CC BY
94
Russian journal of oncology. 2018; 23 (2)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1028-9984-2018-23-2-107-112
uterature Review
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018
УДК 615.212.7.03:616.8-009.7-036.12-02:616-006.04
Боброва О.П.1,2, Шнайдер Н.А.1, Дыхно Ю.А.1,2, Петрова М.М.1
опиоид-индуцированная гипералгезия у пациентов
с хроническим болевым синдромом онкологического генеза
'ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, 660022, г. Красноярск, Россия;
2КГБУЗ «Красноярский краевой клинический онкологический диспансер им. А. И. Крыжановского», 660133, г. Красноярск, Россия
Представлен обзоррусско- и англоязычных статей в научных базах PubMed, Scopus, Web of Science, eLibrary, посвящённых изучению механизмов возникновения опиоид-индуцированной гипералгезии у пациентов с хроническим болевым синдромом онкологического генеза. Показано значение генетических факторов, предопределяющих развитие опиоид-индуцированной гипералгезии. Показана ключевая роль фармакологических препаратов для купирования хронической боли в условиях имеющейся опиоид-индуцированной гипералгезии.
Ключевые слова: обзор; опиоид-индуцированная гипералгезия; хронический болевой синдром; онкология; генетический полиморфизм.
Для цитирования: Боброва О.П., Шнайдер Н.А., Дыхно Ю.А., Петрова М.М. Опиоид-индуцированная гипералгезия у пациентов с хроническим болевым синдромом онкологического генеза. Российский онкологический журнал. 2018; 23 (2): 107-112. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1028-9984-2018-23-2-107-112 Для корреспонденции: Боброва Ольга Петровна, канд. мед. наук, доцент кафедры фармакологии и фармацевтического консультирования с курсом ПО1, клинический фармаколог2. E-mail: [email protected].
Bobrova O.P.12 Shnayder N.A.2, Dykhno Yu.A.12, PetrovaM.M.2
OPIOID-INDUCED HYPERALGESIA IN PATIENTS WITH CHRONIC PAIN SYNDROME OF ONCOLOGICAL GENESIS
1V.F. Voyno-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation;
2A.I. Kryzhanovsky Krasnoyarsk Regional Clinical Oncology Dispensary, Krasnoyarsk, 660133, Russian Federation
The role of mechanisms of the onset of opioid-induced hyperalgesia in patients with chronic pain syndrome of oncological genesis is highlighted according to the review of results of the search for Russian and English articles in the scientific bases of PubMed, Scopus, Web of Science, eLibrary. The importance of genetic factors predetermining the development of opioid-induced hyperalgesia is shown. The key role ofpharmacological preparations for relief of chronic pain in the conditions of opioid-induced hyperalgesia is presented.
Keywords: review; opioid-induced hyperalgesia; chronic pain syndrome; oncology; genetic polymorphism.
For citation: Bobrova O.P. Shnayder N.A., Dykhno Yu.A., Petrova M.M. Opioid-induced hyperalgesia in patients with chronic pain syndrome of oncological genesis. Rossiiskii onkologicheskii zhurnal. (Russian Journal of Oncology). 2018; 23 (2): 107-112. (In Russ.). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1028-9984-2018-23-2-107-112 For correspondence: Olga P. Bobrova, MD, Ph.D., Associate Professor of the Department of pharmacology and pharmaceutical counseling with a course of postgraduate education of the V.F. Voyno-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation; clinical pharmacologist of A.I. Kryzhanovsky Krasnoyarsk Regional Clinical Oncology Dispensary, Krasnoyarsk, 660133, Russian Federation. E-mail: [email protected]. Information about authors: Bobrova O.P., http://orcid.org/0000-0002-1779-9125; Shnayder N.A., http://orcid.org/0000-0002-2840-837X; Dykhno Yu.A., http://orcid.org/0000-0003-0075-215X; Petrova M.M., https://orcid.org/0000-0002-8493-0058 Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgment. The study had no sponsorship.
Received 25 January 2018 Accepted 20 February 2018
Опиоидные анальгетики, используемые в течение тысячелетий, остаются жизненно важными лекарственными средствами для контроля над болью, являясь эталонной терапией острого и хронического болевого синдромов в различных областях практического здравоохранения во всём мире [1]. Опиоиды являются наиболее часто используемыми и эффективными анальгетиками для лечения умеренной и сильной боли в клинической онкологии [2]. Однако множественные клинические исследования демонстрируют реализацию нежелательных побочных реакций (НПР) на фоне применения опиоидов в виде
угнетения дыхания, тошноты, запора, кожного зуда, ксеростомии, сонливости, физической и психологической зависимости, толерантности, а также парадоксального увеличения боли на фоне долгосрочной опиоидной терапии [3].
Опиоид-индуцированная гипералгезия (ОИГ) представляет собой состояние повышенной болевой чувствительности как результат ноцицептивной сенситизации у пациентов с хронической опиоидной терапией [4]. Решающее значение ОИГ у пациентов с хронической болью для проведения эффективной анальгетической опиоидной терапии представляется
обзор литературы
актуальным с точки зрения клинической фармакологии и онкологии [5].
Цель работы - анализ отечественных и зарубежных исследований механизмов возникновения ОИГ при длительном лечении хронического болевого синдрома у онкологических больных, а также возможностей терапии данного осложнения.
