CC BY
62
ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ
УДК: 616.1-092:612.017.1
ОНКОСТАТИН М И ЕГО РОЛЬ В ФОРМИРОВАНИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
В последние годы темпы распространения сердечно-сосудистых заболеваний и коморбидной патологии не демонстрируют никаких признаков снижения, при том, что сердечно-сосудистые заболевания, основой которых является повышение артериального давления, занимают первое место среди причин общей смертности населения Украины [1]. Снижение сердечно-сосудистой заболеваемости приобретает большое значение для отрасли практического здравоохранения, а ранняя диагностика таких факторов риска, как артериальная гипертензия, нарушения углеводного обмена, дислипиде-мия, абдоминальное ожирение возможно станут ведущими средствами ее решения.
На сегодня ученым известно, что в формировании сердечно-сосудистых заболеваний важную роль играют иммуновоспалительные процессы. При этом, крайне неблагоприятное воздействие на миокард оказывают провоспалительные цитокины [2].
Плейотропные цитокины семейства интерлейкина (ИЛ) - 6, играют ключевую роль во многих физиологических и патофизиологических процессах, включающих воспаление, кроветворения, тканевые реконструкции, развитие и рост клеток [3]. Они, в основном, производятся макрофагами и, по последним данным, вовлечены в патофизиологию сердечно-сосудистых заболеваний [4, 5].
Многие исследователи склонны рассматривать цитокины семейства ИЛ - 6 как представителей группы цитокинов, реализующих свое биологическое воздействие через специфическую внутриклеточную структуру - гликопротеин (gp) 130 - гетеродимерный рецептор gp 130, который в сочетании с рецептором фактора ингибирования лейкоза (leukaemia inhibitory factor LIF) способен активировать внутриклеточный сигнальный механизм, направленный на стимуляцию Янус - киназы (Janus kinase JAK) I и II типа, а также тирозинкиназы [6]. В эту группу обычно включают кардиотрофин-2 (CT-2, известный также как нейропоетин), кардиотрофинподобный цитокин (cardiotrophin-like-cytokine CLC), ИЛ - 6, ИЛ-11, онкостатин М, LIF, а также цилиарный нейротрофический фактор (ciliary neurotrophic factor CNTF) [7]. Все указанные цитокины образуют комплекс лиганд-рецептор gp 130/LIFR на поверхности клеточных мембран и оказывают митотическое и пролиферативное действие, что и является особенностью их биологического эффекта. Различия между данными цитоки-нами заключаются только в том, что ИЛ-6 и ИЛ-11 сначала связываются со своими собственными несигнальными лигандами - специфическими рецепторами ИЛ - 6R и ИЛ - 11R соответственно, и только после этого происходит рекрутирование гомодимера gp 130 и активация JAK. Остальные представители этой группы цитокинов непосредственно активируют специфический гетеродимерный комплекс лиганд-рецептор, состоящий из субъединиц LIFR и молекулы gp 130. Кроме того, ряд цито-кинов, таких как онкостатин М, имеют два рецептора: gp 130/LIFR и онкостатин MR [8, 9].
Харьковский национальный медицинский университет, г. Харьков, Украина
О.Н. КОВАЛЕВА О.А. КОЧУБЕЙ
В статье рассматриваются проблемы диагностической и прогностической роли цитокинов семейства интерлейкина-6 и их участие в формировании сердечно-сосудистых заболеваний. Особое внимание уделяется механизмам регулирующего влияния онкостатина М и интерлейкина-6 в процессе кардиоваскулярного ремоделирования. Обсуждаются наиболее перспективные направления исследований в этой области, а также возможности мониторирования концентрации онкостатина М и интерлейкина-6 в плазме крови для идентификации пациентов с избыточным кардиоваскулярным ремоделированием.
e-mail: oksanakochubey@mail.ru
Ключевые слова: провоспалительные цитокины, кардиоваскулярное ремоделирование, онкостатин М, интерлейкин-6.
Онкостатин М представляет собой протеин с молекулярной массой 28 кД, состоящий из 227 аминокислот, и является членом семейства провоспалительного цитокина - ИЛ - 6. Биологические эффекты онкостатина М разнообразны, некоторые исследователи предполагают, что онкостатин М может принимать участие в ремоделировании сердца [3].
