CC BY
11
Раздел - лучевая терапия
Определение факторов риска, влияющих на общую выживаемость у пациентов с раком грудного отдела пищевода после проведения лучевой терапии, с учётом способа облучения и суммарной дозы
1 12 3
Ложков А.А., ' Важенин А.В., Доможирова А.С.
1ГБУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины», Российская Федерация, 454087, г. Челябинск, ул. Блюхера, д. 42
ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, Российская Федерация, 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, д. 64 3ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Российская Федерация, 117997, Москва, ул. Профсоюзная, д. 86 Сведения об авторах
Ложков Алексей Александрович - врач-радиотерапевт Челябинского областного клинического центра онкологии и ядерной медицины
Важенин Андрей Владимирович - академик РАН, д.м.н., профессор, главный врач Челябинского областного клинического центра онкологии и ядерной медицины, заведующий кафедрой онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии Южноуральского государственного медицинского университета
Доможирова Алла Сергеевна - д.м.н., профессор, заместитель директора Российского научного центра рентгенорадиологии Контактное лицо
Ложков Алексей Александрович, e-mail: al615@mail.ru Резюме
Цель исследования - определить факторы, влияющие на общую выживаемость после проведения самостоятельного курса лучевой терапии по поводу рака грудного отдела
пищевода с учётом достигнутого уровня суммарной очаговой дозы 40-50 Гр или 60-70 Гр, а также способа ее доставки: дистанционно или в сочетании с брахитерапией высокой мощности. Проанализированы данные 200 пациентов с раком грудного отдела пищевода с распространённостью T2-4N0-2M0. Сочетанная лучевая терапия имела преимущества перед дистанционной лучевой терапией практически во всех подгруппах мужчин. У женщин, а также у пациентов с признаками инвазии в соседние органы (по данным КТ), поражением регионарных лимфоузлов и аденокарциноме, показатели выживаемости были выше в сравнении с дистанционной лучевой терапией, но полученные значения не преодолели порог статистической значимости. Одновременное проведение химиотерапии и облучения приводило к статистически достоверному увеличению общей выживаемости во всех группах за исключением группы пациентов, получивших ДЛТ до 60-70 Гр, когда наблюдалось снижение выживаемости, что было обусловлено более высокой токсичностью.
Ключевые слова: рак пищевода, лучевая терапия, брахитерапия
Determination of risk factors affecting overall survival in patients with esophageal cancer (breast part) after radiotherapy, due to the method of irradiation and the total dose
1 19 ^
1Lozhkov A.A., 1,2Vazhenin A.V., 3Domozhirova A.S.
Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine, Russian Federation, 454087, Chelyabinsk, Blucher str., 42
South-Ural State Medical University, Department of Oncology, Radiology and Radiotherapy, Russian Federation, 454092, Chelyabinsk, Vorovskogo str., 64
"3
Federal State Budgetary Institution Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR) of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 117997 Moscow, Profsoyuznaya str., 86
Authors
Lozhkov A.A. - Oncologic radiotherapist of the Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine
Vazhenin A.V.- Academician of the Russian Academy of Sciences, MD, professor, Head physician of the Chelyabinsk Regional Clinical Center for Oncology and Nuclear Medicine, Head of the Department of Oncology, Radiology and Radiotherapy of the South-Ural State Medical University
Domozhirova A.S. - MD, professor, deputy director of the Federal State Budgetary Institution Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR) of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Contact person
Lozhkov A.A., e-mail: al615@mail.ru Summary
The purpose of the study was to determine factors affecting overall survival after an independent course of radiation therapy for esophageal cancer, taking into account the dose level: 40-50 Gy or 60-70 Gy, as well as the method of radiation therapy: external beam (EBTR) or combination with high-dose-rate brachytherapy. 200 patients with esophageal cancer T2-4N0-2M0 were analyzed. Combined radiation therapy had advantages over EBRT in virtually all subgroups of men. In women, as well as in patients with signs of invasion into neighboring organs (according to CT), regional lymph node lesions and adenocarcinoma, survival rates were higher in comparison with remote radiotherapy, but the obtained values did not overcome the threshold of statistical significance. Conducting simultaneous chemoradiotherapy led to a statistically significant increase in survival. The exception was a group of patients who received EBRT up to 60--70 Gy, in which there was a decrease in survival, presumably to high toxicity. Key words: esophageal cancer, radiation therapy, brachytherapy
