CC BY
24УДК 616.992.282: 616-002.5:615
ОППОРТУНИСТИЧЕСКИЕ ИНФЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАЮЩИХ ТЕРАПИЮ АНТИЦИТОКИНОВЫМИ ПРЕПАРАТАМИ (ОБЗОР)
Беляева Е.Н. (аспирант)*, 2Шевяков М.А. (профессор кафедры), Соловьева Т.Н. (профессор кафедры), Олькин А.В. (зав. кафедрой)
Северо-Западный государственный медицинский университета им И.И.Мечникова: 1 кафедра фтизиопульмонологии и торакальной хирургии; 2кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии, Санкт-Петербург, Россия © Коллектив авторов, 2012
Применение в ряде терапевтических схем новой группы селективных иммунодепрессантов - ингибиторов цитокинов -привело к увеличению частоты оппортунистических инфекций, например, туберкулеза и микозов. В обзоре приведены сведения о спектре применяемых сегодня антицитокиновых препаратов, степени риска и этиологии ассоциированных с ними эндемичных и оппортунистических микозов, пневмоцистоза и туберкулеза. Также описаны клиническая картина, принципы диагностики, современные подходы к лечению и профилактике этих инфекционных осложнений.
Ключевые слова: антицитокиновые препараты, микоз, пнев-моцистоз, туберкулез
OPPORTUNISTIC INFECTIONS AT THE PATIENTS RECEIVING ANTICYTOKINE THERAPY (REVIEW)
Belyaeva E.N. (postgraduate student), 2Shevyakov M.A. (professor of the chair), Solovyeva T.N. (professor of the chair), ^I'kin A.V. (head of the chair)
North-Westen State Medical University named after I.I.Mechnikova: 'chair of phthisiopulmonology and thoracal surgery; 2chair of clinical mycology, allergology and immunology, St.-Petersburg, Russia
© Collective of authors, 2012
Application in a number of therapeutic schemes of new group selective immunodepressants - cytokine inhibitors - has led to increase of opportunistic infections frequency, for example, tuberculosis and mycoses. Data on applied today anticytakins spectrum, a degree of risk and etiology of associated with them endemic and opportunistic mycoses, pneumocystosis and tuberculosis have been resulted in the review. Also the clinical picture, principles of diagnostics, modern approaches to treatment and preventive maintenance of these infectious complications are described.
Key words: anticytakins, mycoses, pneumocystosis, tuberculosis
* Контактное лицо: Беляева Екатерина Николаевна Тел. 8932-3031760.
Развитие оппортунистических инфекций у больного вследствие применения иммуносупрессивных лекарственных препаратов - актуальный компонент клинико-фармакологической проблемы «сопутствующего ущерба» (англ. - collateral damage). Оппортунистические инфекции (от англ. opportunity - возможность) - заболевания, вызываемые условно-патогенными бактериями, микромицетами, вирусами, простейшими, которые обычно не приводят к болезни у здоровых лиц, но такая возможность возникает при иммунодефиците [1-3].
Основные причины иммунодефицита у человека чаще связаны с недоношенностью, генетическими дефектами, ВИЧ/СПИД-инфекцией, сахарным диабетом, тяжелой травмой, обширными ожогами. В то же время миллионы пациентов во всем мире страдают иммунодефицитами вследствие «сопутствующего ущерба», вызванного лечением их основного заболевания, например, химиотерапией новообразования, применением глюкокортикостероидов, трансплантацией органа [4-8].
В последнее время увеличивается количество сообщений о пациентах с оппортунистическими инфекциями, развившимися на фоне применения генно-инженерных биологических антицитокиновых препаратов, таких, например, как ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а). На сегодняшний день механизмы, лежащие в основе увеличения риска инфекций, обусловленных применением антицитокиновых препаратов, до конца не раскрыты. Однако восприимчивость больных к определенным типам инфекций может быть объяснена тем, что «мишенями» указанных препаратов являются ключевые компоненты иммунной защиты человека -ФНО-а, интерлейкин-1, интерлейкин-6, а также В- и Т-лимфоциты [9-18].
Открытие основных провоспалительных цитокинов, прежде всего, ФНО-а, привело к созданию группы препаратов (инфликсимаб, адалимумаб, этанер-цепт), блокирующих его действие. Применение ингибиторов ФНО-а (иФНО-а), в первую очередь - при ревматоидном артрите (РА), имело большой успех. Однако в ходе клинических исследований выявили увеличение частоты развития и тяжести течения оппортунистических инфекций, включая инвазивные микозы и пневмоцистную пневмонию, а также повышенный риск реактивации латентной инфекции, в первую очередь - туберкулеза. Помимо этого, регистрировали случаи тяжелых бактериальных инфекций (пневмония, сепсис, артрит, поражение кожи и мягких тканей и др.), в том числе - с летальным исходом [19-34].
Среди первых генно-инженерных биологических антицитокиновых препаратов были созданы иФНО-а. Инфликсимаб (ремикейд) и адалимумаб (хумира) представляют собой моноклональные антитела (МКАТ) к ФНО-а, тогда как этанерцепт (энбрел)
- рекомбинантный растворимый ФНО-а рецептор, соединенный с Fc фрагментом IgG. Инфликсимаб
представляет собой химерное антитело, содержащее фрагмент иммуноглобулина мыши. Препарат дозируют на вес пациента и вводят внутривенно, обычно с кратностью через 2, 6 недель, а затем - каждые 8 недель. Адалимумаб представляет собой полностью человеческое антитело, выпускается в шприцах для подкожного введения в дозе 40 мг, его вводят каждые две недели. Этанерцепт также вводят подкожно в дозе 25 мг дважды в неделю.
Среди биологических агентов эффективность иФНО-а при РА уже достаточно изучена. Наиболее впечатляющие результаты получили для инфликси-маба, который повышает эффективность лечения РА на 50-60%, по сравнению со стандартной базисной терапией, включая высокие дозы метотрексата. В исследовании ATTRACT (Anti-Tumour Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy) достигли 20% улучшения по критериям Американской Коллегии ревматологов (ACR) у 30% больных уже через 2 недели и у 50% больных - через 6 недель [6]. Существует также препарат моноклональных, полностью человеческих антител к ФНО-а
- голимумаб, рассчитанный на подкожное или внутривенное введение по 50 или 100 мг с 4-недельными интервалами. Еще один вариант нейтрализации ФНО-а - это применение в качестве терапевтического средства не цельной молекулы гуманизированного антитела к ФНО-а, а ее Fab' фрагментов, соединенных с полиэтиленгликолем. Созданный таким образом препарат получил название сертолизумаб («Пэгол»). Эффективность и безопасность голиму-маба и сертолизумаба в лечении аутоиммунных заболеваний продолжают изучать. Рекомбинантный растворимый рецептор к ФНО-а этанерцепт, оцененный в сравнении с метотрексатом в исследованиях ADORE (Add Enbrel or Replace Methotrexate), TEMPO (Trial of Etanercept and Methotrexate with Radiographic Patient Outcomes), RADIUS (Rheumatoid Arthritis Disease Modifying Antirheumatic Drug Interventional Utilization Study), показал высокую эффективность в достижении клинического улучшения и снижения деструктивного потенциала РА. В исследовании ADORE у 71% пациентов, получавших этенерцепт, было достигнуто 20% улучшение по критериям ACR, а в группе, получавших этанерцепт в сочетании с метотрексатом, - у 67,1%. При сравнении эффективности этанерцепта и метотрексата в исследовании TEMPO 20% улучшение по критериям ACR было достигнуто у 75% больных в группе метотрексата, у 76%
- в группе этанерцепта и у 85% - в группе комбинированной терапии. В соответствии с официальными инструкциями этанерцепт можно применять при РА в качестве монотерапии [7].
