CC BY
0
Взгляд на проблему
DOI: 10.24412/2071-5315-2024-13108
Онконастороженность у женщин в климактерическом периоде и возможности применения фитоэстрогенов
^ С.Ю. Абашин1' 2
1 Сеть клиник "К+31", Москва 2 Федеральная сеть центров ядерной медицины "ПЭТ-Технолоджи", Москва
Эстрогены играют важную роль на всех этапах жизни женщины. Возрастные изменения соотношений различных эстрогенов обусловливают необходимость повышения онконасторо-женности у женщин в климактерическом периоде. Эстрогены оказывают свое воздействие на органы человека только через рецепторы. Каждый вид эстрогеновых рецепторов способен распознавать определенный гормон и связываться только с ним. Экспрессия эстроге-новых рецепторов отмечается при многих часто встречающихся злокачественных опухолях человека. При менопаузальном переходе увеличивается частота заболеваний сердечно-сосудистой системы, метаболических нарушений, заболеваемость диабетом, что опосредованно повышает и риск развития онкозаболеваний у женщин в климактерическом периоде. Повышение риска развития тяжелых хронических заболеваний не способствует бессобытийному долголетию. Увеличение продолжительности жизни населения нашей страны является одним из приоритетных национальных проектов. Снижение частоты и интенсивности климактерических симптомов у женщин достигается с помощью безопасных и эффективных терапевтических программ. Фитоэстрогены играют важную роль в коррекции клинических проявлений климакса у женщин. Фитоэстрогены входят в состав продуктов питания, доказавших свою безопасность и эффективность на протяжении длительной истории человечества. Питание — самое древнее системное лечебное средство, продолжающее играть важную роль и в судьбе онкологического пациента. Красный клевер наиболее часто используется в качестве источника фитоэстрогенов. Продукты на основе красного клевера изучались в многочисленных исследованиях. Клиническое применение стандартизированных фито-эстрогенов на основе красного клевера позволяет снижать проявления климактерического синдрома и улучшать качество жизни женщин в постменопаузе без увеличения рисков развития онкозаболеваний.
Ключевые слова: эстрогены, эстрогеновые рецепторы, онконастороженность, климактерические симптомы, фитоэстрогены, красный клевер.
Прямая корреляция риска возникновения онкологических заболеваний с возрастом человека обосновывает актуальность онкологической настороженности врача любой медицинской специальности. Повышение онконастороженности пациентов и врачей — одна из стратегий увеличения продолжительности жизни населения нашей страны. На современном этапе разви-
Контактная информация: Абашин Сергей Юрьевич, sergabash@mail.ru
тия клинической онкологии именно онко-настороженность способна повысить раннюю диагностику онкозаболеваний, тем самым повышая эффективность противоопухолевого лечения онкопациентов.
Под онконастороженностью следует понимать повышенное внимание как пациента, так и врача любой медицинской специальности к любым нетипичным симптомам болезненного состояния. Все болезни человека можно условно разделить на угрожаю-
щие непосредственно самой жизни или же только ее качеству. Онкозаболевания всегда угрожают жизни пациента, и их следует исключать или выявлять в первую очередь наряду с другими тяжелыми заболеваниями. Проявление онконастороженности врача любой медицинской специальности подразумевает исключение онкологических заболеваний у всех взрослых пациентов. Диагностические усилия врача должны быть направлены таким образом, что пусть лучше у пациента будет установлено отсутствие злокачественного новообразования, нежели оно будет пропущено.
Изменение статуса половых гормонов у женщин старшего возраста требует повышения онконастороженности и коррекции гормональных нарушений для увеличения продолжительности жизни и улучшения ее качества. Продолжительность жизни женщин оказывает весьма важное влияние на достижение целевых показателей нового нацпроекта "Продолжительная и активная жизнь".
