоцитомы и первичного гиперпаратиреоидизма
Помимо обширных клинических исследований, в настоящее время широко применяются методы ДНК-скрининга — риска генов повышенного риска МЭН2. Выявлены большие проблемы при оценке результатов генеалогических и молекулярно-генетических данных в различных популяциях и семьях с этой патологией, что показано при анализе спектра мутаций гена RET и их передачи в поколениях. Таким образом, гетерогенность известных мутаций при множественной эндокринной неоплазии не позволяет пока разработать стандартные методы диагностики в этих ситуациях.
Соматические мутации в диагностике рака щитовидной железы
Одним из практических результатов прогресса, достигнутого в последние годы в исследовании рака, является идентификация нового класса опухолевых маркеров, а именно генетических признаков, определение которых во многом основано на выявлении аномальных последовательностей ДНК, а также экспрессии протоонкогенов, генов-супрессоров опухолей, генов клеточных рецепторов, полиморфных генных вариантов и других функционально значимых сегментов генома, специфические повреждения которых являются причи-
ной или модифицирующим фактором канцерогенеза [6,
7].
На протяжении многих лет исследуются возможности прогнозирования течения и исхода РЩЖ на основании изучения плоидности клеток и содержания ДНК. Анеуплоидия, которая чаще наблюдается у пожилых больных, рассматривается как неблагоприятный фактор при хирургическом лечении [8]. Ухудшение прогноза в случае анеуплоидных опухолей отмечено рядом исследователей при папиллярном раке [9], фолликулярном раке [10].
Общим для формирования опухолей любого органа является нарушение механизмов нормальной клеточной пролиферации, что связано с изменениями в регуляторных процессах обычного клеточного цикла. Так, для любой опухоли характерна повышенная экспрессия онкогенов семейства ras, извращение обычной супрессорной функции генов-супрессоров роста опухоли [11]. Однако, несмотря на то, что данные изменения в целом являются аналогичными для любой опухоли, существуют некоторые характерные особенности, связанные с морфологическим типом опухоли, степенью ее диф-ференцировки, а также со средовыми условиями. В ге-незе тиреоидных неоплазий описано несколько мутаций, хотя ни одна из них по отдельности не способна вызывать злокачественное перерождение без сопутствующих совместно действующих мутаций [12]. Наличие таких особенностей делает проведение исследований молекулярных механизмов тиреоидного канцерогенеза весьма перспективным и представляет значительный интерес.
Исследования последних лет позволили идентифицировать сигнальные пути, контролируемые большинством этих генов. Выяснилось, что многие из них регулируют активность одних и тех же путей на разных этапах передачи внутриклеточных сигналов. Оказалось также, что некоторые из таких сигнальных путей одновременно вовлечены в регуляцию нескольких важнейших физиологических процессов [12, 13, 14].
Роль соматических мутаций при спорадическом раке ЩЖ в настоящее время изучена недостаточно. Вероятно, они не являются этиологическими факторами канцерогенеза, но, по данным многих исследователей, могут участвовать в патогенезе РЩЖ, определяя его клиническое течение и прогноз [6]. Папиллярный рак ЩЖ с позиции молекулярной биологии представляет собой наиболее полно охарактеризованную неоплазию ЩЖ в отношении взаимосвязи эпидемиологических факторов риска (радиационно-индуцированный или спорадический папиллярный РЩЖ) с имеющимся на молекулярном уровне дефектом [15].
Одной из причин в развитии рака ЩЖ может являться мутация рецептора тиреотропного гормона. В течение последних нескольких лет мутации рецептора ТТГ активно изучались с целью выяснения причины приобретенных наследственных и врожденных заболеваний, а также рака щитовидной железы [16].
ТТГ модулирует действие митогенных факторов: усиливает действие ИРФ-1, повышает экспрессию на ти-реоцитах рецепторов к эпидермальному фактору роста, сенсибилизируя клетки к воздействию этих факторов роста. Под воздействием ТТГ отмечается усиление транскрипции ряда онкогенов: быстрый кратковременный подъем транскрипции с-тус, повышение концентрации м-РНК c-fos [17].
При опухолях ЩЖ выявлена отрицательная корреляция степени дифференцировки опухоли и ее способности связывать ТТГ. С потерей дифференцировки опухоли снижается экспрессия не только рецептора ТТГ, но и тиреопероксидазы, а также транскрипция гена ти-реоглобулина.
