CC BY
33
I I I I I I
Ш
Мини-обзоры
Оправдана ли внутрикостная трансплантация костного мозга? Новые данные
A.B. Берсенев
В период становления трансплантации костного мозга [ТКМ) испытывались различные способы его введения. Были предложены внутримышечное [Schretzenmayer, 1937), внутривенное и внутрикостное [2] пути введения. В 1940 году впервые была описана внутрикостная [в грудину) ТКМ больному апластической анемией. Спустя несколько лет было показано [Bernard), что внутривенная инфузия костного мозга более целесообразна, чем внутрикостная, поскольку все равно пересаженные клетки из кости сразу же вымываются в кровь [1].
Однако в последнее время появились публикации, заставляющие вновь обратить внимание исследователей к этому методу трансплантации клеток костного мозга. Методов внутрикостной инфузии клеток существует несколько: в губчатые кости [тазовые), в длинные трубчатые [бедренная, плечевая), капельный, струйный, перфузионный, с использованием мини-перистальтического насоса и т.д. Несколько обновлённая методика внутрикостной ТКМ была описана 3 года назад [3]. Перфузионный метод получения трансплантата [рис. 1) - позволяет значительно обогащать аспират стромальными клетками, что повышает функциональную активность гемопоэтических клеток и способствует иммунологической индукции [12].
Рис. 1. Схема перфузионного метода получения трансплантата костного мозга.
Из Blood S001; 97: 3S9S-9 с изменениями
В исследовании Ikehara S. [4] было показано, что при внутрикостной инфузии [в полость длинных трубчатых костей] аллогенных стволовых клеток костного мозга [рис. 2] происходит более быстрое восстановление гемопоэза и лучшие приживление трансплантата [engraftment], чем при обычном способе трансплантации. Применение аналогичного способа трансплантации у мышей, крыс и обезьян ни в одном наблюдении не приводила к развитию болезни трансплантат против хозяина ^ПХ]. Лучший энграфтинг клеток при внутрикостной TKM по сравнению с традиционным внутривенным введением был продемонстрирован и другими группами исследователей [13, 14]. Показана и лучшая выживаемость животных по сравнению с внутривенной и внутрипортальной трансплантацией при одинаковой дозе облучения. Установлено, что совершенствуя методику внутрикостной TKM, можно значительно снизить дозу вводимого костного мозга, без потери эффекта [7].
Рис. 2. Схема внутрикостномозговой трансплантации костного мозга.
Обозначения: ТКМ - трансплантация костного мозга; МСК - мезенхимальные (стромальные) клетки костного мозга
Внутрикостная аллогенная ТКМ в сочетании с внутривенной инфузией донорских лимфоцитов, приводила к хорошему приживлению уже через 7 дней и почти к полному химеризму. Ни одной реакции ТПХ зарегистрировано не было. Нормальный донорский гемопоэз сохранялся в течение года [всё время наблюдения) [5].
Интересно, что эксперименты по выделению гемопоэти-ческих клеток из эмбриональных стволовых до недавнего времени заканчивались неудачами в демонстрации их функциональной полноценности in vivo. И только применение метода внутрикостной трансплантации позволило впервые добиться энграфтинга и репопуляции костного мозга реципиента гемопоэтическими клетками, выделенными из эмбриональных стволовых [15].
Одним из возможных механизмов индукции толерантности при такой схеме [5] трансплантации, считают миграцию стромальных клеток донора в тимус и позитивную селекцию [6]. Считается, что именно стромальные клетки трансплантата, попавшие «домой» [а не осевшие в лёгких, как при внутривенной трансплантации), обусловливают многие преимущества внутрикостной ТКМ. Роль стромаль-ных клеток костного мозга в улучшении энграфтинга при внутрикостной ТКМ была показана и в работе Zhang Y. [14].
Возможность индукции толерантности при таком способе трансплантации подтверждаются в недавней работе группы Kaneda H. [16]. Авторами было показано, что одновременная органная и внутрикостная [но не внутривенная!) аллотрансплантация костного мозга от одного донора может приводить к индукции толерантности и отказу от иммуносупрессии [16]. С целью индукции толерантности метод внутрикостной ТКМ также успешно применяли в опытах по трансплантации кожи [4] и конечности [9].
Клеточная трансплантология и тканевая инженерия № 2, 2GG5
■■■ ■ I I I I I I I 4- I ■ ■ игл
Мини-обзоры
Внутрикостную ТКМ успешно применяли для лечения экспериментального сенильного остеопороза [10], аутоимму-ного процесса [3] и злокачественных новообразований [17].
В результате экспериментов по аллогенной внутрико-стной ТКМ исследователями были сделаны следующие выводы.