Материал и методы
Проведён поиск русско- и англоязычных статей в научных базах PubMed, Scopus, Web of Science, eLib-rary по ключевым словам: опиоид-индуцированная гипералгезия; хронический болевой синдром; онкология; генетический полиморфизм; opioid-induced hyperalgesia; chronic pain syndrome; oncology; genetic polymorphism.
Результаты и обсуждение
Механизмы реализации ОИГ
Механизмы, отвечающие за ОИГ, формируются в периферической и центральной нервной системе; они сложны и разнообразны, и у людей они на данный момент изучены недостаточно [6]. Согласно существующим гипотезам, сенсибилизация первичных афферентных нейронов с увеличением уровня проноцицептивных пептидов, а также активация рецепторов к ^метил^-аспартату (NMDA) глута-матом приводят к сенсибилизации нейронов спинного мозга, что частично объясняет развитие ОИГ [7]. Спинальные динорфины также могут играть роль в развитии ОИГ путём повышения активности нейропептидов, усиливающих ноцицепцию [8]. Другой предполагаемый механизм развития ОИГ подразумевает активацию нисходящих путей боли от рострального вентромедиального мозга, которые проецируются на нейроны задних рогов спинного мозга и соответственно усиливают или подавляют си-наптическую передачу ноцицептивного импульса [9]. К факторам, которые могут влиять на возникновение ОИГ, относят: тип боли, психосоциальное состояние пациента, генетическую предрасположенность, пол и этническую принадлежность пациента [10].
Известно, что опиоидные анальгетики, помимо их прямого взаимодействия с опиоидными рецепторами, экспрессируемыми на глиальных и нейро-нальных клетках, могут взаимодействовать с другими рецепторами и активировать нейрогенные клетки, включая глию, посредством активации толл-подобного рецептора (TLR4), который связан с ОИГ. Эта ассоциация хорошо изучена за последнее десятилетие [11]. Активация TLR4 связана с высвобождением провоспалительных посредников: оксид азота, интерлейкины, интерфероны, хемокины (второй, пятый, десятый), простагландин E2. Было показано, что морфин и оксикодон связываются с белком MD2 на поверхности клеток для активации TLR4-пути [12], обеспечивающим формирование ОИГ. TLR являются рецепторами, экспрессируемыми на различных типах клеток, в том числе присутствующих в центральной нервной системе (ЦНС), и представляют собой жизненно важное звено между иммунной системой и ЦНС [13]. Участие TLR2 и TLR4 в онкологической боли в последнее время было освещено в исследованиях на животных моделях [14]. В дополнение к хорошо изученной роли TLR4 при ОИГ и
нейропатической боли, другие TLR, такие как TLR2 и TLR3, также участвуют в потенцировании боли в доклинических моделях боли [15]. D. Kim и соавт. (2011) предположили, что глиальные клетки, активированные ноцицептивными нейронами, участвуют в процессах, ведущих к гиперчувствительности к боли посредством прямой активации TLR2, что было подтверждено у мышей [16]. Микроглиальные клетки составляют приблизительно 15% всей ЦНС [17]. Нейроглия, наряду со структурной поддержкой нейронов, способна модулировать боль и играть важную роль в гендерной болевой чувствительности [18]. Однако в некоторых современных исследованиях не отмечено гендерных особенностей формирования ОИГ [19]. С другой стороны, не вызывает сомнений, что активированные микроглиальные клетки высвобождают провоспалительные медиаторы, включая фактор некроза опухоли альфа (TNFa), интерлейкин-1Р (IL-1P), интерлейкин 6 (IL-6) и другие, которые способны активировать соседние глиальные и нейронные клетки, потенцируя нейровос-палительный ответ, который может приводить к гипералгезии [20] путём усиления проводимости возбуждающих ио-нотропных каналов, регулируемых глутаматными рецепторами, тропными к а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоте (AMPA-рецепторы), и снижения проводимости тормозных ионотропных каналов, регулируемых рецепторами к гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК) [21]. Известно, что ОИГ наблюдается не только при длительном применении опиоидов, но и у хирургических пациентов в периоперационном периоде [22]. ОИГ также часто сопровождается аллодинией - болью, вызванный стимулом, который обычно не вызывает боли
[23].
Исследования показали, что несколько широко используемых в клинической практике опиоид-ных препаратов, включая фентанил, ремифентанил и морфин, обладают способностью индуцировать ОИГ [24], причём ремифентанил вызывает гиперал-гезию и толерантность к опиоидам дозозависимым образом: при увеличении дозы возрастает риск возникновения ОИГ [25]. Пролекарство кодеин, мета-болизируясь до морфина, гипотетически должен в меньшей степени (в сравнении с морфином) вызывать гипералгезию при длительном применении опиоидов, так как только незначительная доля дозы кодеина преобразуется в морфин [26]. Результаты исследований показывают, что кодеин (аналогично морфину) может вызывать ОИГ, что не исключает его способность связываться с TLR4 [27].
В целом развитие ОИГ возможно у людей при различных типах боли, таких как послеоперационная боль, боль в нижней части спины, боль при раке [28], скелетно-мышечная боль; а также у здоровых добровольцев и у лиц с опиоидной зависимостью.