Данные о возможной роли различных онкогенов в развитии рака ЩЖ были ранее обобщены в обзорной работе [18]. В числе генов, мутации которых важны для развития РЩЖ, обычно указывают: онкоген RET, онкоген ras, ген р53 (ген «клеточного суицида»), экспрессия которых изменена в опухолевой ткани. Эффекты этих нарушений, вероятно, различны для опухолей с разным уровнем дифференцировки. По данным, суммированным этими авторами, агрессивность и исходы течения ПРЩЖ могут определяться целым рядом генетических (соматических) мутаций, в частности — транслокациями гена RET (10-50% всех случаев заболевания), а также мутациями Ras (около 12% случаев ПРЩЖ).
Перестройка RET/PTC — первый генетический дефект, известный при папиллярном РЩЖ, он известен с 1990 года. Ген RET кодирует экспрессируемый в нейроэндокринных клетках рецептор тирозинкиназы для фактора роста, происходящего из глиальных клеток.
Существенной проблемой оценки роли любого полиморфизма RET является его неоднородная представленность в отдельных популяциях. Можно упомянуть результаты [19], которые на основании типирования RET провели анализ 10 различных гаплотипов этого гена и выявили преобладание одного из них при папиллярной карциноме ЩЖ во французской и итальянской выборках, тогда как другой гаплотип был информативен лишь во французской группе больных. Таким образом, диагностическая значимость генотипа RET изучена недостаточно и требует дальнейшего исследования в различных популяциях.
К настоящему времени в папиллярном раке идентифицировано более 8 химерных RET/PTC генов, при этом в 80% случаев речь идет о RET/PT C-1 и RET/PT C-3. Перестановка RET /PTC специфична для папиллярного РЩЖ и встречается с достаточно высокой частотой (30-65%) при радиационно-индуцированном раке (особенно чернобыльском) и достаточно редко (5-15%) — при спорадическом раке [11, 20].
Папиллярные тиреоидные карциномы, экспрессирующие RET, не проявляют агрессивного биологического поведения и имеют благоприятный прогноз. Недифференцированный злокачественный фенотип при
тиреоидных карциномах ассоциирован с одновременной активацией RET и H-ras или K-ras. Традиционно определение тактики лечения больных РЩЖ производится на основании морфологических характеристик опухолевого процесса [19, 21].
В дальнейшем, в 2002 году был описан целый ряд соматических генных аберраций и, в особенности, — мутация гена BRAF V600E. Это — соматическая точечная мутация экзона 15 гена BRAF, который кодирует одну из киназ семейства RAF. Клинические исследования показывают, что эта мутация не только инициирует канцерогенез в нормальной популяции фолликулярных клеток щитовидной железы, но и способствует прогрессии ПРЩЖ, повышенному риску лимфо- и гематогенного метастазирования и смертности больных [22].
Данный ген считается одним из ключевых факторов канцерогенеза при целом ряде неоплазий. В частности, показана особая роль мутации BRAF в патогенезе папиллярного рака щитовидной железы, и на сегодняшний день эта мутация расценивается как наиболее распространенный молекулярный дефект (39-69%) при спорадическом папиллярном РЩЖ и, напротив, редкий при радиационно-индуцированном папиллярном РЩЖ [23]. В последние годы диагностика мутаций BRAF и RET начинает внедряться и в отечественной онкохирургии [24]. В СПбГМУ определение BRAF также используется в практике эндокринной хирургии [25]. Авторы используют для исследования образцы тонкоигольных биоптатов (ТАБ) и проводят определение BRAF V600E посредством рутинной или real-time ПЦР. Предварительные результаты, полученные при обследовании 94 пациентов в СПбГМУ, свидетельствуют о 100%-ной специфичности и высокой чувствительности данного генного маркера для уточняющей диагностики папиллярного рака ЩЖ, что позволяет более рационально планировать хирургическое лечение при наличии данной генной мутации.
Подобная диагностика, однако, имеет существенные ограничения в случаях папиллярного РЩЖ, возникающего в детском возрасте, поскольку мутации BRAF в этой ситуации встречаются исключительно редко. Как при радиационно-индуцированном, так и при спорадическом папиллярном РЩЖ обнаруживаются перестановки RET /PTC. Это свидетельствует о том, что возраст является ещё одной важной детерминантой онкогенно-го процесса в тироцитах [12, 26, 27].