Последние исследования на животных продемонстрировали, что цитокины семейства ИЛ - 6, участвуют в формировании гипертрофии сердца и в защите кардиомиоцитов от апоптоза [7]. Результаты современных исследований показывают, что активация gp 130-рецепторов в клетках сердца человека приводит к гипертрофии кардиомиоцитов [10]. Установлено, что экспрессия gp 130 и продукция цитокинов семейства ИЛ - 6 повышается в ответ на растяжение стенки миокарда, увеличение его «жесткости», а также может модулироваться широким спектром нейрогормонов и пептидов, таких как альдостерон, норадреналин, урокортин и ангиотензин II [11]. Кроме того, инсулин, глюкоза, фактор роста фибробластов, а также продукты перекисного окисления липидов и белков способны индуцировать синтез цитокинов семейства ИЛ-6.
Современные научные труды убедительно демонстрируют, что gp 130 участвует в развитии ткани сердца в процессе эмбриогенеза, регулируя гиперплазию до рождения и вызывая гипертрофию после рождения [12]. Доказано, что у взрослых мышей с искусственно ограниченным количеством сердечных gp 130 быстрее развивается дилатационная кардиомиопатия и массивная индукция апоптоза миоцитов при перегрузке давлением, тогда как у мышей контрольной группы с достаточным количеством сердечных gp 130, развивается компенсаторная гипертрофия [13]. Это говорит о том, что при повреждении миокарда, цитокины семейства ИЛ - 6, могут предотвращать сердечную недостаточность, которая вызывает компенсаторную гипертрофию и препятствует, таким образом, апоптозу кардиомиоцитов [14].
Предполагается, что реализация кардиопротекторного эффекта тесно связана с привлечением системы вторичных сигнальных мессенджеров, ассоциирующихся со специфическими внутриклеточными энзимами и регуляторными молекулами, такими как JAK, фосфоинозитид - 3 - киназа, тиро-зинкиназа, МАРК, МЭК и др. [6, 15]. Результатом описанного каскада являются метаболические изменения в виде активации синтеза протеинов, снижение продукции свободных жирных кислот, а также повышение гликолиза и роли шунтирующих механизмов в образовании аденозинтрифосфата (АТФ), повышающие выживаемость клеток в период ишемии/реперфузии [16].
Активация gp 130 кардиомиоцитов индуцируется при механическом растяжении, гипоксии и путем гипертрофических сигналов [17]. Результаты научных работ показывают, что стимуляция gp 130 вызывает гипертрофию кардиомиоцитов человека in vitro. Такое прямое действие цитокинов семейства ИЛ - 6 сообщалось и ранее при исследовании роста кардиомиоцитов [18], а также при гипертрофии кардиомиоцитов. Также уже достоверно известно, что в перикарде человека продуцируется ИЛ - 6 [19]. Интересно, что в последнее время было показано увеличение ИЛ - 6 и gp 130, мРНК и белков в миокарде пациентов с поздними стадиями сердечной недостаточности, по сравнению с контрольной группой [20].
Кроме того, было показано, что ангиотензин II индуцированная гипертрофия кардиомиоци-тов у новорожденных крыс может быть опосредована цитокинами семейства ИЛ - 6, которые производятся фибробластами.
Многочисленные исследования показывают, что ангиотензин II активируется ИЛ - 6 и онко-статином М. Эти данные показывают, что ангиотензин II, вызывая синтез коллагена может быть посредником в частично аутокринно/паракринной стимуляции тромбоцитарного фактора роста (platelet - derived growth fаctor TGF - b1). TGF - b1 имеет большое влияние на производство внеклеточных матриц, в частности, коллагена и фибронектина. Основываясь на этих выводах, можно предположить, что секреция ангиотензина II, индуцированная ИЛ-6 и онкостатином М способствует развитию гипертрофии сердца по паракринному механизму [21].
Ранее сообщалось, что кардиомиоциты in vitro способны продуцировать ИЛ - 6. ИЛ - 6, синтезированный кардиомиоцитами, имеет несколько важных функций в воздействии на сердце. Как было показано in vitro и in vivo у животных [14], цитокины семейства ИЛ - 6 вызывают гипертрофию клеток желудочков сердца. Эти факторы также защищают от апоптоза кардиомиоцитов [12]. ИЛ - 6 способен стимулировать кардиомиоциты используя паракринный путь с участием фибробластов, что в дальнейшем вызывает их гипертрофию.