При прочих равных условиях женщины живут дольше мужчин, сохраняя социальную активность на долгие годы [1]. И в этом женщинам в определенной степени помогают эстрогены — группа женских половых гормонов, оказывающих влияние не только на формирование вторичных половых признаков и становление репродуктивной системы, но и на все жизненно важные органы и системы организма женщины. Изменения уровня эстрогенов в течение жизни женщины влияют на состояние ее молочных желез, сердечно-сосудистой системы, печени, центральной нервной системы, мочеполовой системы. Эстрогены, как и все гормоны, являются биологически активными веществами. Наибольшее влияние они оказывают на работу органов женской репродуктивной системы, сердечно-сосудистой, нервной системы, состояние костей и кожи [2].
Группа эстрогенов представлена следующими гормонами, имеющими различную физиологическую активность: эстрон (Е1),
эстрадиол (Е2, 17р-эстрадиол), эстриол (Е3) и эстетрол (Е4).
Эстрон встречается у девочек и не оказывает значимого воздействия на организм женщин фертильного возраста, у которых эстрон вырабатывают яичники, жировая ткань и надпочечники.
Клиническая значимость эстрона возрастает после наступления менопаузы. В этот период жизни женщины эстрон становится доминантным эстрогеном.
Выработка эстрона, как и других гормонов из группы эстрогенов, у женщин репродуктивного возраста снижается из-за наличия хронических заболеваний органов репродуктивной системы, излишних физических нагрузок, принимаемых гормональных препаратов, анорексии. Синтез эстро-на нарушают отсутствие в пище животных жиров и избыток углеводов, вегетарианство и веганство.
Избыток эстрона может наблюдаться у женщин, страдающих раком молочной железы, опухолями яичников и матки, а также метаболическим синдромом, который является еще и фактором риска возникновения злокачественных новообразований. Избыток эстрона может быть одной из причин развития рака эндометрия и рака молочной железы, особенно у женщин с ожирением.
В постменопаузе основным половым гормоном для женщин становится именно эстрон: в этот период концентрация эстра-диола в крови многократно снижается, а концентрация эстрона остается стабильной. Соотношение эстрона и эстрадиола в организме в постменопаузе становится диаметрально противоположным таковому у женщин фертильного возраста.
Эстрадиол — самый биологически активный гормон из группы эстрогенов. Вырабатывается в яичниках, плаценте, коре надпочечников. Играет важную роль в правильном формировании и функционировании половой системы. Концентрация эстрадиола меняется ежедневно на протяжении всего менструального цикла.
В постменопаузе уровень эстрадиола существенно снижается. Дефицит этого гормона оказывает выраженное влияние на организм женщины: меняется терморегуляция тела, атрофируются органы репродуктивной системы, снижается минеральная плотность костей. Лабораторный анализ сыворотки крови на эстрадиол является важной частью комплексной диагностики заболеваний, но не является достаточным исследованием для постановки диагноза. Для максимальной корректности результата анализа имеет значение правильная подготовка к сдаче крови для определения уровня эстрадиола. Глюкокортикостерои-ды, ампициллин, эстрогенсодержащие препараты, фенотиазины, тетрациклины способны повышать уровень эстрадиола. Употребление растительного слабительного средства каскары саграды иногда приводит к ложно завышенным результатам оценки уровня эстрадиола в сыворотке крови. А приверженность пациентки диете с высоким содержанием углеводов и низким содержанием жиров, как у вегетарианцев, может понизить уровень эстрадиола.
Эстриол — наименее активный гормон из группы эстрогенов. Значимость эстрио-ла существенно возрастает в период беременности, когда он становится главным эстрогеном в организме. Основная часть эстриола у беременных вырабатывается плацентой — временным эндокринным органом, участвующим в обмене и синтезе гормонов. Уровень эстриола повышается в конце I триместра беременности.
Снижение уровня эстриола во II триместре беременности является одним из признаков возможных тяжелых хромосомных нарушений у плода. Причиной пониженного уровня эстриола также может быть прием антибиотиков, гормональных препаратов.
Как правило, при подозрении на патологию беременности исследование на свободный эстриол назначают вместе с анализами на ß-субъединицу хорионического гонадотропина человека и а-фетопротеин.
Такой набор исследований нужен для комплексной оценки состояния плода. Низкая концентрация свободного эстриола, ассоциированная с беременностью, может наблюдаться при возникновении трофобла-стической болезни, которая характеризуется высокой злокачественностью, быстрым метастазированием, но, при своевременной диагностике, и хорошими результатами лечения, даже с сохранением репродуктивной функции у большинства женщин фертильного возраста [2].