Однако, кроме возможного развития туберкулеза и других оппортунистических инфекций (включая вирусные - грипп, герпес), при применении иФНО-а наиболее часто отмечают появление серологические маркеров воспаления, повышение печеночных трансаминаз, головную боль, головокружение,
приливы, одышку, тошноту, диарею, боль в животе, диспепсию, сыпь и зуд кожи, повышенную потливость и утомляемость, боль в груди. Также возможно развитие инфузионных реакций на инфликсимаб и местных аллергических реакций на адалимумаб и этанерцепт, редко - развитие аутоиммунных синдромов - волчаночно-подобного и демиелинизирующе-го поражения нервной системы. В ходе проведения лечения у ряда пациентов описано появление антител, блокирующих данные препараты, что приводит к снижению эффективности лечения [28-34].
Предполагают, что ФНО-а играет ключевую роль в формировании гранулемы посредством индукции апоптоза и в ее сохранении, и блокирование этого цитокина ведет к развитию (или обострению уже имеющейся) гранулематозной инфекции. В этом отношении достаточно показательны результаты исследования J. Keane и соавт., основанного на анализе базы данных AERS (Adverse Effects Report System) Американской комиссии по надзору за пищевыми продуктами и лекарствами (Food&Drug Administration - FDA), где проанализированы все спонтанные сообщения о нежелательных реакциях от врачей и производителей препаратов. Оказалось, что на фоне активного внедрения инфликсимаба в лечение больных РА частота туберкулеза увеличилась в 4 раза [21]. По данным испанского регистра BIOBADASER, частота активного туберкулеза у больных РА при применении иФНО-а выросла в 6,2 раза [22]. В Швеции за период 1999-2001 гг. констатировано четырехкратное увеличение туберкулеза в группе больных РА [20,23]. В результате трехлетнего проспективного исследования, выполненного во Франции (исследование RATIO), выявили 69 новых случаев ТВ у больных РА, получавших иФНО-а, причем, из них 36 пациентов принимали инфликсимаб, 28 - адалимумаб и 5 - этанерцепт. При анализе методом «случай-контроль» оказалось, что применение инфликсимаба или адалимумаба сопровождалось повышением риска туберкулеза, по сравнению с этанерцептом, в 13,3 и 17,1 раза соответственно. По мнению исследователей, данный факт обусловлен различиями в механизме действия двух видов иФНО-а на мембранно-связанный ФНО-а и, следовательно, различным влиянием на эффекторные и регуляторные Т-клетки. Другими факторами риска развития туберкулеза были возраст, первый год лечения иФНО-а и проживание в эндемичном регионе [24]. Сходные данные представлены в Британском регистре биологических препаратов, где активный туберкулез диагностировали у 29 больных, получавших иФНО-а. По сравнению с этанерцептом, риск развития туберкулеза возрастал в 2,84 раза для инфликсимаба и в 3,53 - для адалимумаба [25]. Предполагают, что на ранних этапах лечения иФНО-а происходит реактивация латентного туберкулезного процесса, а в более поздние сроки - развитие туберкулезной инфекции de novo. У таких пациентов могут возникнуть проблемы в лечении туберкулеза, об-
условленные низкой эффективностью стандартных терапевтических схем [26].
Таким образом, повышенный риск развития оппортунистических инфекций - это нежелательное явление, специфичное для всей группы иФНО-а. Наличие его, в целом, не зависит от конкретного механизма блокады ФНО-а, технологии производства, способа введения и других характеристик препарата. Частота серьезных бактериальных инфекций при лечении иФНО-а возрастает в 2-4 раза, особенно -в первые 90 дней лечения, и увеличивается при сочетании с метотрексатом. По данным плацебо-кон-тролируемых исследований, частота инфекций и их структура являются примерно одинаковыми для инфликсимаба, этанерцепта (кроме туберкулеза) и адалимумаба [35-44].
В таблице №1 приведены сведения о генно-инженерных биопрепаратах на основе МКАТ, используемых для лечения больных с аутоиммунными заболеваниями, у которых наблюдали активацию иммунных механизмов при ответе на аутоантиген, обусловливая выработку аутоантител или образование клеток-эффекторов с цитотоксической активностью, а также гиперпродукцию провоспалительных цитокинов.
Таблица 1
Препараты МКАТ, используемые для лечения
аутоиммунных заболеваний
Препарат Активное вещество Производитель Показания к применению
Ремикейд (инфликси- маб) Химерные МкАТ Ода) к ФНО-а человека «Sentocor» (Нидерланды), «Schering-Plough Central Past AG» (Швей-цария) РА, болезнь Крона, анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит, псориаз
Хумира (адалиму- маб) Рекомбинантные МкАТ к ФНО-а человека (идентичные ІдМ человека) «Abbott La-boratories Ltd» (Великобритания), «Vetter Pharma-Fertigung GmbH and Co.KG» (Германия) РА,псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, болезнь Крона
Оренсия (абатасепт) Димерная молекула из внеклеточного домена СИА-4 (С0152) и модифицированного Рс фрагмента Ідйі человека (линейный участок тяжелой цепи 1д, соединяющий домены СН2 иСНЗ) «Bristol-Myers Squibb Holding PHARMA Ltd» (США) РА, воспалительные заболевания кишечника, системная красная волчанка, псориатический артрит
Энбрел (этанер- цепт) Димерная молекула из рецептора ФНО и Рс фрагмента 1дй1 человека «Wyeth-Whitehall Pxport GmbH» (Австрия), «Amgen» (США) РА, ювенильный полиартрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, псориаз.
Препараты «Ремикейд (инфликсимаб)», «Хумира (адалимумаб)» и «Энбрел (этанерцепт)» подавляют развитие патологического процесса за счет ограничения проявлений биологического действия провос-палительного цитокина ФНО-а путем связывания МКАТ с цитокином или его рецептором [4,7,8]. Препарат «Оренсия» (абатасепт) блокирует процесс ко-стимуляции, препятствуя активации Т-лимфоцитов
при их взаимодействии с антиген-презентирующими клетками, что приводит к частичному ослаблению иммунного ответа на аутоантиген.
В настоящее время лекарственные препараты МКАТ по объему производства занимают на мировом фармацевтическом рынке второе место после вакцин, причем 80% препаратов МКАТ используют для лечения онкологических заболеваний. Механизмы действия МКАТ на клетки-мишени разнообразны, среди них: включение каскада иммунных реакций, приводящих к гибели клеток злокачественных опухолей через иммуноопосредованную (антитело- и комплементзависимую) цитотоксичность, стимуляция фагоцитоза опухолевых клеток, индукция программы апоптоза клеток, блокада каскада сигнальной системы при взаимодействии с рецепторами фактора роста на опухолевых клетках и подавление процессов сигнальной трансдукции, подавление формирования новых сосудов в опухолевых образованиях, блокада рецепторов, а также подавление развития патологического процесса за счет связывания МКАТ с определенными детерминантами иммуно-компетентных клеток, провоспалительных цитокинов или их рецепторов [3, 5,6].
В Российской Федерации зарегистрировано более 15 зарубежных лекарственных препаратов на основе МКАТ; аналогичных отечественных лекарственных препаратов в настоящее время нет. Препараты МКАТ используют для лечения онкологических заболеваний, в трансплантологии для профилактики и подавления реакции отторжения, лечения аутоиммунных, аллергических, инфекционных, сердечнососудистых заболеваний [2]. Для лечения онкологических заболеваний применяют два типа МКАТ - простые, неконъюгированные антитела (не связанные с цитотоксическими веществами) и конъюгированные (антитела, связанные с радиоактивными частицами, цитостатиками или токсинами -иммунотоксинами). Антитела обеспечивают адресную доставку токсичного препарата к опухолевым клеткам, чем и обусловлен их терапевтический эффект. В химерных МКАТ вариабельные домены тяжелых и легких цепей иммуноглобулина человека замещены соответствующими доменами иммуноглобулина мыши или крысы, которые и определяют требуемую антигенную специфичность антител. В гуманизированных МКАТ участки, определяющие комплементарное связывание антигена (С1.Жя), т.е. три короткие ги-первариабельные последовательности вариабельных доменов каждой цепи иммуноглобулина имеют мышиное (или другое) происхождение, они встроены в вариабельный домен иммуноглобулина человека. «Гуманизированные» МКАТ содержат минимум последовательностей генома грызунов.