Опиоидная толерантность и гипералгезия
Большой клинической проблемой является дифференциация между опиоидной толерантностью и ОИГ. Толерантность к опиоидам, развившаяся в процессе длительной опиоидной терапии, у онкологических больных характеризуется снижением или отсутствием эффективности ранее используемой дозы. Скорость формирования толерантности к опиоидам прямо пропорционально зависит от длительности
RuSSIAN journal OF ONCOLOGY. 2018; 23 (2)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1028-9984-2018-23-2-107-112
терапии и плазменной концентрации используемого опиоида [29]. В клинической онкологии первостепенное значение имеет появление признаков опи-оидной толерантности у пациентов, которая может носить частичный или полный характер.
Эскалация дозы используемого опиоида при развитии толерантности, как правило, приводит к повышению эффективности проводимого лечения опиоидами. Напротив, особенностью ОИГ является парадоксальное усиление боли после введения опи-оидов и отсутствие эффективности препарата при неоднократной эскалации дозы [27]. Для клинического подтверждения ОИГ необходимы следующие условия: отсутствие признаков прогрессирования онкологического процесса [3]; рационально проводимая многокомпонентная почасовая анальгетичес-кая терапия, исключающая синдром прорыва боли из-за недостаточной плазменной концентрации опиоида в конце периода полувыведения анальге-тика-опиоида; отсутствие опиоидной толерантности; отсутствие клинической эффективности при наращивании дозы опиоидов. Таким образом, ОИГ предопределяет снижение дозы опиоидов или их отмену на высоте интенсивности хронической боли как патогенетически обоснованный способ преодоления данного осложнения, что на практике вызывает большую настороженность.
Роль генетических факторов в формировании ОИГ
Ген OPRM1, кодирующий ц-опиоидный рецептор (MOR), является молекулярной мишенью для опиат-ной анальгезии и имеет важное значение для развития индуцированных длительным приёмом опиатов НПР, таких как ОИГ и опиодная толерантность [11]. Было выдвинуто несколько научных гипотез, объясняющих механизмы, лежащие в основе толерантности к опиоидам и ОИГ, включая подавление опиоид-ных рецепторов, десенситизацию рецепторов и/или снижение эффективности связи G-белка [30]. Однако экспериментальные исследования, проведённые с участием здоровых добровольцев, свидетельствуют о том, что эндогенная опиоидная система, в отличие от вводимых опиоидов, не модулирует развитие ОИГ [10]. MOR является мишенью как для эндогенных, так и для экзогенных опиоидных анальгетиков, опосредующих ноцицепцию. Показана роль конкретных популяций MOR в развитии ОИГ [31]. Результаты генетических исследований показали наличие не описанных ранее экзонов, ассоциированных с индивидуальной изменчивостью чувствительности к боли и ответами на морфин. Представляет интерес недавно идентифицированный функциональный подкласс изоформы MOR, который состоит из шести трансмембранных спиралей (6TM) и может играть важную роль в передаче сигналов посредством активизации MOR. Имеются данные о том, что 6TM MOR обеспечивает передачу сигнала через разные клеточные пути и опосредует возбуждающие клеточные эффекты нейронов, а не классические ингибиру-ющие эффекты, вызываемые стимуляцией основной (7ТМ) изоформы данного рецептора. Изоформа 6TM MOR - это не просто другая альтернативно сплай-сированная форма OPRM1: она имеет существенные отличия в клеточном распределении, вызываемых клеточных реакциях, в ответе на опиоиды; участвует в гипералгезирующих и аналгезирующих отве-
literature review
тах. Экзоны, кодирующие шестой трансмембранный домен (6TM), объединены в вариант гена OPRM1 с названием MOR1K. Изоформа MOR1K характеризуется отсутствием внеклеточного N-конца и первого цитоплазматического домена, наличием цитоплазма-тического N-конца, за которым следуют 6 трансмембранных доменов и C-конец, гомологичный MOR1. MOR1K способствует гипералгезирующим эффектам агонистов MOR посредством активации клеточных ноцицептивных путей. Результаты генетических исследований показали, что MOR1K и MOR1 экспрессируются в нейронах лобной доли, продолговатом мозге, островке, прилежащем ядре, мосте, спинном мозге и ганглиях заднего спинномозгового корешка. В отличие от MOR1, активация MOR1K морфином приводила к значительному дозозависи-мому увеличению уровня оксида азота (NO). Важно отметить, что морфинзависимое высвобождение NO способствует уменьшению опиоидной анальгезии, а также увеличению риска развития анальгетической толерантности и ОИГ на животных моделях [32]. Показано, что однонуклеотидный полиморфизм (ОНП) rs563649 вносит большой вклад в изменчивость болевой чувствительности в сторону увеличения и уменьшения анальгезии морфином у мышей [32]. В целом разработка соединений, селективных к изоформамбТМ и 7TM MOR, представляет собой новую и захватывающую возможность лучше понять механизмы действия и фармакодинамические свойства нового класса опиоидов. MOR1K может представлять собой новую молекулярную мишень, которая опосредует механизмы развития ОИГ и опи-оидной толерантности.