Введение
В структуре одногодичной летальности в Российской Федерации в 2018 году рак пищевода являлся одним из лидеров с показателем в 59% [3]. По другим данным ситуация еще более серьезная: практически 80% мужчин и 70% женщин с таким диагнозом погибают в течение 1 года после постановки диагноза [4]. Несмотря на то, что хирургический метод до сих пор остается основным, резектабельность рака грудного отдела пищевода колеблется в пределах 60-80% [1]. Радикальная операция на пищеводе является наиболее сложной в техническом отношении и наиболее тяжело переносимой для пациента [2]. У больных пожилого и старческого возраста послеоперационные осложнения возникают в 41,9% случаев, а послеоперационная летальность достигает 29% [5]. В случае отказа от хирургического лечения из-за распространённости процесса или сопутствующей патологии лучевая терапия выступает на первый план, как единственный возможный метод специального лечения, однако ее результаты также можно считать неудовлетворительными: медиана выживаемости составляет 6-10 месяцев и 3-летняя выживаемость - менее 10% [8]. Увеличение суммарной очаговой дозы (СОД) выше 50 Гр ограничено толерантностью окружающих органов, таких как спиной мозг, сердце и лёгкие и приводит к увеличению частоты развития кардио-легочной токсичности [7]. Однако и эта доза не является радикальной для плоскоклеточного рака. Одним из способов увеличения СОД на первичный очаг без увеличения лучевой нагрузки на окружающие органы является проведение контактной лучевой терапии - брахитерапии [6].
Цель исследования - проанализировать факторы риска, способные оказать влияние на выживаемость у пациентов с раком грудного отдела пищевода после проведения лучевой терапии с учётом уровня подведенной дозы, а также способа её доставки, дистанционно или в сочетании с внутриполостной лучевой терапией.
Материалы и методы
В исследование вошло 200 пациентов с раком грудного отдела пищевода распространённостью T2-4N0-2, которые, в связи с отказом от хирургического лечения, получили самостоятельный курс лучевой терапии в период с 2008 по 2018 год. В зависимости от способа лучевой терапии и подведенной дозы, все пациенты были распределены на три группы:
- группа А (54 человека) - пациенты, получившие курс сочетанной лучевой терапии, который включал в себя дистанционную лучевую терапию (ДЛТ) до СОД 40-50 Гр с последующим выполнением двух сеансов внутриполостной брахитерапии высокой мощности источником Со-60 c разовой очаговой дозой (РОД) 7 Гр с интервалом в 1 неделю до СОД 14 Гр, что соответствовало изоэффекту от 24 изоГр. Общая СОД с учётом дистанционного этапа составила 64-74 изоГр;
- группа В (76 человек) - пациенты, получившие только ДЛТ по расщепленному курсу (с терапевтическим перерывом в лечении) до радикальных доз 60-70 Гр.
- группа С (70 человек) - пациенты, получившие только ДЛТ, но с учётом общего статуса, сопутствующей патологии и распространённости процесса СОД была ограничена паллиативной дозой 40-50 Гр.
В данном исследовании мы попытались определить, какая группа пациентов имеет наибольший выигрыш в выживаемости с учётом уровня дозы от лучевой терапии, а также способа её доставки. Для этого все пациенты были разделены на подгруппы с учётом возраста, пола, распространённости процесса, причине отказа от проведения хирургического лечения, профиля дисфагии, гистологического строения опухоли и проведения радиомодификации.
Данные о пациентах были сформированы в виде таблиц и перенесены в статистическое программное обеспечение Statistica версии 10. Расчет показателей выживаемости проводился с использованием указанного программного продукта с
помощью таблиц времен жизни, построению кривых выживаемости по методу Каплан-Мейера. Сравнение данных между группами выполняли согласно критерию Log-rank. Результаты и обсуждение
Сочетанная лучевая терапия в группе А обусловила преимущество в выживаемости как у пациентов до 65 лет, так и после. 3-летняя общая выживаемость (ОВ) у пациентов до 65 лет составила 20%, 11,8% и 0%, соответственно, для групп A, B и С (p=0,005 для групп А и B), а для пациентов после 65 лет она составила 30%, 9,7% и 10% (p=0,003 для групп А и B). Показатели выживаемости были лучше у пациентов после 65 лет, но различия были статистически не достоверными (рисунок 1).