В таблице №2 приведены сведения о препаратах, используемых в онкологической практике. Препараты «Мабтера (ритуксимаб)», «Кэмпас (алемтузу-маб)» специфически взаимодействуют с рецепторами, экспрессированными на опухолевых клетках
(('.\У20, СБ52 соответственно), что обусловливает гибель клеток злокачественных опухолей, в основном, за счет иммуноопосредованной цитотоксичности, а также индукции апоптоза. Препараты «Герцептин (трастузумаб)», «Эрбитукс (цетуксимаб)», «Векти-бикс (панитумумаб)» взаимодействуют с рецептором эпидермального фактора роста, что приводит к подавлению процессов пролиферации опухолевых клеток, их метастазирования, индукции механизма апоптоза клеток-мишеней [9]. Препарат «Авастин (бевацизумаб)», взаимодействуя с фактором роста эндотелия сосудов, ингибирует рост опухолей за счет подавления формирования новых сосудов в опухолевых образованиях.
Таблица 2
Препараты МКАТ, используемые для лечения онкологических заболеваний
Препарат Активное вещество Производство Показания к применению
Герцептин (трастузу- маб) «Гуманизированные» МкАТ (Ідйі) к внеклеточному домену рецептора эпидермального ростового фактора человека 2 типа (НЕГ!-2) на опухолевых клетках «F. Hoffmann-La Roche Ltd» (Швейцария) Рак молочной железы, яичника, предстательной железы, желудка, легких с гиперэкспрессией НЕР-2 на опухолевых клетках
Мабтера (ритукси- маб) Химерные МкАТ к рецептору С020 на пре-В-и В-лимфоцитах «F. Hoffmann-La Roche Ltd» (Швейцария), «Genentech Inc» (США) В-клеточные С020-положительные неходжкинскиелим-фомы, хронический лимфолейкоз
Кэмпас (алемтузу- маб) «Гуманизированные» МкАТ (ІдСІк) к рецептору С052на нормальных и малигнизированных Ви Т-лимфоцитах «Schering AG» (Германия) Хронический лимфо-лейкоз
Эрбитукс (цетукси- маб) Химерные МкАТ(1дС1)к рецептору эпидермального фактора роста(РЭФР) «Merck Serono» (Германия) Метастатический колоректальный рак, рак области черепа и шеи
Вектибикс (панитуму- маб) МкАТ к рецептору эпидермального фактора роста (РЭФР) (последовательность идентична 1дй2 человека) «Amgen Europe., B.V.» Метастатический колоректальный рак
Авастин (бевацизу- маб) «Гуманизированные» МкАТ к фактору роста эндотелия сосудов(УЕйГ) «F. Hoffmann-La Roche Ltd» (Швейцария), «Genentech Inc» (США) Метастатический колоректальный рак, рак молочной железы, раклегкого, почечноклеточный рак
В таблице №3 приведены сведения о препаратах МКАТ, используемых в трансплантологии для профилактики реакции отторжения. Препараты «Симулект» (базиликсимаб) и «Зенапакс» (даклик-симаб) взаимодействуют с рецептором активированных клеток иммунной системы, в частности Т-лимфоцитов, что приводит к их элиминации и подавлению трансплантационной реакции.
Таблица 3
Препараты МКАТ, используемые в трансплантологии для профилактики реакции отторжения
Препарат Активное вещество Производство Показания к применению
Симулект (базиликси- маб) Химерные МкАТ (ІдСІк) ка-цепи рецептора ИЛ-2 Р25) «Novartis Pharma AG» (Швейцария) Профилактика отторжения после трансплантации почки
Зенапакс(да-кликсимаб) «Гуманизированные» МкАТ (ІдСІ) к а-цепи рецептора ИЛ-2Р25) «F. Hoffmann-La Roche Ltd» (Швейцария) Профилактика отторжения после трансплантации почки
В таблице 4 указаны препараты МКАТ, которые используют при лечении инфекционных, аллергических и других заболеваний. Так, препарат «Синагис» (паливизумаб) блокирует лигандопосредованное взаимодействие респираторного синтициального вируса с клеткой - мишенью, тем самым подавляет возможность развития вирусной инфекции в организме.
Таблица 4
Препараты МКАТ, используемые при лечении
инфекционных, аллергических и других заболеваний
Препарат Активное вещество Производство Показания к применению
Синагис (паливизу- маб) «Гуманизированные» МкАТ (ІдСІк) к эпитопу А антигена белка взаимодействия (Г-белка) респираторного синтициального вируса (РСВ) «Abbott Laboratories Ltd.» (Великобритания). «Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG» (Германия) Профилактика инфекции нижних дыхательных путей, вызванной респираторно - синцитиальным вирусом (РСВ), у детей до 2 лет с высоким риском заражения РСВ
Луцентис (ранибизу- маб) ГаЬ-фрагмент МкАТ (ІдСІк) человека к фактору роста А эндотелия сосудов (ЧШ-к) «Novartis Pharma Stein AG» (Швейцария) Неоваскулярная (влажная) форма возрастной макулярной дегенерации
Ксолар (омализу- маб) Гуманизированные МкАТ (ІдСІк) кІдЕ человека, блокирующие связь с рецепторами Гс-Р1 «Novartis Pharma Stein AG» (Швейцария) Персистирующая атопическая бронхиальная астма, сезонный аллергический ринит
Противопоказанием для применения всех лекарственных препаратов группы МКАТ, используемых при лечении инфекционных, аллергических и других заболеваний, является повышенная чувствительность к компонентам препарата, беременность, период грудного вскармливания. Для препаратов МКАТ, применяемых для лечения аутоиммунных заболеваний, противопоказанием являются также тяжелые инфекционные заболевания (сепсис, абсцесс, туберкулез, оппортунистическая инфекция); для препарата «Кэмпас» (лечение онкологических больных) - острый или обострение хронического системного инфекционного процесса, ВИЧ-инфекция; для препарата «Луцентис» (лечение неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации) - подтвержденная или предполагаемая инфекция глаза или инфекционные процессы периокулярной локализации. Кроме того, в инструкциях по применению есть указание на возрастные ограничения использования отдельных препаратов МКАТ [45-52].
Группа греческих авторов провела анализ баз данных MEDLINE PubMed (с 01.01.1966 г. по 01.06.2007 г.) на предмет сообщений об инвазивных грибковых инфекциях, связанных с приемом иФНО-а (ин-фликсимаб, этанерцепт и адалимумаб). Из 281 случая микозов, сопряженных с иФНО-а , 226 (80%) были связаны с инфликсимабом, 44 (16%) - с этанерцеп-том и 11 (4%) - с адалимумабом. Микозы, связанные с инфликсимабом, проявились, в среднем, 55 дней (межквартильный диапазон /МКД/ - 15-140 дней) после начала лечения или после 3 инфузий препарата (МКД 2-5 инфузий), в то время как те, что были соотнесены с этанерцептом, манифестировали, в среднем, через 144 дней (МКД 46-240 дней) после начала терапии. Средний возраст пациентов составил 58 лет (МКД - 44-68 лет), из них 62% были мужчины. Использование, как минимум, еще одного иммунодепрессанта (как правило, системные кортикостероиды), вызвало микотическое поражение у 102 (98%) из 104 пациентов, на которых имелись данные. Наиболее распространенными микозами были: гистоплаз-моз - 84 человека (30%), кандидоз - 64, (23%) и аспер-гиллез - 64 (23%). Пневмония являлась наиболее распространенной картиной оппортунистической инфекции. Была зарегистрирована смерть от микоза у 29 из 90 пациентов, у которых была доступна достоверная информация, что составило 32%. Авторы подчеркивают, что наблюдение за больными, получающими антицитокиновые препараты, должно быть очень тщательным, так как негативные последствия могут быть серьезными и молниеносными, и в связи с этим пациенты должны быть обеспечены быстрым доступом к медицинской помощи [14].