Следует отметить, что онкостатин М рассматривается как цитокин, влияющий на ангиогенез сосудов [22]. Процесс ангиогенеза очень важен для сердечной адаптации, реконструкции и регенерации [23]. Недавно было показано, что фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor VEGF) - важный фактор ангиогенеза, активирует этот процесс в кардиомиоцитах путем стимуляции gp 130 [24]. Исследовав влияние онкостатина М и других gp 130 лигандов на VEGF в гладкомышечных клетках сосудов человека, ученые пришли к выводу, что онкостатин M коррелирует с VEGF, а также стимулирует продукцию VEGF в гладкомышечных клетках коронарных артерий и аорты человека. Показано, что онкостатин М может способствовать атеросклеротическому поражения и
дестабилизации сосудов. Учитывая эти эффекты, онкостатин М, участвует в аутогенезе атеросклероза. В частности есть данные, которые допускают возможность того, что онкостатин М секретируется макрофагами в атеросклеротических бляшках и, в свою очередь, способствует развитию атеросклероза [25].
В целом, можно прийти к выводу, что концентрация ИЛ - 6 и онкостатина М в плазме крови демонстрирует приемлемый уровень чувствительности и специфичности для идентификации пациентов с избыточным кардиоваскулярным ремоделированием. Данные биохимические маркеры могут также способствовать выявлению пациентов с гипертрофией левого желудочка без клинических признаков гипертонической болезни, и предоставлять информацию о необходимости агрессивной терапии на разных стадиях заболевания.
Литература
1. Регіональні медико-соціальні проблеми хвороб системи кровообігу. Динаміка та аналіз : аналіт.-статист. посіб. / Нац. наук. центр "Ін-т кардіології ім. М.Д. Стражеска" ; підгот. : Т.С. Манойленко, І.Л. Ревенько, І.Л. Ревенько ; за ред. : В.М. Коваленка, В.М. Корнацького. - К., 20l3. - 240с.
2. Цитокины: общебиологические и кардиальные эффекты / [О.Н. Ковалева, Т.Н. Амбросова, Т.В. Ащеулова, С.В. Демьянец]. - Харьков : СПД ФЛ, 2006. - 226с.
3. Fischer, P. Survival pathways in hypertrophy and heart failure: the gpl30 - STAT3 axis / P. Fischer, D. Hilfiker-Kleiner // Basic. Res. Cardiol. - 2007. - Vol.l02. - P.279-297.
4. Tanaka, M. Oncostatin M, a multifunctional cytokine / M. Tanaka, A. Miyajima // Rev. Physiol. Biochem.
Pharmacol. - 2003. - Vol.l49. - №l. - P.39-52 // SpringerLink. - Режим доступу. -
http://www.springerlink.com/content/бl0бВВбВ77043б70/ - Заголовок з екрана.
б. Stejskal, D. Cardiotrophin-l review / D. Stejskal, V. Ruzicka // Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc. Czech Repub. - 200В. - №l52. - P.9-l9.
6. Sims, N.A. GPl30 cytokines and bone remodelling in health and disease / N.A. Sims, N.C. Walsh // BMB Report. - 20l0. - №43. - P.5l3-523.
7. Silver, J. S. Gpl30 at the nexus of inflammation, autoimmunity, and cancer / J.S. Silver, C.A. Hunter // Journal of Leukocyte Biology. - 20l0. - №88. - P.1145-1156.
В. White, U. A. Neuropoietin activates STAT3 independent of LIFR activation in adipocytes / U.A. White, J. M. Stephens // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2010. - №395. - P.48-50.
9. Marney A.M. Aldosterone and end — organ damage / A.M.Marney, N.Brown // J.Clin. Sci. (Lond.). — 2007/ — Vol.ll3(6). P. 267-278. 76
10. Continuous activation of gpl30, a signal-transducing receptor component for interleukin-б related cytokines, causes myocardial hypertrophy in mice / H. Hirota, K. Yoshida, T. Kishimoto, T. Taga // Proc. Natl. Acad. Sci. U.SA. - 1995. - №92. - P.4862-4866.
11. Oncostatin M is a major mediator of cardiomyocyte dedifferentiation and remodeling / T. Kubin [et al.] // Cell Stem Cell. - 20ll. - Vol.9. - P.420-432.