Общая букиваемость до 65 лег о Complete • Censored
Общая выживаемость поопе лето Complete + Censored
1.0 o.s 0.8
1 Е
jj 0.6 с
| 0.5
i 1.4
S
I 0,3 } 0.2
0,1
0,0
-0.1
ж
54
? \ щ 1 Ч
1 ь,
■>----------и
в—т » о- ф------ i
30 40
М &СЯДЫ
- Группа А
--- Группа В
'— Группа С
0.9
0,3
S
d 0 7
?
j 0.6
£ 0.5
ч
Si
*
-
f o.a
Si
ь $ o.i
0.0
-0.1
%
ж
Ph
I A
to
о 1
Hi
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Месяцы
— Группа А
--- Группа В
—•- Группа С
Рисунок 1. Показатели общей выживаемости пациентов по группам с учётом возраста
3-летняя ОВ у мужчин в группах А, В, С составила 38,2%; 24,7% и 0%, соответственно, у женщин - 26,3%; 8,9% и 7,4%. Преимущество сочетанной лучевой терапии у мужчин было статистически достоверным ф=0,002) в сравнении с женщинами.
С учётом причины отказа от хирургического лечения наибольшие показатели 3-летней выживаемости были у пациентов с локализованным процессом, которым отказали в операции в связи с сопутствующей патологией, и составили 27,1%; 21% и 4,7%, соответственно для групп А, B и С. При регионально распространённом процессе показатели 3 -летней выживаемости были самыми низкими при проведении
самостоятельной ДЛТ в независимости от подведенной дозы и колебались от 0 до 8%. При добавлении брахитерапии эти цифры увеличились до 22%.
При анализе выживаемости у пациентов в зависимости от признаков инвазии в соседние органы по данным КТ мы столкнулись с трудностями оценки 3-летней выживаемости в связи с её низкими показателями, поэтому для сравнения мы использовали 2-летнюю выживаемость, которая составила 43,7%; 11,8%, и 10%, соответственно, для групп А, В и С для пациентов без признаков инвазии и 27%; 6,8% и 11,8% у пациентов с признаками инвазии в соседние органы. При отсутствии подозрения на инвазию различия в выживаемости при проведении сочетанной лучевой терапии были статистически выше, чем при дистанционной лучевой терапии (р<0,05), но при наличии подозрения на инвазию в соседние органы по данным КТ преимущество сочетанной лучевой терапии в виде повышения общей выживаемости было статистически не достоверным ф>0,05).
Поражение регионарных лимфоузлов является важным прогностическим признаком: 2-летняя выживаемость без поражения лимфоузлов составила 47,8%; 11,8% и 10,6% для групп А, B и С, а с поражением - 16,9%; 5,8% и 16,9%, соответственно (рисунок 2).
Общая выживаемость без поражения регионарны*: лимф о у зло в О б я выживаемость у пациентов с пораженными лимф оузлами
о Complete + Censoied о Complete + Censored
Месяцы Группа С Месяцы Группа С
Рисунок 2. Показатели общей выживаемости пациентов по группам с учётом поражения регионарных лимфоузлов
При наличии метастазов в регионарные лимфоузлы наблюдается значительное снижение выживаемости во всех группах. Также обращает на себя внимание тот факт, что при поражении регионарных лимфоузлов выживаемость при сочетанной лучевой терапии и самостоятельной ДЛТ до СОД 40-50 Гр сопоставимы ф>0,05), что можно объяснить тем, что внутриполостное лечение действует локально, не затрагивая лимфоколлектор. При ДЛТ до СОД 60-70 Гр выживаемость была ниже, что вероятно связано с большей токсичностью.
При проведении сочетанной лучевой терапии 3-летняя общая выживаемость не зависит от размера опухоли: для опухолей менее 5 см она составила 29% , а для опухолей более 5 см - 24% (р=0,7), при ДЛТ до СОД 60-70 Гр - 16,9% и 1,1% (р=0,86), соответственно, и для ДЛТ до СОД 40-50 Гр - 15,2% и 2,4%, соответственно (р=0,18) (рисунок 3).