1. При внутрикостной ТКМ во всех экспериментах наблюдался лучший и более быстрый энграфтинг клеток с более значительной репопуляцией, а соответственно и более быстрое, чем при традиционной внутривенной трансплантации, восстановление гемопоэза [3-5, 7, 12-14].
2. Реакция ТПХ не развивается даже при трансплантации цельного костного мозга [нефракционированного] [4, 5].
3. Недостаточность трансплантата не развивается даже при уменьшенной дозе облучения [4, 5].
4. Наблюдается полное восстановление Т-клеточных функций [4].
Таким образом, более современный подход к аллогенной внутрикостной ТКМ позволяет добиться хорошего епдга1^теп^а], химеризма и быстрого и долговременного восстановления гемопоэза без реакции ТПХ. Оптимальной схемой может быть внутрикостная ТКМ в сочетании с внутривенной инфузией донорских лимфоцитов при тщательно подобранной дозе предшествующего облучения. Пока это только экспериментальные подходы, однако метод уже на пороге клинической апробации.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Румянцев А.Г., Масчан А.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. М., 2003; 18-25.
2. Santos W.G. History of BMT. Clin. Haemat. 1983; 12: 3.
3. Kushida T., Inaba M., Hisha H. et al. Intra-bone marrow injection of allogeneic bone marrow cells: a powerful new strategy for treatment of intractable autoimmune diseases in MRL/lpr mice. Blood 2001; 97: 3292-9.
4. Ikehara S. A novel strategy for allogeneic stem cell transplantation: perfusion method plus intra-bone marrow injection of stem cells. Exp. Hematol. 2003; 31; 12: 1142-6.
5. Nakamura K., Inaba M., Sugiura K. et al. Enchancement of allogeneic hematopoietic stem cell engraftment and prevention of GvHD by intra-bone marrow bone marrow transplantation plus donor lymphocyte infusion. Stem Cells 2004; 22: 125-34.
6. Li Y., Hisha H., Inaba M. et al. Evidence for migration of donor bone marrow stromal cells into recipient thymus after bone marrow transplantation plus bone grafts: a role of stromal cells in positive selection. Exp. Hematol. 2000; 28: 950-60.
7. Wang J., Kimura T., Asada R. et al. SCID-repopulating cell activity of human cord blood-derived CD34[+) cells assured by intra-bone marrow injection. Blood 2003; 101: 2924-31.
8. Askenasy N. Localized bone marrow transplantation leads to skin allograft acceptance in nonmyeloablated recipients: Comparison of intra-bone marrow and isolated limb perfusion. Stem Cells 2002; 20: 86-93.
9. Takashi E., Inaba M., Ichioka N. et al. Successful allogeneic leg
transplantation in rats in conjunction with intra-bone marrow injection of donor bone marrow cells. Transplantation 2003; 76; 11: 1543-8.
10. Ichiokaa N., Inaba M., Kushida T. et al. Prevention of senile osteoporosis in SAMP6 mice by intrabone marrow injection of allogeneic bone marrow cells. Stem Cells 2002; 20: 542-51.
11. Hagglund H., Ringden O., Agren B. et al. Intraosseous compared intravenous infusion of allogeneic bone marrow. Bone Marrow Transplant. 1998; 21: 331-5.
1 2. Ikehara S. Intra-bone marrow-bone marrow transplantation: a new strategy for treatment of stem cell disorders. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2005; 1051: 626-34.
13. Baba S., Inaba M., Iwai H. et al. Intra-bone marrow-bone marrow transplantation facilitates hemopoietic recovery including dendritic cells. Immunobiology 2005; 210: 33-42.
14. Zhang Y., Adachi Y., Suzuki Y. et al. Simultaneous injection of bone marrow cells and stromal cells into bone marrow accelerates hematopoiesis in vivo. Stem Cells 2004; 22: 1256-62.
15. Wang L., Menendez P., Shojaei F. et al. Generation of hematopoietic repopulating cells from human embryonic stem cells independent of ectopic HOXB4 expression. J. Exp. Med. 2005; 201: 1603-14.
1 6. Kaneda H., Adachi Y., Saito Y. et al. Long-term observation after simultaneous lung and intra-bone marrow-bone marrow transplantation. J. Heart Lung Transplant. 2005; 24: 1415-23.
17. Suzuki Y., Adachi Y., Minamino K. et al. A new strategy for treatment of malignant tumor: intra-bone marrow-bone marrow transplantation plus CD4-donor lymphocyte infusion. Stem Cells 2005; 23: 365-70.
Клеточная трансплантология и тканевая инженерия № 2, 2005