12. Hirota H. Loss of a gpl30 cardiac muscle cell survival pathway is a critical event in the onset of heart failure during biomechanical stress / H. Hirota, J. Chen, UA. Betz, K. Rajewsky, et al. // Cell. - 1999. - №97. - P.189-198.
13. Hunter, J. J. Signaling pathway for cardiac hypertrophy and failure / J. J. Hunter, K. R. Chien // New Engl. J. Med. - 1999. - Vol.341. - P.1276-1283.
14. Signalling mechanisms underlying the metabolic and other effects of adipokines on the heart / M. Karmazyn, D. M. Purdham, V. Rajapurohitam, A. Zeidan / / Cardiovasc. Res. - 2008. - №79. - P.279-286.
15. Sack, M.N. Insulin therapy as an adjunct to reperfusion after acute coronary ischemia: a proposed direct myocardial cell survival effect independent of metabolic modulation / M. N. Sack, D.M. Yellon // J. Am. Coll. Cardiol. -2003. - №4l. - P.l404-l407.
16. Signal transducer and activator of transcription 3 in the heart transduces not only a hypertrophic signal but a protective signal against doxorubicin-induced cardiomyopathy / K. Kunisada [et al.] / / Proc. Natl. Acad Sci USA. -
2000. - №97. - P.315-319.
17. Yamauchi-Takihara, K. Cytokines and their receptors in cardiovascular disease-role of gpl30 signalling pathway in cardiac myocyte growth and maintenance / K. Yamauchi-Takihara, T. Kishimoto // J. Exp. Path. - 2000. -№8l. - P.i-i6.
18. IL-6 synthesis and gpl30 expression by human pericardium / E. Menet [et al.] // Eur. Cytokine Netw. -
2001. - №l2. - P.639-646.
19. Plenz G. The interleukin-6/interleukin-6-receptor system is activated in donor hearts /G. Plenz, H. Eschert, M. Erren // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - №39. - P.1508-1512.
20. Sano M. Interleukin-б Family of Cytokines Mediate Angiotensin II-induced Cardiac Hypertrophy in Rodent / M. Sano, K. Fukuda, H. Kodama, J. Pan et al. // Cardiomyocytes. - 2000. - Vol.275. - Issue of 22 septem. (№38). -P.297l7-29723.
21. Ancey C. Secretion of IL-6, IL-ll and LIF by human cardiomyocytes in primary culture / C. Ancey, P. Corbi, J. Froger, A. Delwail, et al. // Cytokine. - 2002. - №l8. - P.199-205.
22. Cardiac-specific activation of signal transducer and activator of transcription 3 promotes vascular formation in the heart / T.Osugi [et al.] // J. Biol. Chem. - 2002. - №277. - P.6676-6681.
23. Signal transducer and activator of transcription 3 is required for glycoprotein l30-mediated induction of vascular endothelial growth factor in cardiac myocytes / Funamoto M. [et al.] // J. Biol. Chem. - 2000. - №275. -P.10561-10566.
24. Oncostatin M, an interleukin-б family cytokine, upregulates matrix metalloproteinase-9 through the mitogen-activated protein kinase kinase-extracellular signal-regulated kinase pathway in cultured smooth muscle cells / T. Nagata [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2003. - № 23. - P.588-593.
25. Induction of bone-type alkaline phosphatase in human vascular smooth muscle cells: roles of tumor necrosis factor-alpha and oncostatin M derived from macrophages / A. Shioi [et al.] // Circ. Res. - 2002. - №9!. - P.9-16.
ONCOSTATIN M IS A PROINFLAMMATORY CYTOKINES AND ITS ROLE IN THE CARDIOVASCULAR DISEASE
O. N. KOVALYOVA O. A. KOCHUBEI
Kharkiv National Medical University
Review have explored interleukin-б family of cytokines problems of diagnostic and prognostic role and functions in cardiovascular disease. Mechanisms of influence of oncostatin M and interleukin-б on process of cardiovascular remodeling are represented. The most promising destinations of research in this area and possibility of monitoring the concentration of oncostatin M and interleukin-б in plasma for identification of patients with excess of cardiovascular remodeling are discussed.
e-mail: oksanakochubey@mail.ru
Key words: proinflammatory cytokines, cardiovascular remodeling, oncostatin M, interleukin-б.