Эстетрол — фетальный эстроген, синтезируется печенью плода. Он проникает через плаценту и обнаруживается в материнской крови и моче уже с 9-й недели беременности. Эстетрол обладает уникальным профилем селективной тканевой активности. Эстетрол активно изучается как в качестве средства контрацепции, так и для снижения частоты и тяжести симптомов климакса [3].
Эстрогены, как и другие гормоны, оказывают действие на органы только после связывания с рецепторами — специализированными молекулами (белками или гликопротеидами), расположенными на поверхности или внутри клеток органа. Каждый вид рецепторов способен распознавать определенный гормон и связываться только с ним.
Эстрогеновый рецептор (ER) представляет собой белок, обнаруженный внутри и на поверхности определенных клеток, который активируется тем или иным эстрогеном. Наибольшей способностью активировать ER обладает эстрадиол. На современном этапе развития науки выделяют 2 типа ER — ERa и ERp, которые участвуют в реализации пролиферативных стимулов, регулирующих рост нормальных и опухолевых клеток. Эстрогеновые рецепторы кодируются генами ESR1 и ESR2, расположенными на 6-й и 14-й хромосомах соответственно. Активированные ERa способны увеличивать пролиферацию клеток, стимулируя канцерогенез и играя роль в метастазировании опухолевого процесса.
Роль ERp в биологии опухолей считается противоположной — они оказывают анти-пролиферативный эффект и уменьшают миграцию опухолевых клеток в организме. Главной потенциальной мишенью противоопухолевой гормональной терапии могут являться ERp, уровень и интенсивность экспрессии которых более чем в 1,5 раза превышает данные показатели для ERa [4].
Эстрогеновые рецепторы типа а связаны с пролиферативным и стимулирующим опухоль эффектом, ERp обладают противоопухолевым эффектом [5—8].
Экспрессия ER отмечается не только при признанных эстрогензависимых злокачественных опухолях, но и при раке легкого, опухолях головного мозга, меланоме, немеланомных злокачественных опухолях кожи, при раке щитовидной железы, лим-фоме Ходжкина, В-клеточных лимфомах, злокачественных опухолях желудочно-кишечного тракта [9].
Клиническое значение имеет не наличие гиперэкспресии ER, а совокупность всех объективных данных пациента.
Эстрогенная зависимость рака легкого считается фактором его развития и про-грессирования. Это в определенной степени объясняет рост заболеваемости раком легкого у молодых некурящих женщин, который отмечается в настоящее время [10]. Эстрогены отрицательно влияют на прогноз у пациентов с аденокарциномой легкого [11].
Менингиома и глиома чувствительны к эстрогенам, которые могут стимулировать их рост и провоцировать рецидив. Менин-гиомы могут увеличиваться в размерах в результате приема эстрогенов. Менингио-ма диагностируется реже у мужчин, чем у женщин [12].
Меланома является одной из самых агрессивных опухолей. Различия в динамике прогрессирования заболевания у женщин и мужчин известны: у мужчин, несмотря на более низкую частоту заболеваемости, как правило, наблюдаются более быстрое про-грессирование и раннее метастазирование,
приводящие к увеличению смертности и снижению выживаемости [13].
Риск злокачественных немеланомных опухолей кожи повышен у женщин с поздним наступлением менопаузы [14].
Рак щитовидной железы чаще встречается у женщин [15]. У женщин, страдающих раком щитовидной железы, обоснованно важна профилактика остеопороза [9].
При раке поджелудочной железы обнаруживается гиперэкспрессия ER. Менопау-зальный статус является фактором риска развития рака пищевода у женщин старшей возрастной категории [16]. Гиперэкспрессия ER в злокачественной опухоли желудка связана с более распространенными и менее дифференцированными типами опухолей и худшими результатами лечения [17].
Менопаузальный переход увеличивает подверженность таким заболеваниям, как ожирение, диабет, сердечно-сосудистая патология и рак [18].