Итак, к наиболее часто встречающимся оппортунистическим инфекциям, осложняющим лечение, относят кандидоз, аспергиллез, кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, криптококкоз, пневмоцистоз, листе-риоз и туберкулез.
Главные факторы риска развития инвазивных микозов при генерализованных аутоиммунных заболеваниях: высокая степень активности болезни, гра-нулоцитопения, наличие бактериальной инфекции и в связи с этим применение антибиотиков, а также лечение глюкокортикостероидами и иммуносупрессорами. Имеет место слабая настороженность врачей в отношении микозов у этой категории больных, сложности прижизненной диагностики и трудности терапии. У больных РА эндемические и оппортунистические микозы преимущественно встречаются вследствие терапии иммуносупрессорами и, в частности иФНО-а. Инфекции развиваются значительно чаще при лечении инфликсимабом, по сравнению с этанерцептом, и возникают, как правило, в течение первых 3 месяцев от начала терапии [53-71].
Возбудителем кандидоза чаще является Candida albicans, при этом поражение слизистой оболочки, в основном, проявляется специфическим стоматитом, эзофагитом или вульвовагинитом, инвазивный кандидоз чаще протекает в виде кандидемии, поражения
центральной нервной системы, печени или легких. Диагностика построена на обнаружении нитевидной формы гриба (псевдомицелия) в материалах со слизистой оболочки и/или обнаружении роста гриба при исследовании сыворотки. Результаты посевов биоматериала слизистой оболочки и определение уровня противокандидозных антител не информативны. Препаратом выбора является флуконазол в дозе 3-6 мг/кг/сутки, однако нe-albicans виды Candida могут быть резистентны к азоловым антимикотикам, и в этих случаях потребуется лечение эхинокандинами (каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин).
Возбудители инвазивного аспергиллеза: Aspergillus jumigatus (около 90% случаев), Aspergillus flavus (около 10%) и Aspergillus niger (около 1 %). Выраженность и тяжесть заболевания обычно зависят от степени иммуносупрессии. При инвазивном аспергиллезе у 90% больных первично поражаются легкие, у 5-10% - придаточные пазухи носа, однако вследствие диссеминации могут поражаться любые органы, включая головной мозг, глаза, кожу, почки. Диагноз ставят на основании рентгенологических, КТ- или MPT-признаков инвазивного микоза в сочетании с выявлением Aspergillus spp. при микроскопии, гистологическом исследовании и/или посеве материала из очагов поражения, либо выявлении в крови антигена антител к Aspergillus. Препарат выбора для лечения инвазивного аспергиллеза - во-риконазол, в качестве альтернативы может быть применен амфотерицин В и итраконазол. При неэффективности или непереносимости вышеперечисленных антимикотиков назначают эхинокандины
- каспофунгин или микафунгин. Лечение продолжают обычно в течение 2-6 месяцев, до исчезновения клинических, лабораторных и рентгенологических признаков заболевания, а также эрадикации возбудителя.
Возбудитель кокцидиоидоза (кокцидиоидоми-коза) - эндемичный диморфный гриб Coccidioides immitis. В ходе сравнительного ретроспективного исследования, проведенного в эндемичном по кок-цидиоидомикозу Юго-Западном регионе США (штаты Аризона, Калифорния, Невада), было выявлено 13 случаев этой инфекции (из них 10 больных с РА), развитие которой имело явную связь с применением инфликсимаба (12 пациентов) и этанерцепта (1 пациент) [11]. Инфицирование обычно происходит при вдыхании вегетатиных спор гриба и, через 1-3 недели после инфицирования, в 50% случаев наблюдают острую респираторную инфекцию, которая обычно купируется без лечения. В то же время у 5-10% больных развивается хроническое поражение легких, а в результате гематогенной диссеминации могут возникать экстрапульмональные проявления заболевания, наиболее тяжелым из которых является поражение центральной нервной системы. Диагностика основана на результатах клинических и инструментальных (компьютерной и магнитно-резонансной томографии и др.) признаков локальной инфекции в соче-
тании с выявлением С. immitis при микологическом исследовании материала из очагов поражения и/или с помощью серологических методов. При бессимптомной контаминации лечение антимикотикиками не показано. При диссеминированных формах назначают амфотерицин В, а после стабилизации состояния применяют итраконазол или флуконазол в течение 3-6 месяцев.
Возбудитель гистоплазмоза - эндемичный диморфный гриб Histoplasma capsulatum. Заболевание встречается в отдельных странах Африки (Конго, Нигерия, Сенегал), Азии (Индия, Индонезия, Таиланд) и США (особенно - в штате Огайо и долине реки Миссисипи). В архиве FDA имеется 241 сообщение о развитии гистоплазмоза у больных, получавших иФНО-а, включая инфликсимаб (207 случаев), этанерцепт (17 случаев), адалимумаб (16 случаев) и сертолизумаб (пегол, 1 случай). При этом, как минимум в 21 случае, выявление микоза и назначение противогрибковой терапии произошло с задержкой, что привело к смерти 12 пациентов [12]. Описано более 20 случаев развития этой инфекции у больных РА на фоне лечения инфликсимабом и этанерцептом. Как правило, симптомы инфекции появляются в течение первых 5 месяцев от момента введения первой (иногда - единственной!) дозы препарата и включают лихорадку, слабость, кашель, быструю потерю веса, одышку, тромбоцитопению, нейтропению и рентгенологические признаки диффузного интерстициального пневмонита. В 70% случаев наблюдали диссеминированную форму гистоплазмоза, при котором возможно развитие панникулита и очагового миозита [13]. Диагноз устанавливают на основании клинических и/или инструментальных (КТ, МРТ и др.) признаков легочной инфекции в сочетании с выявлением Н. capsulatum при микологическом исследовании материала из очагов поражения и/или положительными результатами серологического исследования. Очень важно при обследовании пациента уточнить, не посещал ли он страны, входящие в ареал распространения эндемичных микозов. При прогрессирующем остром легочном гистоплазмозе назначают амфотерицин В или итраконазол в течение 6-12 недель, а при хронических формах сроки лечения итраконазолом увеличиваются до 12-24 месяцев.
Возбудители криптококкоза -дрожжеподобные грибы Cryptococcus spp., в подавляющем большинстве случаев - С. neoformans var. neoformans. Все описанные случаи развития этой инфекции у больных РА связаны с назначением инфликсимаба. Независимым фактором риска развития этой инфекции у больных является высокая активность аутоиммунного заболевания [15]. К наиболее распространенным клиническим вариантам криптококкоза относят пневмонию (заражение обычно происходит ингаляционным путем) и менингит. Клинические проявления криптококковой инфекции неспецифичны, для криптококкового менингита характерно
подострое прогрессирующее течение. Критериями диагностики инфекции при менингите служат выявление Сгда^ососсия ярр. при микроскопии или посеве спинномозговой жидкости (СМЖ) или определение антигена Сгк/^ососсия ярр. в СМЖ. При поражении легких характерны рентгенографические или КТ-признаки пневмонии в сочетании с выявлением Сгур1ососсин ярр. в мокроте, бронхоальвеолярном лаваже, биоптате из очага поражения или обнаружение антигена гриба в сыворотке крови. Люмбальную пункцию с определением давления СМЖ проводят при любом клиническом варианте криптококкоза. Отметим, что у больных РА с криптококкозом тесты на определение антигена гриба могут быть отрицательными, но, с другой стороны, описаны случаи ложноположительных результатов данного теста при наличии ревматоидного фактора. Лечение криптококковой пневмонии проводят флуконазолом или, при непереносимости последнего, другими азоло-выми антимикотиками (итраконазолом, ворикона-золом, позаконазолом). При развитии криптококкового менингита сначала назначают амфотерицин В в сочетании с флуцитозином в течение 4-6 недель, а затем, в качестве консолидационной терапии, применяют флуконазол (8 недель).