Морфин при введении в организм метаболизи-руется путём глюкуронирования с образованием морфина 3-глюкуронида (M3G) и морфина 6-глюку-ронида (M6G) [33]. M6G связывается с MOR и не вовлечён в формирование ОИГ, а M3G противодействует анальгезии и повышает ноцицепцию, являясь медиатором гипералгезии, индуцированной морфином [34]. Интересно отметить, что морфин повышает экспрессию провоспалительных цитокинов, опосредующих TLR4-активацию ноцицептивных путей, а также транскрипционный фактор NF-kB в микро-глии и увеличение нейротропного фактора мозга BDNF в микроглии TLR4-независимым путём [35]. Индуцированная морфином активация MORIK увеличивает продукцию возбуждающих медиаторов и соединяется с Gas, а не Gai (с который классически соединяется основная изоформа MOR1) [30], опосредуя молекулярные процессы, лежащие в основе развития ОИГ и опиоидной толерантности. По сравнению с 7TM MOR изоформа 6TM испытывает недостаток из 100 аминокислотных остатков в области N-конца, включая внеклеточный домен, а также первую трансмембранную спираль (TMH1). Открытая поверхность мембраны 6TM MOR характеризуется разным распределением заряда и различиями в связывании лиганда и активации белка G по сравнению с изоформами дикого типа [36].
Исследования показали, что тепловая болевая чувствительность также зависит от VGLUT2 глута-матергической нейротрансмиссии, опосредованной везикулярным глутаматным транспортёром в нейронах, зависимых от TRPV1 (ванилоидный рецептор 1), участвующих в развитии ОИГ [37].
обзор литературы
Расположенный в кодирующей области гена COMT ОНП (COMTval158met, rs4680) контролирует активность фермента. Существует три возможных генотипа этого полиморфизма: met/met, met/val и val/ val, представляющие замену аминокислот валин на метионин в кодоне 158 [38]. Распад допамина и но-радреналина в 4 раза выше для валинового аллеля по сравнению с метиониновым, что приводит к разным уровням синаптического дофамина/норадреналина после высвобождения нейротрансмиттера в синап-тическую щель. Фермент COMT влияет на центральную болевую модуляцию. Последнее подтверждается результатами более низкой активации ц-опиоидной системы при устойчивом усилении боли у met/met-индивидуумов по сравнению с val/val. Кроме того, повышенный потенциал связывания с ц-опиоидным рецептором был обнаружен в некоторых областях мозга у met/met-индивидуумов по сравнению с val/ val, который интерпретировался как компенсаторный механизм, что означает, что полиморфизм val158met может повлиять не только на ответ на опиоидные препараты, но и на способность к регулированию анти-ноцицептивных путей. Эффект различных генотипов COMTval158met тем сильнее, чем больше он связан с лобными корковыми структурами, тропными к до-памину, поскольку полиморфизм vall58met является ключевым регулятором дофаминергической нейро-трансмиссии. Кора головного мозга человека является ключевым модулятором для нисходящего торможения боли, который частично опосредуется эндогенными опиоидами и катехоламинергическими механизмами. Однако на сегодняшний день влияние СОМТ на реализацию ОИГ требует дальнейшего изучения.
Р-гликопротеин (Pgp) представляет собой крупный трансмембранный белок с мол. массой 170 кДа, состоящий из 1280 остатков аминокислот, выполняющий функцию переноса большинства опиоидов через биологические мембраны, за исключением оксикодо-на и трамадола [2]. Ещё одной группой переносчиков, локализующихся в ЦНС, является суперсемейство энергетически независимых SLC-транспортёров, включающее в себя более 300 представителей, сгруппированных в 48 семейств. Основной функцией указанных переносчиков является транспорт веществ с высокой степенью гидрофильности или ионизации, которые не могут проникнуть через гематоэнцефа-лический барьер другим путём (например, оксикодон и трамадол) [2]. Генетические вариации в виде ОНП генов, кодирующих транспортные белки, могут изменять степень поглощения или выведения из клетки лекарственных средств и их метаболитов [39]. Известно, что ингибирование белков-переносчиков может играть существенную роль в индукции, поддержании и тяжести ОИГ, может привести к быстрой эскалации и/или достижению высоких концентраций опиоидов в цереброспинальной жидкости. Основными ингибиторами Pgp являются: спиронолактон, сертралин, амиодарон, дексаметазон, кетоконазол, пентазоцин, метадон, флуоксетин, шелковица белая, лимонник китайский, барбарис обыкновенный [7]. Несмотря на расширяющийся интерес к значению лекарственных переносчиков, данные литературы об их возможном влиянии на возникновение ОИГ противоречивы, что требует дальнейшего изучения.
Ген Mpdz, обнаруженный у мышей и других млекопитающих, участвует в развитии опиоидной
толерантности и ОИГ [40]. Ген Mpdz локализован у мышей на хромосоме 4 и кодирует многокомпонентный доменный белок 1 (MUPP1). Носитель-ство ОНПИ1767Ы, приводящее к изменению структуры белка MUPP1, имеет решающее значение для взаимодействия с кальций/кальмодулинзависимой протеинкиназой IIa (CaMKII), которая имеет решающее значение для развития опиоидной толерантности и ОИГ [41]. В частности, MUPP1 находится с NMDA-рецептором, CaMKII и синаптическим RasGTPase-активирующим белком 1 (SynGAP) в тесной постсинаптической близости, что приводит к активации AMPA-рецепторов и облегчению глута-матного сигнала. Известно, что рецептор нетрин-1 (netrin-1, анг.), кодируемый геном Dcc у мышей, также влияет на риск развития ОИГ и опиоидной толерантности. Взрослые мыши, гетерозиготные по мутациям в гене Dcc, имели значительно меньшую тенденцию к развитию ОИГ, но становились толерантными или демонстрировали зависимость от хронического воздействия морфина [42].