Жизнь современной женщины вносит свои коррективы в персонифицированный метаболизм эстрогенов. Минимизация количества беременностей и родов, приверженность несбалансированным диетам, возрастающее количество принимаемых лекарственных препаратов, стрессы, хронические заболевания приводят к тому, что увеличивается число женщин, в организме которых из 4 известных эстрогенов имеются только 2 — эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Это не может считаться хорошим прогностическим признаком для бессобытийного течения постменопаузального периода. Снижение концентрации эстрадиола приводит к развитию климактерического синдрома и обусловливает необходимость повышения онконастороженности в этой возрастной группе женского населения. Изменившееся соотношение эстрона и эстрадиола в организме приводит к тому, что эстрон в постменопаузальном периоде не способен адекватно контролировать оба типа ER — ERa и ERp. При этом необходимо принимать во внимание тот факт, что долгие годы репродуктивного перио-
да именно эстрадиол взаимодействовал с ERß, обеспечивая тем самым защиту организма женщины и от развития злокачественных опухолей.
Клинические онкологи продолжают осторожно относиться к менопаузальной гормонотерапии. А с целью снижения частоты и интенсивности климактерических симптомов предпочитают использовать альтернативные варианты терапии, доказавшие свои прежде всего безопасность и эффективность у женщин на протяжении всей эволюции человечества [19]. Ведь фи-тоэстрогены содержатся в том числе и в продуктах питания человека и животных.
К альтернативным вариантам коррекции климактерических расстройств у женщин относятся сбалансированная диета, отказ от вредных привычек, нормализация массы тела, нормализация сна, когнитивно-поведенческая терапия, йога, иглореф-лексотерапия и акупунктура, прием фито-эстрогенов, антидепрессантов, витаминных комплексов [20].
Фитоэстрогены в коррекции проявлений климакса занимают особое место. Люди употребляют в пищу фитоэстрогены на протяжении всей своей истории. Фи-тоэстрогены — природные нестероидные фенольные соединения растений, схожие по своей структуре с эстрогенами человека. Фитоэстрогены связываются с ER и, в зависимости от насыщенности организма эстрогенами, оказывают эстрогенный или слабый антиэстрогенный эффект, действуют как селективные модуляторы ER. Фитоэстрогены функционируют не как гормоны человека, а как фитоалексины — низкомолекулярные соединения, которые синтезируются и накапливаются во время стресса для растения, воздействия на него патогенных микроорганизмов. Фитоалек-сины оказывают антибактериальные, фун-гистатические, противовирусные и анти-оксидантные эффекты. Фитоэстрогены подразделяют на изофлавоны, куместаны, пренилфлавоноиды, лигнаны и производные резорцинола (стильбена). Наибольшей
эстрогенной активностью обладают изо-флавоны [21].
Фитоэстрогены применяются как в монотерапии, так и в комбинации с нутрицев-тиками — биологически активными добавками (БАД) для обогащения рациона питания человека. Фитонутриенты представляют собой широкий спектр растительных веществ, полезных для поддержания здоровья человека и животных. Фитонутриенты более логично получать через продукты питания. Однако такое разнообразное и сбалансированное питание могут себе позволить далеко не все. Прием фитонутри-ентов в виде БАД уравнивает возможности полноценного питания для большинства людей [22]. Стандартизированные и сертифицированные БАД, включенные в программу комплексного лечения онкологического пациента, могут рассматриваться как онконутрицевтики. Они полезны онкопа-циенту, особенно в условиях недостаточного рациона питания. Питание — самое древнее системное лечебное средство, продолжающее играть важную роль и в судьбе онкологического пациента [23].
Доказательная база эффективности применения фитоэстрогенов обусловлена наличием большого количества соединений разных химических классов, обладающих различным уровнем фитоэстрогенной активности, а также качеством растительного сырья и технологическими особенностями производства готового продукта [24, 25]. Современные технологические возможности позволяют использовать стандартизованные препараты природного происхождения, в которых содержится необходимое количество фармакологически активных веществ. Нередко препараты природного происхождения содержат не одно, а несколько активных соединений, обеспечивая расширение модальности эффектов. Возможность длительного безопасного применения относится к неоспоримым преимуществам [26]. Комбинация фито-эстрогенов с нутрицевтиками позволяет комплексно воздействовать на механизмы
формирования клинических проявлений перименопаузы, которая запускает каскад событий, существенно снижающих качество жизни женщин старшего возраста.