Возбудитель пневмоцистоза - Риемгаосмйх цгох'еи. В большинстве случаев инфекция протекает как пневмония (экстрапульмональные поражения встречаются крайне редко). По данным метаанализа, включавшего 11905 больных аутоиммунными заболеваниями, частота развития пневмоцистной пневмонии (ПП) у пациентов с гранулематозом Вегенера составила 12%, полимиозита - 6%, системной красной волчаники - 5%, РА - 1% [16]. Факторами риска ПП у таких больных являются высокая активность болезни, поражение почек, интерстициальный легочный фиброз, большая суточная доза глюкокортикостероидов, лимфопения и низкое количество (ТМ-клеток [17,18]. У больных РА возникновение ПП, в том числе - с летальным исходом, ассоциируется преимущественно с приемом иммуносупрес-сивных препаратов, включая метотрексат и иФНО-а. Также описаны случаи развития ПП у больных гранулематозом Вегенера и РА при лечении ритуксима-бом [19,20]. Для ПП характерны лихорадка, одышка, сухой непродуктивный кашель при скудности данных физикального исследования. Диагноз устанавливают при обнаружении рентгенологических или КТ-признаков пневмонии в сочетании с выявлением Р. }1го\>ея1 при микроскопии, гистологическом или ПЦР-исследовании биопсийного материала. Препаратом выбора для лечения ПП является котримокса-зол (триметоприм/сульфаметоксазол). При непереносимости сульфаниламидных препаратов возможно назначение дапсона, атоваквона или пентамидина (в виде ингаляций). По мнению японских авторов, неблагоприятными прогностическими факторами у больных ПП, развившейся на фоне терапии им-муносупресорами, являются низкие значения сыво-
роточного альбумина и холинэстеразы, сниженный альвеолярно-артериальный кислородный градиент при оценке газообмена в легких, интратрахеальная интубация и необходимость пребывания в блоке интенсивной терапии [21]. Показатели госпитальной летальности при ПП, в зависимости от фонового заболевания, были следующими: гранулематоз Вегенера - 62,5%, воспалительные миопатии - 57,7%, узелковый периартериит - 47,6%, системная красная волчанка - 46,3%, РА - 30,8%, системная склеродермия - 16,7% [22]. Авторы подчеркивают, что в целом летальность от ПП среди ВИЧ-негативных пациентов втрое превышает таковую у больных СПИДом (30-60% и 10-20% соответственно) [23,24]. Исходя из этого, считают крайне необходимой разработку международного консенсуса по профилактике ПП с четким определением показаний и лекарственных схем [25].
На фоне лечения иФНО-а ученые обращают внимание на возможное учащение такого микоза, как споротриксоз, однако вопросы диагностики и лечения его у больных, получающих антицитокиновую терапию, должны быть решены при дальнейшем изучении.
Листериоз - это зооноз, характеризующийся преимущественным поражением системы мононукле-арных фагоцитов. Заражение человека происходит чаще при употреблении инфицированных пищевых продуктов. В последние годы отмечают неуклонное повышение заболеваемости листериозом и ассоциированной летальности (до 30%). По данным Испанского регистра, у больных РА, получавших иФНО-а, частота этой инфекции (0,256 на 1000 пациенто-лет) достоверно превышала таковую при лечении другими препаратами, а также в популяции в целом [29]. Характерны острое начало, лихорадка 38-39 °С с ознобом, головная боль, возможны миалгии, средне- и крупнопятнистая экзантема на лице в виде «бабочки», увеличение и болезненность периферических лимфоузлов, нередко - гепатоспленомегалия, гастроэнтерит, пиелит. Типичными клиническими формами листериоза являются септическая и с поражением нервной системы (по типу менингита или менингоэнцефалита). Исследователи сообщают о развитии листериозного эндокардита у больного с псориатическим артритом при лечении инфликсимабом [37] и подчеркивают, что возникновение клинической симптоматики листериоза у больных системной красной волчанкой может быть принято за обострение основного заболевания [38]. Ведущее значение в диагностике придают выделению листе-рий при посеве крови и ликвора, а также результатам серологических, ИФА и ПЦР-тестов. Терапия выбора при поражении нервной системы - амоксициллин/ клавуланат или ампициллин/сульбактам, препараты резерва - меропенем или линезолид. Длительность лечения определяют клиническим состоянием пациента и эрадикацией возбудителя из ликвора, при других формах листериоза назначают те же препараты с
коррекцией доз. В профилактических целях, особенно - при РА или других заболеваниях, сопровождающихся иммуносупрессией, больным категорически не рекомендуют применять в пищу мясные и молочные продукты без предварительной термической обработки или пастеризации.
Туберкулез - это хроническое инфекционное заболевание, вызываемое микобактериями туберкулеза (МБТ). Заболевание характеризуется первичнохроническим волнообразным течением, полиорган-ностью поражения и разнообразием клинических проявлений, но наиболее часто поражаются органы дыхания. Туберкулез - самое распространенное хроническое инфекционное заболевание в мире и в России. Его возбудителями являются микобактерии (известно 74 вида) - кислотоустойчивые бактерии рода Mycobacterium, широко распространенные в почве, воде, среди людей и животных. Однако туберкулёз у человека вызывает выделенный комплекс, включающий в себя Mycobacterium tuberculosis (человеческий вид), Mycobacterium bovis (бычий вид), Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis BCG (БЦЖ-штамм бычьего вида), Mycobacterium microti, Mycobacterium canettii. В последнее время к нему отнесены Mycobacterium pinnipedii, Mycobacterium саргае, филогенетически имеющие отношение к Mycobacterium microti и Mycobacterium bovis.
Туберкулёз лёгких может принимать различные формы: во-первых, первичный туберкулёзный комплекс (очаг туберкулёзной пневмонии вместе с лимфангитом и лимфаденитом средостения), и, во-вторых, туберкулёзный бронхоаденит и изолированный лимфаденит внутригрудных лимфатических узлов [21-25,72].
Исходя из степени распространённости туберкулёзного поражения лёгких, различают латентный, диссеминированный, милиарный, очаговый (ограниченный) и инфильтративный туберкулёзы, казеоз-ную пневмонию, туберкулёму, кавернозный, фиброзно-кавернозный и цирротический туберкулёз. Гораздо реже обнаруживают туберкулёз плевры, гортани, трахеи и других органов.
В 2007 году в Российской Федерации (РФ) наблюдали 117 738 больных с впервые выявленным туберкулёзом в активной форме (82,6 на 100 тыс. населения), что на 0,2 % выше, чем в 2006 г. В 2009 году в РФ отмечено 105 530 случаев впервые выявленного активного туберкулёза (в 2008 г. - 107 988 случаев). Показатель заболеваемости туберкулёзом составил 74,26 на 100 тыс. населения (в 2008 г. - 75,79 на 100 тысяч) [27].
Однако в 2010 году распространенность туберкулеза в РФ составила уже 190 тысяч случаев (136 больных на 100 тысяч населения). Для сравнения: в 2007 году туберкулезом болело 164 тысячи наших соотечественников (115 на 100.000), т.е. прирост составил 16%. В 2011 г. заболеваемость активными формами туберкулеза (впервые выявленными) среди граждан РФ снизилась на 4,7%, по сравнению с предыдущим
годом, и составила 66,66 случая на 100 тыс. населения РФ (об этом сказано в сообщении Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека). По данным ведомства, особенно сложная обстановка сохраняется в Сибирском и Дальневосточном федеральных округах, где заболеваемость туберкулезом практически в 2 раза превышает таковую в федеральных округах, расположенных в европейской части страны.