Таким образом, имеющиеся данные исследований последних лет свидетельствуют о том, что в основе развития ОИГ лежит взаимодействие двух противостоящих процессов - анти- и проноцицептивного, -приводящих к сенсибилизации проноцицептивных путей [7] и проявлению боли вдали от первичного очага, что связано с центральной сенсибилизацией.
Методы лечения ОИГ
Несмотря на то что механизмы, лежащие в основе ОИГ, до сих пор полностью неизвестны, в литературе сообщается о центральной сенситизации ноци-цептивной системы через активацию NMDA-рецеп-торов (NMDAR) [43]. Экспериментальные и клинические исследования у животных и людей показали, что антагонисты NMDAR предотвращают развитие вторичной гипералгезии и ОИГ [44]. Бупренорфин, как и кетамин, противодействует индуцированной ремифентанилом гипералгезии в малых дозах (0,15 мг внутривенно) [45]. Возможные объяснения для антигипералгезии бупренорфина включают его антагонизм, который может блокировать проноцицеп-тивную NMDA-опосредованную активность через механизм, опосредуемый динорфинами [46], а также усиление активности нисходящих антиноцицептив-ных путей. Так, результаты двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования свидетельствуют о том, что бупренорфин, вводимый в низкой дозе во время общей анестезии пациентам с раком лёгкого, подвергающимся торакотомии, предотвращает послеоперационную гипералгезию и уменьшает вторичную гипералгезию. Риск развития гипералгезии значительно ниже у пациентов, получавших бупренорфин, чем в контрольной группе (27% против 87%) [34].
Другое возможное объяснение применения бу-пренорфина при развитии ОИГ заключается в его частичном агонизме с ц-опиоидными рецепторами и антагонизме с каппа-рецепторами [7], что, благодаря диморфин-опосредованному механизму, может блокировать проноцицептивный NMDA-эффект. Добавление вспомогательных адъювантных лекарственных средств, таких как нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетаминофен, антиконвульсантыи/или антидепрессанты, может по-
Russian journal of oncology. 2018; 23 (2)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1028-9984-2018-23-2-107-112
мочь уменьшить проявления ОИГ. Кетамин, являясь NMDA-антагонистом, демонстрирует антигиперал-гезический эффект и также используется у пациентов, которые получают большие дозы опиоидов [47]. Декстрометорфан, метадон - опиоидный агонист со слабыми свойствами NMDA-антагонизма [48], также является антагонистом NMDAR. Ультранизкие дозы налоксона, используемого во время операций с ремифентанилом, могут снизить риск развития опи-оидной толерантности, но не изменяют ОИГ [49]. Га-бапентиноиды, пропофол и ингибиторы циклоокси-геназы 2 (ЦОГ-2) могут играть важную роль в модулировании ОИГ, оказывая воздействие на различные механизмы формирования гипералгезии: прегаба-лин - в тканях нейронов, пропофол - в ГАМК-рецеп-торах, НПВС - путём ингибирования синтеза про-стагландинов. NMDA-антагонисты, а2-агонисты, НПВС и габапентиноиды способны уменьшать ОИГ [22]. В целом OИГ сопоставима по механизму развития с невропатической болью. Связь между MOR и NDMA-рецепторами (NMDARs) с гиперфункцией NMDAR имеет отношение также к клиническому лечению опиоид-резистентной нейропатической боли: NMDAR оказывают отрицательное влияние на функцию MOR. Увеличение плотности NMDAR приводит, в свою очередь, к усилению NO-синтазного каскада и отрицательной функциональной регуляции морфина. Активация NMDAR также может приводить к подавлению обратного захвата глутамата - механизма, ведущего к центральной сенсибилизации [24].
К основным мероприятиям при развитии ОИГ можно отнести: увеличение дозы опиоидов с оценкой динамики эффективности (для исключения опи-оидной толерантности); уменьшение дозы опиоида с оценкой динамики боли (для исключения ОИГ) согласно существующим рекомендациям [50]; использование опиоидов с наименьшим риском развития ОИГ (бупренорфин, метадон); совместное применение NDMAR-антагонистов (кетамин, габапентинои-ды); добавление НПВС, а при возбуждении - декс-медетомидина (а2-агониста, гипнотика с супраспи-нальным и спинальным обезболиванием без респираторной токсичности). OИГ может проявляться на конкретный опиоидный анальгетик, предопределяя эффективность ротации опиоидов в преодолении OИГ [51]. Другие исследования показывают, что ротация опиоидной терапии или полное прекращение не всегда позволяют купировать OfflT, а более эффективной является детоксикация [52], так как эскалация дозы опиоидов ассоциируется с плохими функциональными результатами, более высокими показателями передозировки и смертности [53].
Заключение
Таким образом, доступные результаты исследований последних лет свидетельствуют о том, что терапия ОИГ требует индивидуального подхода с проведением комплексного анализа возможных генетических и внешнесредовых факторов риска и профиля безопасности опиоидов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
literature review
REFERENCES/ЛИТЕРАТУРА
1. Kenan K., Mack K., Paulozzi L. Trends in prescriptions for oxycodone and other commonly used opioids in the United States, 2000 - 2010. Open Med. 2012; 6(2): 41-7.