Рисунок 3. Показатели общей выживаемости пациентов в группах исследования с учётом размера опухоли
Сочетанная лучевая терапия имела преимущество в независимости от выраженности дисфагии перед лечением (р <0,05). 3-летняя общая выживаемость у пациентов без клинически значимой дисфагии составила 30,4%; 23% и 15,9%, соответственно, для групп А, В и С, а для пациентов с клинически значимой дисфагией -26,2%; 7% и 3,3%, соответственно. Наибольший выигрыш в выживаемости при добавлении брахитерапии имели пациенты с изначально выраженной дисфагией. Это
можно объяснить тем, что внутриполостная лучевая терапия является более эффективной в купировании дисфагии и обеспечивает более стойкий эффект.
При плоскоклеточном раке показатели выживаемости были выше в группе сочетанной лучевой терапии (р<0,05). 3-летняя общая выживаемость составила 29,9%; 10,4% и 6,1%, соответственно, для групп А, В и С. При аденокарциноме показатели были ниже, чем при плоскоклеточном раке и достоверно не отличались в группах в зависимости от метода лечения (р>0,05). 1-летняя общая выживаемость составила 38%, 33% и 38%, соответственно, для групп А, В и С.
Проведение лучевой терапии с радиомодификацией позволило увеличить показатели 3-летней общей выживаемости при проведении сочетанной лучевой терапии с 17,3% до 54,7% (р=0,01), однако при проведении ДЛТ до СОД 60-70 Гр радиомодификация снижала показатели 3-летней выживаемости с 10,7% до 4,3% (р=0,8), а при ДЛТ до СОД равной 40-50 Гр 3-летняя общая выживаемость увеличивалась с 7,2% до 9,5% (р=0,4) (рисунок 4). Снижение выживаемости при добавлении химиотерапии к ДЛТ до СОД 60-70 Гр можно объяснить чрезмерной токсичностью сочетания высоких доз лучевой терапии и радиомодифицириующих химиотерапевтических агентов.
Общая выладваемость после ЛТ без химиотерап о Complete + Censored
Общая вы?№1ваемость при проведении X ЛТ с Complete + Censored
4
А
1 Г\
®""4
л. J
—
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
-Группа А
---Группа В
...... Группа С
a-
_■ ^
¿■А,
% oi
i1 1 &_
? t
г---":
................
10 20 30 40 50 60 70
- Группа А
- - Груп
Группа С
Рисунок 4. Показатели общей выживаемости пациентов по группам в зависимости от проведения радиомодификации
Заключение
Сочетанная лучевая терапия имела преимущества перед дистанционной лучевой терапией практически во всех подгруппах мужчин. У женщин, а также у пациентов с признаками инвазии в соседние органы (по данным КТ), поражением регионарных лимфоузлов и аденокарциноме, показатели выживаемости были выше в сравнении с дистанционной лучевой терапией, но полученные значения не преодолели порог статистической значимости. Проведение одновременной химиолучевой терапии приводило к статистически достоверному увеличению выживаемости во всех группах за исключением группы ДЛТ до высоких доз, где наблюдалось снижение выживаемости, что было обусловлено высокой токсичностью. Список литературы
1. Давыдов М.И. Рак пищевода. Давыдов М.И., Стилиди И.С. 3-е изд. испр. и доп. М: Издательская группа РОНЦ. 2007. 392 с.
2. Деньгина Н.В. Современные терапевтические возможности при раке пищевода. Практическая онкология. 2012. Т. 13. № 4. С. 276-288.
3. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России. 2018. 250 с.
4. Мерабишвили В.М. Динамика наблюдаемой и относительной выживаемости больных раком пищевода (популяционное исследование). Вопросы онкологии. 2013. Т. 59. № 2. С. 41-46.
5. Павелец К.В., Коханенко Н.Ю., Медведев К.В. и др. Возможности оптимизации хирургического лечения рака пищевода в возрастном аспекте. Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 2014. Т. 173. № 1. С. 30-33.
6. Тюряева Е.И. Роль брахитерапии в лечении рака пищевода. Вопросы онкологии. 2017. Т. 63. № 4. С. 660-665.
7. Halperin E.C., Wazer D.E., Perez C.A., Brady L.W. (eds.) Perez & Brady's Principles and Practice of Radiation Oncology. Seventh edition. Philadelphia: Wolters Kluwer. 2019. 7402 p.
8. Walterbos N.R., Fiocco M., Neelis K.J., et al. Effectiveness of several external beam radiotherapy schedules for palliation of esophageal cancer. Clin Transl Radiat Oncol. 2019. V. 24. No. 17. P. 24-31.