Одним из наиболее изученных генов в плане развития опухолей является ген р53. Считается, что мутации данного гена облегчают малигнизацию клеточных клонов за счет снижения их естественной гибели (апоптоза). В работе Granja et al. [28] показана повышенная частота данного генного варианта при фолликулярных и папиллярных раках ЩЖ.
Нормальные тиреоидные клетки при воздействии на них ионизирующей радиации, ультрафиолетового облучения и других факторов отвечают увеличением
экспрессии р53 и, таким образом, не происходит патологической клеточной пролиферации. Напротив, клетки, несущие мутантные р53, при воздействии определенных влияний отвечают усиленным делением и способны к аккумуляции генетических дефектов, характерных для канцерогенеза. Мутации р53 чаще всего обнаруживаются на поздних стадиях рака ЩЖ, а сочетание их с активацией ras свидетельствует о повышенной агрессивности рака. Частота встречаемости мутаций р53 различна в различных географических зонах и может быть связана с наличием или отсутствием йодного дефицита. Так, в регионах с йодным дефицитом мутации р53 распространены в большей степени [6, 29].
Кроме того, существенная роль в канцерогенезе может быть связана с генетической вариабельностью системы репарации ДНК, что было показано в популяциях лимфоцитов у больных с РЩЖ [30].
Анализ мутаций в генах H-, K- и N-ras проводился в образцах опухолей с различной гистологией и степенью анаплазии. Чаще всего точечные мутации ras-онкогенов наблюдаются в химически индуцированных раках в эксперименте. Считается, что в клетках ЩЖ только ras-мутаций недостаточно для раковой трансформации, и они играют роль во взаимосвязи с ростовыми факторами, что подтверждается обнаружением ras-активиру-ющих мутаций в нормальной тиреоидной ткани, окружающей опухоль. Частота мутаций ras-онкогенов очень вариабельна, что не позволяет ее использовать в прогностических целях, и зависит от йодной обеспеченности, воздействия канцерогенных веществ, облучения [11].
Ядерные белки с-тус представляют собой факторы, регулирующие транскрипцию генов. Различные нарушения структуры с-тус обнаруживаются при различных опухолях и, в частности, при раке щитовидной железы [31].
Однако, несмотря на доказанную прогностическую значимость экспрессии генов RET, BRAF и ряда других генетических маркеров, определение индивидуального прогноза заболевания при РЩЖ остается не до конца решенной проблемой, так как данные генетические маркеры определяются у части больных и лишь в некоторой степени определяют агрессивность опухоли (темпы роста, метастазы). Это делает актуальным поиск дополнительных генетических критериев, отражающих взаимодействие нормальных и опухолевых клеток в условиях развития злокачественного заболевания и ассоциированных с клиническими признаками агрессивного течения.
Нарушения экспрессии генов при неоплазиях щитовидной железы
В качестве наиболее существенного события в гене-зе папиллярного РЩЖ рассматривается активация сигнального пути RET/RAS/BRAF/MAPK [18].
В связи с этим в клетках РЩЖ проводится оценка экспрессии генов, среди которых, возможно, удастся найти и диагностически актуальные маркеры.
В частности, микрочиповые методы с одновременной регистрацией уровней мРНК многих десятков и сотен генов позволяют определять спектры экспрессии, специфичные для различных гистотипов РЩЖ, прогноза ме-тастазирования и ответа на цитостатическую терапию.
Так, проводилось полногеномное исследование генной экспрессии с целью сравнения соответствующих спектров клеток ПРЩЖ с мутацией BRAF и без нее, а также в нормальных клетках ЩЖ [18]. При тестировании экспрессии 539 отдельных генов 17 имели значительно повышенную активность, ассоциированную с наличием мутации BRAF. Активация касалась, главным образом, генов, имеющих отношение к ремоделированию внеклеточного матрикса, адгезии, миграции, инвазии и метаста-зированию клеток. Эти гены можно характеризовать как регуляторы клеточного цикла, адгезии клеток, механизмов воспаления и иммунитета, цитокинового ответа, активации рецептора EGF (фактора роста эпителия), эстроген-зависимой передачи сигнала, механизмов взаимодействия с убикитином, каспазной цепи и агрегации тромбоцитов.