2. Drewes A.M., Jensen R.D., Nielsen L.M., Droney J., Christrup L.L., Arendt-Nielsen L., Riley J., Dahan A. Differences between opioids: pharmacological, experimental, clinical and economical perspectives. Br. J. Clin. Pharmacol. 2012; 75(1): 60-78. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2012.04317.x
3. Low Y., Clarke C.F., Huh B.K. Opioid-induced hyperalgesia: a review of epidemiology, mechanisms and management. Singapore Med. J. 2012; 53(5): 357-60.
4. Yi P., Pryzbylkowski P. Opioid Induced Hyperalgesia. Pain Medicine. 2015; 16: 32-6. DOI: 10.1111/pme.12914
5. Hooten W.M., Mantilla C.B., Sandroni P., Townsend C.O. Associations between heat pain perception and opioid dose among patients with chronic pain undergoing opioid tapering. Pain Med. 2010; 11: 1587-98. DOI: 10.1111/j.1526-4637.2010.00962.x
6. Angst M.S., Clark J.D. Opioid-induced hyperalgesia: A qualitative systematic review. Anesthesiology. 2006; 104: 570-87. PMID:16508405.
7. Lee M., Silverman S.M., Hansen H., Patel V.B., Manchikanti L. A comprehensive review of opioid-induced hyperalgesia. Pain Physician. 2011; 14(2): 145-61. PMID: 21412369.
8. Bannister K., Lee Y.S., Goncalves L., Porreca F., Lai J., Dickenson A.H. Neuropathic plasticity in the opioid and non-opioid actions of dynorphin A fragments and their interactions with bradykinin B2 receptors on neuronal activity in the rat spinal cord. Neuropharmacol. 2014; 85: 375-83. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2014.06.005
9. Fletcher D., Martinez V. Opioid-induced hyperalgesia in patients after surgery: A systematic review and a meta-analysis. Br. J. Anaesth. 2014; 112: 991-1004. DOI: 10.1093/bja/aeu137
10. Chu L.F., Dairmont J., Zamora A.K., Young C.A., Angst M.S. The endogenous opioid system is not involved in modulation of opioid -induced hyperalgesia. J. Pain. 2011; 12: 108-15. DOI: 10.1016/j. jpain.2010.05.006
11. Roeckel L.A., Le Coz G.M., Gaveriaux-Ruff C., Simonin F. Opioid-induced hyperalgesia: cellular and molecular mechanisms. Neuroscience. 2016; 338:160-82. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2016.06.029
12. Shah M., Anwar M.A., Yesudhas D., Krishnan J., Choi S. A structural insight into the negative effects of opioids in analgesia by modulating the TLR4 signaling: an in silico approach. Sci. Rep. 2016; 6: 39271. DOI: 10.1038/srep39271
13. Nicotra L., Loram L.C., Watkins L.R., Hutchinson M.R. Toll-like receptors in chronic pain. Exp. Neurol. 2012; 234: 316-29. DOI: 10.1016/j.expneurol.2011.09.038
14. Jurga A.M., Rojewska E., Piotrowska A., Makuch W., Pilat D., Prze-wlocka B., Mika J. Blockade of toll-like receptors (TLR2, TLR4) attenuates pain and potentiates buprenorphine analgesia in a rat neuropathic pain model. Neural. Plast. 2016; 2016: 5238730. DOI: 10.1155/2016/5238730
15. Shi X.Q., Zekki H., Zhang J. The role of TLR2 in nerve injury-induced neuropathic pain is essentially mediated through macrophages in peripheral inflammatory response. Glia. 2011; 59(2): 231-41. DOI: 10.1002/glia.21093
16. Kim D., You B., Lim H., Lee S.J. Toll-like receptor 2 contributes to chemokine gene expression and macrophage infiltration in the dorsal root ganglia after peripheral nerve injury. Mol. Pain. 2011; 7: 74. DOI: 10.1186/1744-8069-7-74
17. Graeber M.B., Streit W.J. Microglia: biology and pathology. Acta Neuropathol. 2010; 119(1): 89-105. DOI: 10.1007/s00401-009-0622-0
18. Hutchinson M.R., Shavit Y., Grace P.M., Rice K.C., Maier S.F., Wat-kins L.R. Exploring the neuroimmunopharmacology of opioids: an integrative review of mechanisms of central immune signaling and their implications for opioid analgesia. Pharmacol. Rev. 2011; 63(3): 772-810. DOI: 10.1124/pr.110.004135
19. Doyle H.H., Murphy A.Z. Sex differences in innate immunity and its impact on opioid pharmacology. J. Neurosci. Res. 2017; 95(1-2): 487-99. DOI: 10.1002/jnr.23852
20. Ben Achour S., Pascual O. Glia: the many ways to modulate synap-
обзор литературы
tic plasticity. Neurochem. Int. 2010; 57(4): 440-5. DOI: 10.1016/j. neuint.2010.02.013