Коэффициент выявления инфекции в РФ в 2005 г. составлял 83%, а к 2010 г. снизился до 73%. Коэффициент излечения россиян от туберкулеза в 2010 году составил 55%, что также ниже более ранних показателей: 58% - в 2005 г. и 68% - в 2000 году (аналогичный показатель для мира, в целом, в 2009 году составил 87%). В результате, по данным прошлого года, Россия вошла в первую семерку стран с самыми низкими показателями эффективности лечения туберкулеза (наряду с Зимбабве, Нигерией, Бразилией, Эфиопией, ЮАР и Угандой). Наиболее высокие показатели заболеваемости в 2009 г., как и в предыдущие годы, отмечали в Дальневосточном (124,1), Сибирском (100,8), Уральском (73,6) федеральных округах. В пятнадцати субъектах РФ показатель заболеваемости в 1,5 и более раза превышает средний по стране: Еврейской автономной области (159,5), Амурской (114,4), Омской (112,0), Кемеровской (110,9), Иркутской (101,2), Новосибирской (98,10), Курганской (94,94), Сахалинской (94,06) областях, республиках Тыва (164,2), Бурятия (129,8), Хакасия (103,6), Алтай (97,45), Приморском (188,3) Хабаровском (110,0), Алтайском краях (102,1). Среди всех впервые выявленных больных туберкулёзом так называемые бак-териовыделители в 2007 году составили 40% (47239 человек, показатель - 33,15 на 100 тыс. населения). В РФ смертность от туберкулёза за 2007 год была 18,1 человека на 100 тыс. жителей (на 7% ниже, чем в 2006 г.), т.е. каждый год умирает от туберкулёза около 25000 человек (в среднем, по Европе смертность от туберкулёза приблизительно в 3 раза меньше). В структуре смертности от инфекционных и паразитарных заболеваний в РФ доля умерших от туберкулёза составляет 85% [73-76].
У пациентов, получающих антицитокиновую терапию, среди всех оппортунистических инфекций, наиболее высок риск туберкулеза, поэтому в РФ им до начала лечения иФНО-а необходимо провести кожную туберкулиновую пробу Манту с 2ТЕ и рентгенологическое исследование легких. Диагностический минимум, снижающий риск развития микозов и ПП у больных, получающих антицитокиновую терапию, пока не регламентирован.
В аспекте профилактики микозов, в частности в США, информация для врачей-специалистов дополняется следующими рекомендациями FDA [77]:
1. Ингибиторы ФНО-а являются иммуносупрес-сивными средствами. Пациенты, принимающие иФНО-а, имеют повышенный риск развития таких инвазивных грибковых инфекций, как гистоплазмоз,
кокцидиоидоз, бластомикоз, аспергиллез, кандидоз и других оппортунистических грибковых инфекций. Особую группу риска составляют больные, проживающие или посетившие регионы, являющиеся эндемичными по инвазивным микозам.
2. За пациентами в ходе лечения и после окончания приема иФНО-а необходимо вести наблюдение в отношении развития симптомов возможной системной грибковой инфекции, включающих лихорадку, слабость, недомогание, потерю веса, потливость, кашель, одышку, легочную инфильтрацию при рентгеновском обследовании, а также такие тяжелые системные проявления, как шок. При развитии у больного признаков инфекционного заболевания необходимо прекратить прием иФНО-а до окончания полного клинического обследования, которое может включать выделение культуры возбудителя микоза, гистопатологическое и цитологическое исследования, определение антигенов и титров сывороточных антител.
3. У пациентов, постоянно проживающих или посещавших районы, эндемичные по инвазивным микозам, при возникновении симптомов системной грибковой инфекции, совместно со специалистом по инфекционным заболеваниям, следует рассмотреть вопрос о назначении эмпирической противогрибковой терапии с последующим уточнением диагноза.
4. Терапия иФНО-а может быть возобновлена после излечения грибковой инфекции; её возобновление должно основываться на переоценке соотношения риск - польза для данного пациента, в особенности для людей, проживающих в эндемичных зонах. Длительность антифунгального лечения и решение по возобновлению терапии иФНО-а должны согласовываться со специалистом по инфекционным болезням.
Также, согласно рекомендациям FDA, врач, назначающий лечение иФНО-а, должен информировать пациента о следующем [77,78]:
1. Лица, принимающие иФНО-а, имеют повышенный риск развития инфекционных заболеваний. У некоторых больных было выявлено развитие серьезных инфекций (вирусных, грибковых и бактериальных, включая туберкулез), подлежащих госпитализации и, в ряде случаев, закончившихся летальным исходом.
2. Необходимо незамедлительно обратиться к врачу в случае развития таких симптомов, как потеря веса, устойчивая лихорадка, потоотделение, кашель, одышка, слабость, а также иных изменений самочувствия.
3. Необходимо сообщить врачу о месте проживания и посещении иных регионов, которые могут отличаться по наиболее распространенным в этих зонах инфекциям (бактериальным, вирусным, грибковым, паразитарным).
ЛИТЕРАТУРА
1. Sokka Т., Abelson В., Pincus Т. Mortality in rheumatoid arthritis: 2008 update // Clin. Exp. Rheumatol. - 2008. - Vol. 26, Suppl 51. - P. 35-61.
2. Белов B.C., Балабанова P.M., Манукян С.Г. и др. Коморбидные инфекции при ревматических заболеваниях // XVI Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство». Тез. докл. - М., 2007. - С. 527.
3. Doran M.F., Crowson С.S., Pond G.R., et al. Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls: a population-based study// Arthritis Rheum. - 2002. - Vol. 46, №9. - P. 2287-2293.
4. Doran M.F., Crowson C.S., Pond G.R., et al. Predictors of infection in rheumatoid arthritis// Arthritis Rheum. - 2002. - Vol.
46, №9. - P. 2294-2300.
5. St Clair E.W., van der Heijde D.M., Smolen J.S., et al. Active-Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset Study Group. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial // Arthritis Rheum. -2004. - Vol. 50, №11. - P. 3432-3443.
6. Maini R.N., Breedveld F.C., Kalden JR., et al. Anti-Tumor necrosis factor trial in rheumatoid arthritis with concomitant therapy study group. Sustained improvement over two years in physical function, structural damage, and signs and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate // Arthritis Rheum. - 2004.
- Vol. 50, №4. - P. 1051-1065.
7. Weinblatt M.E., Keystone E.C., FurstD.E., et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial // Arthritis Rheum. - 2003. - Vol. 48, №1. - P. 35-45.
8. FurstD.E., SchiffM.H., Fleischmann R.M., etal. Adalimumab, a fully human anti tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody, and concomitant standard antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: results of STAR (Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis) II]. Rheumatol. 2003. - Vol. 30, №12. - P. 2563-2571.
9. van de Putte L.B., Atkins C., Malaise М., et al. Efficacy and safety of adalimumab as monotherapy in patients with rheumatoid arthritis for whom previous disease modifying antirheumatic drug treatment has failed // Ann. Rheum. Dis.
- 2004. - Vol. 63, №5. - P. 508-516.
10. Keystone E.C., Kavanaugh A.F., Sharp J.T., et al. Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy: a randomized, placebo-controlled, 52-week trial // Arthritis Rheum. - 2004.
- Vol. 50, №5. - P. 1400-1411.
11. BreedveldF.C., WeismanM.H., Kavanaugh A.F., etal. The premier study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment // Arthritis Rheum.
- 2006. - Vol. 54, №1. - P. 26-37.