Другой обширный мета-анализ экспрессии генов при РЩЖ показал, что некоторые хорошо известные гены, участвующих в канцерогенезе и прогрессии опухоли, существенно активированы в тканях злокачественных новообразований ЩЖ [32]. Среди них — гены, контролирующие различные этапы протеолиза, связанные с лизисом внеклеточного матрикса и инвазией опухоли, такие, как SERPINA1, TIMP1. Таким образом, целесообразно изучать далее уровни повышения экспрессии этих и других генов-кандидатов в биологические маркеры опухолевых новообразований.
Исследования множественной экспрессии генов методом биочипов выявили группы транскриптов, которые можно использовать для диагностики злокачественно измененных тканей ЩЖ, в дополнение к обычной цитологической диагностике [33]. На первом этапе авторы выявили 75 генов, активация которых может дифференцировать злокачественные тиреоидные клетки от доброкачественных новообразований. Далее, с применением количественной ПЦР выявлены три наиболее информативных гена (HMGA2, MRC2 и SFN), совместный анализ которых обеспечивал специфичность до 84% при чувствительности 71%. Следует отметить, что аналогичная оценка этих факторов методом иммунохимии отличалась более высокой специфичностью (до 100%). Таким образом, поиск в этом направлении является перспективным в плане повышения точности детекции мелких очагов РЩЖ и в случаях с неопределенным диагнозом.
Частые генные полиморфизмы как факторы риска РЩЖ
Как известно, в геноме человека существуют сотни генных вариантов, которые могут повышать риск появления и прогрессии различных онкологических заболеваний. В этом плане имеется лишь несколько крупных полногеномных исследований ассоциаций РЩЖ с кон-
кретными областями генома. В списке потенциальных генов предрасположенности к злокачественным новообразованиям ЩЖ сейчас насчитываются и несколько генов, имеющих отношение к целостности и стабильности генома [34]. В аспекте повышенного риска развития папиллярного рака ЩЖ чаще всего рассматривают полиморфные варианты генов системы детоксикации, а также генов, контролирующих процессы репарации ДНК в клетках [35]. Кроме того, ввиду все большего значения, которое придается ремоделированию внеклеточного матрикса при опухолевых и воспалительных процессах, обращают внимание и на функциональные полиморфизмы генов, контролирующих протеолиз межклеточного вещества. В частности, мы провели исследование ассоциации между клиническими особенностиями папиллярного рака ЩЖ и функциональными вариантами генов матриксных металлопротеиназ (MMP-1, MMP-3, а также гена АСЕ). В частности, нами выявлено, что генотип 5 А/5 А ММР-3 связан с ранним дебютом заболевания (на 10 лет раньше, чем у остальных пациентов), тогда как носительство аллеля D гена АСЕ-1 ассоциировано с ранним дебютом заболевания и большими размерами опухоли [36]. В целом, пожилой возраст, мужской пол, размер опухоли более 2 см, наличие генотипа DD гена ACE-I или сочетание генотипа 5 А гена ММР3 с аллелем D гена АСЕ-1 являются существенными факторами, ассоциированными с неблагоприятным течением заболевания. Это исследование пока носит предварительный характер и требует подтверждения на больших выборках пациентов.
Заключение
Перечисленные выше генные факторы играют существенную роль на различных этапах развития, прогрессии и метастазирования злокачественных новообразований щитовидной железы. Хотя практическое применение этих знаний ограничено в настоящее время (за исключением мутаций BRAF и RET), последующие исследования могут определять эти или другие маркеры потенциальной злокачественности индивидуальных опухолей. В частности, определение генных вариантов металлопротеиназ позволит получить представление о реальном состоянии опухолевой прогрессии и выявить группы с агрессивным течением опухолевого процесса.
Таким образом, в настоящий момент, с учетом современных взглядов на этиопатогенез дифференцированного рака ЩЖ, а в частности, папиллярного рака ЩЖ, клинические критерии диагноза и прогноза рака ЩЖ все чаще дополняются гормональными показателями и молекулярно-генетическими маркерами [37]. Среди биологических маркеров злокачественности опухолей ЩЖ наиболее реальными для внедрения являются соматические мутации (например, гена BRAF), которые возникают на протяжении жизни человека и являются причиной злокачественной трансформации
тиреоидных клеток. Не исключено, что среди генов, активно экспрессируемых в опухолях ЩЖ, будут выявлены такие, которые будут указывать на тип опухоли и/или степень ее прогрессии.
Литература
1. Пачес А. И., Пропп Р. М. Рак щитовидной железы. М.: Медицина, 1984: 320.