При анализе фитоэстрогенных изофла-вонов в разных частях красного клевера самое высокое их содержание было обнаружено в листьях, а самое низкое — в стеблях и соцветиях. Объективным показателем активности готового продукта является не количественное содержание растительного сырья, а количественное содержание активных ингредиентов, что обеспечивает стандартизация готовой продукции. Красный клевер содержит максимальное количество изофлавоноидов — 10—25 мг/г сухой массы, тогда как в соевых бобах их содержится примерно 1,5 мг/г [27].
Различные соединения проявляют эстрогенную активность разного уровня. Высокой эстрогенной активностью обладают генистеин, дайдзеин, изоксантохумол, биоканин А и В. При изучении эстроген-ного потенциала икаритина, биоканина А, 8-пренилнарингенина, куместрола, ресве-ратрола, дайдзеина, генистеина и глабри-дина отмечено дозозависимое повышение их активности, что имеет значение для подбора эффективных суточных доз фито-эстрогенов [28].
Красный клевер является растением, которое в фармацевтической промышленности достаточно часто используется в качестве источника фитоэстрогенов. Красный клевер содержит 4 изофлавона, обладающих высокой эстрогенной активностью: дайдзеин, генистеин, формононетин и биоканин А.
Многие клинические исследования фи-тоэстрогенов проводятся с продуктами на основе красного клевера благодаря доступности сертифицированной БАД Феминал Премиум в капсулах массой 221 мг, содержащей до 40% стандартизованных изофла-вонов [29, 30].
Способность фитоэстрогенов стимулировать образование в печени глобулинов, связывающих половые стероиды, обеспе-
чивает модуляцию биологической активности и эндогенных половых гормонов. Некоторые изофлавоны и лигнаны изменяют активность ферментов ароматазной системы, ингибируют переход андростен-диона в эстрон, с последующим переходом эстрона в 17р-эстрадиол. Генистеин инги-бирует активность тирозинспецифической протеинкиназы по отношению к эпидер-мальному, инсулиноподобному, тромбо-цитарному и моноцитарному ростовым факторам, участвующим в регуляции процессов пролиферации и трансформации клеток [31].
Опубликованы исследования, позволяющие рассматривать фитоэстрогены как протекторы гормонозависимых пролифе-ративных процессов, в том числе за счет антиоксидантного эффекта. Такой эффект может быть обусловлен не только эстроге-ноподобными свойствами фитоэстрогенов, но и другими механизмами, в частности их способностью ингибировать ангиогенез, а также их антиоксидантными свойствами. В исследованиях было подтверждено, что фитоэстрогены снижают уровень лютеи-низирующего и тиреотропного гормонов, которые задействованы в патогенезе приливов [31, 32].
Снижение уровня эстрогена в период менопаузы представляет собой фактор риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы [33]. Растет интерес к использованию фитоэстрогенов, особенно изофлавонов красного клевера, в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. В плацебоконтролируемом исследовании, включавшем женщин (n = 10) в раннем постменопаузальном периоде (54 ± 4 года), прием изофлавонов красного клевера в дозе 60 мг 2 раза в день в течение 2 нед привел к статистически значимому снижению (~5,4%) в плазме крови уровня VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1 — молекула адгезии сосудистых клеток 1) — ключевого маркера сосудистого воспаления и клеточной адгезии [34].
При изучении влияния активных ингредиентов красного клевера на липидный профиль у женщин в постменопаузе были получены доказательства статистически значимого их воздействия на уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и липопротеидов высокой плотности, что подтверждает целесообразность применения продуктов красного клевера для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе [35].
По данным метаанализа было продемонстрировано статистически и клинически значимое снижение частоты приливов в группе активного лечения экстрактом изо-флавонов красного клевера, применяемым в виде монотерапии в дозировке 80 мг, в сравнении с плацебо. Полученные результаты свидетельствуют о том, что красный клевер может оказывать клинически значимое влияние на симптомы менопаузы в целом, а не только на приливы [36].