12. van Riel P.L., Taggart A.J., Sany J, et al. Add enbrel or replace methotrexate study investigators. Efficacy and safety of combination etanercept and methotrexate versus etanercept alone in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to methotrexate: the ADORE study// Ann. Rheum. Dis. - 2006. - Vol. 65, №11. - P. 1478-1483.
13. KlareskogL., van der Heijde D., de JagerJP., etal. TEMPO (Trial of Etanercept and Methotrexate with Radiographic Patient Outcomes) study investigators. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial // Lancet. - 2004. - Vol. 363, №9410. - P. 675-681.
14. Tsiodras S., Samonis G., Boumpas D.T., Kontoyiannis D.P. Fungal infections complicating tumor necrosis factor alpha blockade therapy // Mavo Clin. Proc. - 2008. - Vol. 83, №2. - P. 181-94.17.
15. Salliot C., Gossec L., Ruyssen-Witrand A., et al. Infections during tumour necrosis factor-alpha blocker therapy for rheumatic diseases in daily practice: a systematic retrospective study of 709 patients // Rheumatology. - 2007. - Vol. 46, №2. - P. 327-334.
16. Kroesen S., Widmer A.F., Tyndall A., HaslerP. Serious bacterial infections in patients with rheumatoid arthritis under anti-TNF-alpha therapy // Rheumatology. - 2003. - Vol. 42, №5. - P. 617-621.
17. Curtis JR., Patkar N, Xie A., et al. Risk of serious bacterial infections among rheumatoid arthritis patients exposed to tumor necrosis factor alpha antagonists // Arthritis Rheum. - 2007.- Vol. 56, №4. - P. 1125-1133.
18. Dixon W.G., Symmons D.P., Lunt М., et al. British society for rheumatology biologies register control centre consortium; British society for rheumatology biologies register. Serious infection following anti-tumor necrosis factor alpha therapy in patients with rheumatoid arthritis: lessons from interpreting data from observational studies //Arthritis Rheum. - 2007.
- Vol. 56, №9. - P. 2896-2904.
19. Listing J, StrangfeldA., Kary S., etal. Infections in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic agents// Arthritis Rheum. - 2005. - Vol. 52, №11. - P. 3403-3412.
20. Askling J., Fored C.M., Brandt L., et al. Time-dependent increase in risk of hospitalisation with infection among Swedish RA patients treated with TNF antagonists // Ann. Rheum. Dis. - 2007. - Vol. 66, №10. - P. 1339-1344.
21. Keane J., Gershon S., Wise R.P., et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 345, T15. - P. 1098-1104.
22. Gomez-Reino J.J., Carmona L., Valverde V.R., et al. Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk: a multicenter active-surveillance report // Arthritis Rheum. -2003. - Vol. 48, №8. - P. 2122-2127.
23. Askling J., Fored C.M., Brandt L., et al. Risk and case characteristics of tuberculosis in rheumatoid arthritis associated with tumor necrosis factor antagonists in Sweden // Arthritis Rheum. - 2005. - Vol. 52, №7. - P. 1986-1992.
24. Tubach F., Salmon D., Ravaud P., et al. Research Axed on Tolerance of Biotherapies Group. Risk of tuberculosis is higher with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis factor receptor therapy: The three-year prospective French research axed on tolerance of biotherapies registry // Arthritis Rheum. - 2009. - Vol.
60, №7. - Р. 1884-1894.
25. Dixon W.G., Hyrich K.L., Watson K.D., et al. Drug-specific risk of tuberculosis in patient with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy: results from the BSR biologic register (BSRBR) // Ann. Rheum. Dis. -2008. - Vol. 67, Suppl II. - R 178.
26. Taylor J.C., Orkin R., Lanham J. Tuberculosis following therapy with infliximab may be refractory to antibiotic therapy // Rheumatology. - 2003. - Vol. 42. - P. 901-902.
27. Диагностика туберкулезной инфекции при планировании и проведении терапии блокаторами ФНО-а у больных ревматическими заболеваниями: Пособие для врачей /Ред. М.И. Перельман, Е.Л. Насонов. - М., 2008. - 40 с.
28. Michel М., Duvoux С., Hezode С., CherquiD. Fulminant hepatitis after infliximab in a patient with hepatitis В virus treated for an adult onset still’s disease // J. Rheumatol. - 2003. - Vol. 30, №7. - P. 1624-1625.
29. OstuniP., Botsios C., PunziL., etal. Hepatitis В reactivation in a chronic hepatitis В surface antigen carrier with rheumatoid arthritis treated with infliximab and low dose methotrexate // Ann. Rheum. Dis. - 2003. - Vol. 62, №7. - P. 686-687.
30. Furst D.E., Keystone E.C., Kirkham B., et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases// Ann. Rheum. Dis. - 2008. - Vol. 67, Suppl. 3. - P. 2-25.
31. VassilopoulosD., Calabrese L.H. Risks of immunosuppressive therapies including biologic agents inpatients with rheumatic diseases and co-existing chronic viral infections // Curr. Opin. Rheumatol. - 2007. - Vol. 19, №6. - P. 619-625.
32. Zingarelli S., Frassi М., Bazzani C., et al. Prophylaxis and therapy of HBV-infection in 20 patients treated with disease modifying antirheumatic drugs or with biological agents for rheumatic diseases // J. Rheumatol. -2009. - Vol. 36, №6. - P. 1188-1194.
33. Peterson JR., Hsu F.C., Simkin P. A., Wener M.H. Effect of tumor necrosis factor alpha antagonists on serum transaminases and viraemia in patients with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis С infection // Ann. Rheum. Dis. - 2003. - Vol.
62. - P. 1078-1082.
34. Zein NN. and Etanercept Study Group. Etanercept as an adjuvant to interferon and ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis С virus infection: a phase 2 randomised, double-blind, placebo-controlled study II]. Hepatol. - 2005.
- Vol. 42. - P. 315-322.
35. Emery P., Fleischmann R., Filipowicz-Sosnowska A., et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial // Arthritis Rheum. - 2006. - Vol. 54, №5. - P. 1390-1400.
36. Edwards J.C., Szczepanski L., Szechinski J, et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350, №25. - P. 2572-2581.
37. Cohen S.B., Emery P., Greenwald M.W., et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks //Arthritis Rheum. - 2006. - Vol. 54, №9. - P. 2793-2806.
38. Looney R.J., Srinivasan R., Calabrese L.H. The effects of rituximab on immunocompetency in patients with autoimmune disease // Arthritis Rheum. - 2008. - Vol. 58, №1. - P. 5-14.
39. Van Vollenhoven R., Emery P., Bingham C., etal. Long-term safety data from extended follow-up and repeat use of rituximab in rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. - 2007. - Vol. 66, Suppl. II. - P. 88.
40. Ahmed M.S., Wong C.F. Should rituximab be the rescue therapy for refractory mixed cryoglobulinemia associated with hepatitis C? // J. Nephrol. - 2007. - Vol. 20. - P. 350-356.
41. Lake-Bakaar G., DustinL., McKeatingJ, etal. Hepatitis С virus and alaninaminitransferase kinetics following B-lymphocyte depletion with rituximab: evidence for significant role of humoral immunity in the control of viremia in chronic HCV liver disease // Blood. - 2007. - Vol. 109, №2. - P. 845-846.
42. Pham Т., Fautrel B., Gottenberg J.E., et al. Rituximab (MabThera) therapy and safety management // Joint Bone Spine. -2008. - Vol. 75, Suppl. 1. - P. 1-99.
43. Kremer J.M., Westhovens R., Leon М., et al. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T-cell activation with fusion protein CTLA4Ig // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 349, №20. - P. 1907-1915.
44. Genovese M.C., Becker J.C., SchiffM., et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353, №11. - P. 1114-1123.