2. Stein M., Lachter J., Bartal A. et al. Thyroid cancer and multiple primary malignancies in Israel // J. Surg. Oncol. 1991; 47 (4): 221-224.
3. Колосюк В. А. Первично-множественные опухоли у больных раком щитовидной железы: Дис. ... канд. мед. наук. СПб., 1999: 23.
4. Романчишен А. Ф. Клинико-патогенетические варианты новообразований щитовидной железы. СПб: Наука, 1992: 258.
5. Machens A., Dralle H. Multiple endocrine neoplasia type 2: achievements and current challenges // Clinics. 2012; 67 (S1): 113-118.
6. Nishida T., Nakao K., Hamaji M. et al. Overexpresssion of p53 protein and DNA content are important biologic prognostic factors for thyroid cancer // Surgery. 1996; 119 (5): 568-575.
7. Baris O., Mirebeau-Prunier D., Savagner F. et al. Gene profiling reveals specific oncogenic mechanisms and signaling pathways in oncocytic and papillary thyroid carcinoma // Oncogene. 2005; 24: 4155-4161.
8. Pathwardhan N. A., Cataldo T., Braverman L. E. Surgical management of the patients with papillary cancer // Surg. Clin. North Am. 1995; 75 (3): 449-464.
9. Kurozumi K., Nakao K., Nishida T. et al. Significance of biologic aggressiveness and proliferating activity in papillary thyroid carcinoma // World J. Surg. 1998; 22 (12): 1237-1242.
10. Cooper D. C., SchneyerC. R. Follicular and Hurtle cell carcinoma of the thyroid // Endocr. Metab. Clin. North Am. 1990; 19 (3): 577-591.
11. Giordano T. J., Kuick R, Thomas D. G. et al. Molecular classification of papillary thyroid carcinoma: distinct BRAF, RAS, and RET/PTC mutation-specific gene expression profiles discovered by DNA microarray analysis // Oncogene. 2005; 24: 6646-6654.
12. Melillo R. M., Castellone M. D., Guarino V. et al. The RET/PTC-RAS-BRAF linear signaling cascade mediates the motile and mitogenic phenotype of thyroid cancer cells // J. Clin. Invest. 2005; 115: 1068-1081.
13. Riesco-Eizaquirre G., Santisteban P. Molecular biology of thyroid cancer initiation // Clin.Transl. Oncol. 2007; 9 (11): 686-693.
14. Sobrinho-Simoes M., Preto A., Rocha A. S. et al. Molecular pathology of well-differentiated thyroid carcinomas // Virchows Arch. 2005; 447: 787-793.
15. Siironen P., Louhimo J., Nordling S. et al. Prognostic factors in papillary thyroid cancer: an evaluation of 601 consecutive patients // Tumour Biol. 2005; 26 (2): 57-64.
16. Tonacchera M., Vitti P., De Servi M., Agretti P., De Marco G., Chiovato L., Pinchera A. Gain of function TSH receptor mutations and iodine deficiency: implications in iodine prophylaxis // J. Endocrinol. Invest. 2003; 26 (2 Suppl): 2-6.
17. Fuhrer D., Lewis M. D., Alkhafaji F. et al. Biological activity of activating thyroid-stimulating hormone receptor mutants depends on the cellular context // Endocrinology. 2003; 144: 4018-4030.
18. Nucera С., Lawler J., Hodin R., Parangi S. The BRAFV600E mutation: what is it really orchestrating in thyroid cancer? // Oncotarget. 2010; 1: 751-756.
19. Lesueur F., Corbex M., McKay J. D. et al. Specific haplotypes of the RET proto-oncogene are over-represented in patients with sporadic papillary thyroid carcinoma // J. Med. Genet. 2002; 39 (4): 260-265.
20. Chung W. Y., Shin E, Yang W. I. et al. RET/PTC and CK19 expression in papillary thyroid carcinoma and its clinicopathologic correlation // J. Korean Med. Sci. 2005; 20 (1): 98-104.
21. Kimura E. T., Nikiforova M. N., Zhu Z. et al. High prevalence of BRAF mutations in thyroid cancer: genetic evidence for constitutive activation of the RET/PTC-RASBRAF signaling pathway in papillary thyroid carcinoma // Cancer Res. 2003; 63: 1454-1457.