Получены доказательства статистически и клинически значимой эффективности использования стандартизированного экстракта изофлавонов красного клевера в дозе не менее 80 мг/сут для лечения не только приливов, но и других симптомов у женщин в периоде менопаузы [36].
Действие фитоэстрогенов может быть более эффективным в случае их комбинации с другими микронутриентами, потребность в которых повышается у женщин в климактерическом периоде. Недостаточное обеспечение организма такими микронутриентами, как калий, магний, витамин В6, утяжеляет проявления недостатка эстрогенов. Дефицит магния нарушает транслокацию ER в ядро клетки и функционирование калиевых каналов, участвующих в регуляции артериального давления. Недостаток магния и калия в центральной нервной системе препятствует реализации нейростероидных эффектов эстрогенов, что приводит к дисбалансу у-аминомасляной кислоты, адреналина, опиоидов, ацетилхолина [37].
Фитоэстрогены, обладая значимо низкой активностью по сравнению с собственными эстрогенами человека, довольно быстро выводятся из организма. Применение рационально сконструированных БАД в качестве дополнительного источника питания может приводить к формированию в организме клинически значимого содержания соединений с фитоэстрогенной активностью. Обоснованный выбор средства, содержащего фитоэстрогены с высокой активностью и избирательностью действия в необходимой дозировке, позволяет проводить профилактику и/или коррекцию ме-нопаузальных расстройств у женщин [38].
Фитоэстрогены безопасны с точки зрения избыточной пролиферации и не требуют прогестагенного прикрытия: низкое сродство к ERa не позволяет фитоэстроге-нам осуществлять ростовые функции [21]. Стимуляция в печени продукции глобулина, связывающего половые стероиды, приводит к снижению биологической доступности не только эстрогенов, но и ан-дрогенов, относительный избыток которых в постменопаузе неблагоприятен. Селективное эстрогенное/антиэстрогенное действие изофлавонов зависит от условий эстрогенной насыщенности организма. Изофлавоны не только не оказывают про-лиферативного действия, но и обладают протективным эффектом в отношении эстрогензависимой злокачественной клеточной пролиферации. Ингибирующее влияние фитоэстрогенов на ангиогенез является еще одним аргументом в пользу их противоопухолевой активности [39, 40].
Клиническое применение стандартизированных фитоэстрогенов на основе красного клевера позволяет снижать проявления климактерического синдрома и улучшать качество жизни женщин в постменопаузе без увеличения рисков развития онкозаболеваний.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Cancer Vigilance in Postmenopausal Women and Possibilities for Use of Phytoestrogens S.Yu. Abashin
Estrogens play an important role at all stages of woman's life. Age-related changes in the ratios of different estrogens increase the need for increase of cancer vigilance in postmenopausal women. Estrogens affect human organs only via receptors. Each type of estrogen receptors is capable of recognizing only a specific hormone and bind with it exclusively. Expression of estrogen receptors is seen in many common malignant tumors of humans. Menopausal transition provokes cardiovascular diseases, metabolism disorders, diabetes mellitus, which indirectly elevates the risk of cancer in women after menopause. Increase in risks of severe chronic diseases does not favor an event-free longevity. Increased lifespan of population in our country is one of the national projects with highest priority. Reduction of frequency and intensity of climacteric symptoms in women is achieved with safe and efficient therapeutic programs. Phytoestrogens play an important role in the management of clinical manifestations of menopause in women. Phytoestrogens constitute in food products that have proven their safety and efficacy throughout the long history of mankind. Diet is the oldest systemic medication that continues to play an important role in fate of a cancer patient. Red clover is most commonly used as a source of phytoestrogens. Products based on the red clover have been studied in numerous researches. The clinical application of standardized phytoestrogens based on the red clover allows reducing the symptoms of menopausal syndrome and improving the quality of life for postmenopausal women without increasing the risk of cancer.
Key words: estrogens, estrogen receptors, cancer vigilance, climacteric symptoms, phytoestrogens, red clover.