45. Kremer J.M., Genant H.K., Moreland L.W., et al. Effects of abatacept in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial // Ann. Intern. Med. - 2006. - Vol. 144, №12. - P. 865-876.
46. Weinblatt М., Combe В., CovucciA., etal. Safety of the selective costimulation modulator abatacept in rheumatoid arthritis patients receiving background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study // Arthritis Rheum. - 2006. - Vol. 54, №9. - P. 2807-2816.
47. Weinblatt М., SchiffM., Goldman A., et al. Selective costimulation modulation using abatacept in patients with active rheumatoid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial // Ann. Rheum. Dis. - 2007. - Vol. 66, №2. - P. 228-234.
48. SchiffM., Keiserman М., Codding C., et al. Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate // Ann. Rheum. Dis. - 2008. - Vol. 67, №8. - P. 1096-1103.
49. Sibilia J., Westhovens R. Safety of T-cell co-stimulation modulation with abatacept in patients with rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Rheumatol. - 2007. - Vol. 5, Suppl. 46. - P. 46-56.
50. Smitten A., Simon Т., Qi K., et al. Hospitalized infections in the abatacept RA clinical development program: an updated epidemiological assessment with >10,000 person-years of exposure // Arthritis Rheum. - 2008. - Vol. 58, Suppl. 9. - P. 786-787.
51. Nishimoto N, Yoshizaki K., Miyasaka N, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with humanized anti-interleukin-6 receptor antibody: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial // Arthritis Rheum. -2004. - Vol. 50, №6. - P. 1761-1769.
52. Maini R.N, Taylor Р.С., Szechinski /, et al. Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate // Arthritis Rheum. - 2006. - Vol. 54, №9. - P. 2817-2829.
53. Nishimoto N, Hashimoto J, Miyasaka N, et al. Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid arthritis, an IL-6 inhibitor (SAMURAI): evidence of clinical and radiographic benefit from an x ray reader-blinded randomised controlled trial of tocilizumab // Ann. Rheum. Dis. - 2007. - Vol. 66, №9. - P. 1162-1167.
54. Nishimoto N, Miyasaka N, Yamamoto K., et al. Long-term safety and efficacy of tocilizumab, an anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody, in monotherapy, in patients with rheumatoid arthritis (the STREAM study): evidence of safety and efficacy in a 5-year extension study // Ann. Rheum. Dis. published online 2008. www.ard.bmi.com .
55. Emery P., Keystone E., Tony H.P., et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial // Ann. Rheum. Dis. - 2008. - Vol. 67, №11. - P. 1516-1523.
56. Nishimoto N, Miyasaka N, Yamamoto K, et al. Study of active controlled tocilizumab monotherapy for rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate (SATORI): significant reduction in disease activity and serum vascular endothelial growth factor by IL-6 receptor inhibition therapy // Mod. Rheumatol. - 2009. - Vol. 19, №1.
- P. 12-19.
57. Smolen J.S., Beaulieu A., Rubbert-Roth A., et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial // Lancet. - 2008. - Vol. 371, №9617. - P. 987-997.
58. Genovese M.C., McKay J.D., Nasonov E.L., et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study// Arthritis Rheum. - 2008. - Vol. 58, №10. - P. 2968-2980.
59. Hirabayashi Y., Ishii Т., Harigae H. Clinical efficacy of tocilizumab inpatients with active rheumatoid arthritis in real clinical practice. Rheumatol Int. 2009 Published online: 22 August 2009 www.springerlink.com/content/hr7j313w331526t6/
60. Nishimoto N, Miyasaka N, Yamanaka K., et al. Safety profile of tocilizumab in Japanese patients with rheumatoid arthritis -incidences of infections in Japanese long-term clinical studies // Ann. Rheum. Dis. - 2008. - Vol. 67, Suppl. II. - P. 335.
61. Koike R., Harigai М., Atsumi Т., et al. Japan College of Rheumatology 2009 guidelines for the use of tocilizumab, a humanized anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody, in rheumatoid arthritis // Mod. Rheumatol. - 2009. - Vol.
19, №4. - P. 351-357.
62. Fujiwara H., Nishimoto N, Hamano Y., et al. Early symptoms of pneumonia in patients with rheumatoid arthritis during tocilizumab treatment: a report of two cases // Mod. Rheumatol. - 2009. - Vol. 19, №1. - P. 64-68.
63. Recommended Adult Immunization Schedule: United States, 2009 // Ann. Intern. Med. - 2009. - Vol. 150, №1. - P. 40-44.
64. PickeringL.K., Baker C.J., Freed G.L., et al. Immunization programs for infants, children, adolescents, and adults: clinical practice guidelines by the infectious diseases society of America // Clin. Infect. Dis. - 2009. - Vol. 49. - P. 817-840.
65. Kapetanovic M.C., Saxne Т., Nisson J.A., GeborecP. Influenza vaccination as model for testing immune modulation induced by anti-TNF and methotrexate therapy in rheumatoid arthritis patients // Rheumatology. - 2007. - Vol. 46. - P. 608-611.
66. Kaine J.L., Kivitz A.J., Birbara C., Luo A.Y. Immune responses following administration of influenza and pneumococcal vaccines to patients with rheumatoid arthritis receiving adalimumab II]. Rheumatol. - 2007. - Vol. 34. - P. 272-279.
67. Kapetanovic M.C., Saxne Т., Sjoholm A., et al. Influence of methotrexate, TNF blockers and prednisolone on antibody responses to pneumococcal piolysaccharide vaccine in patients with rheumatoid arthritis // Rheumatology. - 2006. - Vol.
45. - P. 106-111.
68. Fomin I., Caspi D., Levy V, et al. Vaccination against influenza in rheumatoid arthritis: the effect of disease modifying drugs, including TNFa blockers // Ann. Rheum. Dis. - 2006. - Vol. 65. - P. 191-194.
69. Del Porto F., LaganaB., BiselliR., etal. Influenza vaccine administration inpatients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Safety and immunogenicity // Vaccine. - 2006. - Vol. 24. - P. 3217-3223.
70. Visvanathan S.F. Keenan G.F., Baker D.G., et al. Response to pneumococcal vaccine in patients with early rheumatoid arthritis receiving infliximab plus methotrexate or methotrexate alone II]. Rheumatol. - 2007. - Vol. 34. - P. 952-957.
71. Gelinck L.B.S., van der Bijl A.E., Beyer W.E.P., etal. The effect of anti-tumour necrosis factor a treatment on the antibody response to influenza vaccination // Ann. Rheum. Dis. - 2008. - Vol. 67. - P. 713-716.
72. Vogel C.L., Cobleigh M.A., Tripathy D., et al. Efficacy and safety of Trastuzumab as a single agent in firstline treatment of HER-2 overexpressing metastatic breast cancer (HER2+/MBC) II]. Clin. Oncol. - 2002. - № 3. - P. 719-726.
73. Авдеева Ж.И., Алпатова H.A., Волкова P.A. и др. Требования к производству и контролю препаратов на основе моноклональных антител, применяемых для лечения // Биопрепараты. - 2010. - № 4. - С. 11-14.
74. Белозеров А.П. Лекарственные препараты гуманизированных антител // «Провизор». - 2007. - вып. 20.
75. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. - СПб.: ООО «Изд-во Фолиант». - 2008. - 552 с.
76. Ярилин А.А. Иммунология. - М.: Из-во «ГЭОТАР?-Медиа». - 2010. - 752 с.
77. Information for Healthcare Professionals. Cimzia (cetrolizumab pegol), Enbrel (etanercept), Humira (adalimumab) and Remicade (infliximab)//US Food and Drug Administration. - 2008.- Sep.04.
78. Manufacturers of TNF-Blocker Drug Must Highlight Risk of Fungal Infections//FDA News. - 2008.- Sep.04.
Поступила в редакцию журнала 14.09.12
Рецензент: Соболев А.В.