21. Eidson L.N., Murphy A.Z. Blockade of toll-like receptor 4 attenuates morphine tolerance and facilitates the pain relieving properties of morphine. J. Neurosa. 2013; 33(40): 15952-63. DOI: 10.1523/ jneurosci.1609-13.2013
22. Akbari E. The role of cyclo-oxygenase inhibitors in attenuating opi-oid-induced tolerance, hyperalgesia, and dependence. Med. Hypotheses. 2012; 78(1): 102-6. DOI: 10.1016/j.mehy.2011.10.003
23. Bravo-Hernández M., Cervantes-Durán C., Pineda-Farias J.B., Barragán-Iglesias P., López-Sánchez P., Granados-Soto V. Role of peripheral and spinal 5-HT(3) receptors in development and maintenance of formalin-induced long-term secondary allodynia and hy-peralgesia. Pharmacol. Biochem. Behav. 2012; 101: 246-57. DOI: 10.1016/j.pbb.2012.01.013
24. Lenz H., Raeder J., Draegni T., Heyerdahl F., Schmelz M., Stubhaug A. EDects of COX inhibition on experimental pain and hyperalgesia during and after remifentanil infusion in humans. Pain. 2011; 152(6): 1289-97. DOI: 10.1016/j.pain.2011.02.007
25. Richebé P., Pouquet O., Jelacic S., Mehta S., Calderon J., Picard W., Rivat C., Cahana A., Janvier G. Target-controlled dosing of remifen-tanil during cardiac surgery reduces postoperative hyperalgesia. J. Cardiothor. Vasc. Anesthesia. 2011; 25 (6): 917-25. DOI: 10.1053/j. jvca.2011.03.185
26. Johnson J.L., Rolan P.E., Johnson M.E., Bobrovskaya L., Williams D.B., Johnson K., Tuke J., Hutchinson M.R. Codeine-induced hyperalgesia and allodynia: investigating the role of glial activation. Transl. Psychiatry. 2014; 4: e482. DOI: 10.1038/tp.2014.121
27. Johnson J.L., Hutchinson M.R., Williams D.B., Rolan P. Medication-overuse headache and opioid-induced hyperalgesia: a review of mechanisms, a neuroimmune hypothesis and a novel approach to treatment. Cephalalgia. 2013; 33(1): 52-64. DOI: 10.1177/0333102412467512
28. Carullo V., Fitz-James I., Delphin E. Opioid-Induced hyperalgesia: a diagnostic dilemma. Journal of Pain & Palliative Care Pharmacotherapy. 2015; 29 (4): 378-84. DOI:10.3109/15360288. 2015.1082006
29. Von Korff M.R. Long-term use of opioids for complex chronic pain. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2013; 27(5): 663-72. DOI: 10.1016/j.berh.2013.09.011
30. Gris P., Gauthier J., Cheng P., Gibson D.G., Gris D. et al. A novel alternatively spliced isoform of the mu-opioid receptor: functional antagonism. Molecular Pain. 2010; 6: 33. http://www.molecularpain. com/content/6/1/33
31. Corder G., Tawfik V.L., Wang D., Sypek E.I., Low S.A. et al. Loss of mu opioid receptor signaling in nociceptors, but not microglia, abrogates morphine tolerance without disrupting analgesia. Nat. Med. 2017; 23: 164-73. DOI: 10.1038/nm.4262
32. Convertino M., Samoshkin A., Gauthier J., Gold M.S., Maixner W. et al. Mu-opioid receptor 6-transmembrane isoform: a potential therapeutic target for new efective opioids. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiat. 2015; 62: 61-7. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2014.11.009
33. Bobrova O.P., Shnayder N.A., Zyryanov S.K., Modestov A.A. As-sotsiatsiya polimorfizma gena opioidnykh retseptorov OPRM1 s fenotipicheskim raznoobraziem khronicheskogo bolevogo sindroma onkologicheskogo geneza. Meditsinskaya genetika. 2017; 16(6): 3-8 (in Russian)./ Боброва О.П., Шнайдер Н.А., Зырянов С.К., Модестов А.А. Ассоциация полиморфизма гена опиоидных рецепторов OPRM1 с фенотипическим разнообразием хронического болевого синдрома онкологического генеза. Медицинская генетика. 2017; 16(6): 3-8.
34. Roeckel L.-A., Utard V., Reiss D., Mouheiche J., Maurin H., Robé A., Audouard E., Wood J.N., Goumon Y., Simonin F., Gaveriaux-Ruff C. Morphine-induced hyperalgesia involves mu opioid receptors and the metabolite morphine-3-glucuronide. Sci. Rep. 2017; 7: 10406. DOI: 10.1038/s41598-017-11120-4
35. Gessi S., Borea P.A., Bencivenni S., Fazzi D., Varani K., Merighi S. The activation of mu-opioid receptor potentiates LPS-induced NF-kB promoting an inflammatory phenotype in microglia. FEBS Lett. 2016; 590(17): 2813-26. DOI: 10.1002/1873-3468.12313
36. Wise H. The roles played by highly truncated splice variants of G protein-coupled receptors. J. Mol. Signal. 2012; 7: 1-13.