22. Xing M. BRAF mutation in papillary thyroid cancer: pathogenic role, molecular bases, and clinical implications // Endocr. Rev. 2007; 28: 742-762.
23. Puxeddu E., MorettiS., Elisei R. et al. BRAF (V599E) mutation is the leading genetic event in adult sporadic papillary thyroid carcinomas // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89 (5): 2414-2420.
24. Румянцев П. О., Залетаев Д. В., Васильев Е. В., Саенко В. А., Ильин А. А., Румянцева У. В., Абросимов А. Ю., Медведев В. С. Анализ частоты соматических мутаций генов BRAF и RET в папиллярном раке щитовидной железы // Вопросы онкологии. 2006; 52 (2): 145-149.
25. Семенов Д. Ю., Борискова М. Е., Зарайский М. И., Сабурова И. Ю., Панкова П. А., Фарафонова У. В., Быков М. А. Использование мутации BRAF V600E в дифференциальной диагностике фолликулярных опухолей и папиллярного рака щитовидной железы и оптимизации тактики лечения // Вопросы oнкологии. 2012; 58 (5): 649-652.
26. Trovisco V., Vieira de Castro I., Soares P. et al. BRAF mutations are associated with some histological types of papillary thyroid carcinoma // J. Pathol. 2004; 202 (2): 247-251.
27. Nikiforova M. N., Stringer J. R., Blough R. et al. Proximity of chromosomal loci that participate in radiation-induced rearrangements in human cells // Science. 2000; 290: 138-141.
28. Granja F., Morari J., Morari E. C. et al. Proline homozygosity in codon 72 of p53 is a factor of susceptibility for thyroid cancer // Cancer Lett. 2004; 16 (210): 151-157.
29. Kunz C., Pebler S., Otte J. Differential regulation of plasminogen activator and inhibitor gene transcription by the tumor suppressor p53 // Nucleic Acids Res. 1995; 23: 3710-3717.
30. Garda-Quispes W. A., Pastor S., Galofre P., Biarnes F., Castell J., Velazquez A, Marcos R. Influence of DNA-repair gene variants on the micronucleus frequency in thyroid cancer patients // Mutat. Res. 2013; 750: 34-39.
31. Shih A., Davis F. B., Lin H. Y., Davis P. J. Resveratrol induces apoptosis in thyroid cancer cell lines via a MAPK- and p53-dependent mechanism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87 (3): 223-232.
32. Griffith O. L., Melck A., Jones S. J., Wiseman S. M. Meta-analysis and meta-review of thyroid cancer gene expression profiling studies identifies important diagnostic biomarkers // J. Clin. Oncol. 2006; 24 (31): 5043-5051.
33. Prasad N. B, Kowalski J., Tsai H. L., Talbot K., Somervell H., Kouniavsky G. et al. Three-gene molecular diagnostic model for thyroid cancer // Thyroid. 2012; 22: 275-284.
34. Neta G., Brenner A. V., Sturgis E. M. et al. Common genetic variants related to genomic integrity and risk of papillary thyroid cancer // Carcinogenesis. 2011; 32: 1231-1237.
35. Li J., Long J., Hu Y., Tan A., Guo X., Zhang S. Glutathione S-transferase M1, T1, and P1 polymorphisms and thyroid cancer risk: a meta-analysis // Cancer Epidemiol. 2012; 36 (6): 333-340.
36. Романчишен А. Ф., Богатиков А. А., Кузьмичев А. С., Чухло-вин А. Б., Морозова Е. Б., Тотолян А. А. Клиническая значимость функциональных вариантов генов матриксных металлопротеиназ при раке щитовидной железы // Вестник хирургии им. И. И. Грекова. 2009; 1: 57-60.
37. Берштейн Л. М. Рак щитовидной железы: эпидемиология, эндокринология, факторы и механизмы канцерогенеза // Практ. онкология. 2007; 8 (1): 1-8.
ПО ВОПРОСАМ СОТРУДНИЧЕСТВА ПРОСИМ ОБРАЩАТЬСЯ:
• ПУБЛИКАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ в научно-практическом журнале «Клинико-лабораторный консилиум»
Эмануэль Владимир Аеонидович
Тел. 8-905-229-60-22, e-mail: ejvcons@mail.ru
• РЕКЛАМНЫЙ ОТДЕЛ:
Венскович Татьяна Анатольевна Морозова Ирина Александровна
Тел./ф: (812) 600-22-74, e-mail: akvatest@mail.ru