37. Lagerstrom M.C., Rogoz K., Abrahamsen B., Persson E., Reinius B. et al. VGLUT2-dependent sensory neurons in the TRPV1 population
regulate pain and itch. Neuron. 2010; 68: 529-42. DOI: 10.1016/j. neuron.2010.09.016
38. Fernández-de-las-Peñas C., Fernández-Lao C., Cantarero-Villanueva I., Ambite-Quesada S., Rivas-Martínez I. et al. Catechol-O-methyl-transferase genotype (Val158met) modulates cancer-related fatigue and pain sensitivity in breast cancer survivors. Breast Cancer Res. Treat. 2012; 133(2): 405-12. DOI: 10.1007/s10549-011-1757-y
39. Kotlovskiy M.Yu., Pokrovskiy A.A., Kotlovskaya O.S., Osed-ko A.V., Osedko O.Ya., Titova N.M., Titov V.N., Kotlovskiy Yu.V., Trifonova O.Yu., Dygay A.M. Gen SLCO1B1 v aspekte farmakogene-tiki. Sibirskoe meditsinskoe obozrenie. 2015; (1): 5-15. (in Russian) / Котловский М.Ю., Покровский А.А., Котловская О.С., Оседко А.В., Оседко О.Я., Титова Н.М., Титов В.Н., Котловский Ю.В., Трифонова О.Ю., Дыгай А.М. Ген SLCO1B1 в аспекте фармако-генетики. Сибирское медицинское обозрение. 2015; 1: 5-15.
40. Berta T., Liu Y.-C., Xu Z.-Z., Ji R.-R. Tissue plasminogen activator contributes to morphine tolerance and induces mechanical allodynia via astrocytic IL-1P and ERK signaling in the spinal cord of mice. Neuroscience. 2013; 247: 376-85. DOI: 10.1016/j.neurosci-ence.2013.05.018
41. Chen Y., Yang C., Wang Z.J. Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase IIa is required for the initiation and maintenance of opioid-in-duced hyperalgesia. J. Neurosci. 2010; 30 (1): 38-46. DOI: 10.1523/ jneurosci.4346-09.2010
42. Liang D.-Y., Zheng M., Sun Y., Sahbaie P., Low S.A. et al. The Ne-trin-1 receptor DCC is a regulator of maladaptive responses to chronic morphine administration. BMC Genomics. 2014; 15: 345. DOI: 10.1186/1471-2164-15-345
43. Oladosu F.A., Conrad M.S., O'Buckley S.C., Rashid N.U. et al. Mu Opioid Splice Variant MOR-1K Contributes to the Development of Opioid-Induced Hyperalgesia. PLoS One. 2015; 10(8): e0135711. DOI: 10.1371/journal.pone.0135711
44. Gaveriaux-Ruff C. Opiate-induced analgesia: contributions from mu, delta and kappa opioid receptors mouse mutants. Curr. Pharm. Des. 2013; 19: 7373-81. PMID: 23448470.
45. Ellis A., Grace P.M., Wieseler J., Favret J., Springer K. et al. Morphine amplifies mechanical allodynia via TLR4 in a rat model of spinal cord injury. Brain. Behav. Immun. 2016; 58: 348-56. DOI: 10.1016/j.bbi.2016.08.004
46. Arout C.A., Caldwell M., Rossi G., Kest B. Spinal and supraspinal N-methyl-D-aspartate and melanocortin-1 receptors contribute to a qualitative sex difference in morphine-induced hyperalgesia. Physi-ol. Behav. 2015; 147; 364-72. DOI: 10.1016/j.physbeh.2015.05.006
47. Forero M., Chan P.S., Restrepo-Garces C.E. Successful reversal of hyperalgesia/myoclonus complex with lowdose ketamine infusion. Pain Pract. 2012; 12(2): 154-8. DOI: 10.1111/j.1533-2500.2011.00475.x
48. Salpeter S.R., Buckley J.S., Bruera E. The use of very-low-dose methadone for palliative pain control and the prevention of opioid hyperalgesia. J. Palliat. Med. 2013; 16(6): 616-22. DOI: 10.1089/ jpm.2012.0612
49. Aguado D., Abreu M., Benito J., Garcia-Fernandez J., Gómez de Segura I.A. Effects of naloxone on opoid-induced hyperalgesia and tolerance to remifentanil under sevoflurane anesthesia in rats. Anesthesio-logy. 2013; 118(5): 1160-9. DOI: 10.1097/ALN.0b013e3182887526
50. Berna C., Kulich R.J., Rathmell J.P. Tapering long-term opioid therapy in chronic noncancer pain: Evidence and recommendations for everyday practice. Mayo. Clin. Proc. 2015; 90: 828-42. DOI: 10.1016/j.mayocp.2015.04.003
51. Mercadante S., Ferrera P., Arcuri E., Casuccio A. Opioid-induced hy-peralgesia after rapid titration with intravenous morphine: switching and re-titration to intravenous methadone. Ann. Palliat. Med. 2012; 1(1): 10-3. DOI: 10.3978/j.issn.2224-5820.2012.01.02
52. Monterubbianesi M.C., Capuccini J., Ferioli I., Tassinari D., Sarti D., Raffaeli W. High opioid dosage rapid detoxification of cancer patient in palliative care with the Raffaeli model. J. OpioidManag. 2012; 8(5): 292-8. DOI: 10.5055/jom.2012.0129
53. Gomes T., Mamdani M.M., Dhalla I.A., Paterson J.M., Juurlink D.N. Opioid dose and drug-related mortality in patients with nonmalig-nant pain. Arch. Intern. Med 2011; 171(7): 686-91. DOI: 10.1001/ archinternmed.2011.117
Поступила 25.01.18 Принята к печати 20.02.18
