CC BY
41
Репродуктивное здоровье детей
Батырова З.К.1, Кумыкова З.Х.1, Уварова Е.В.1, 2, Джангишиева А.К.1, Карапетян Э.А.1, 2_
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация Федеральное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Российская Федерация
Для корреспонденции
Батырова Залина Кимовна-старший научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-42 E-mail: linadoctor@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-4997-6090
Онкобиом репродуктивных органов: современный взгляд на проблему
Представлен обзор современной литературы о роли микробиома в развитии и течении онкологических заболеваний в гинекологии.
Ключевые слова: микробиоценоз, онкобиом, рак яичника, рак эндометрия
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Батырова З.К., Кумыкова З.Х., Уварова Е.В., Джангишиева А.К., Карапетян Э.А. Онкобиом репродуктивных органов: современный взгляд на проблему // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2020. Т. 16, № 3. С.26-33. 001: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2020-16-3-26-33 Статья поступила в редакцию 25.06.2020. Принята в печать 07.09.2020.
Batyrova Z.K.1, Kumykova Z.Kh.1, Uvarova E.V.1, 2, Dzhangishieva A.K.1, Karapetyan E.A.1, 2
1 Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National Medical Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
2 I .M. Sechenov First Moscow State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
Oncobiome of the reproductive organs: a modern view of the problem
The article is devoted to the study of the role of microbiome in the development and course of cancer in gynecology. Keywords: microbiocenosis, oncobiome, ovarian cancer, endometrial cancer
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
For citation: Batyrova Z.K., Kumykova Z.Kh., Uvarova E.V., Dzhangishieva A.K., Karapetyan E.A Oncobiome of the reproductive organs: a modern view of the problem. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2020; 16 (3): 26-33. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2020-16-3-26-33 (in Russian) Received 25.06.2020. Accepted 07.09.2020.
С момента первого описания микроорганизмов в 1676 г. Левенгуком и введения термина «микроб» (фр. microbe, от греч. щхрод - малый и piog -жизнь) Литтре в 1878 г. вопрос о роли мик-робиома (бактерий, археи, грибов и вирусов) в жизнедеятельности человеческого организма не теряет своей актуальности.
Микробиом человека представляет собой совокупность микроорганизмов, которые находятся на поверхности слизистых оболочек и кожи, помогая выполнять важные функции, включающие поглощение питательных веществ, регулирование иммунной системы и защиту от проникновения патогенных микроорганизмов. Хотя эти микробные сообщества населяют весь организм, состав каждого сообщества варьирует от места и зависит от множества факторов.
I. Sekirov и соавт. в 2010 г. показали важность взаимодействия разных представителей микробиоты человека с метаболизмом хозяина, отметив, что каждый член бактериального сообщества занимает свою нишу в общем биохимическом обмене человека [1]. Таким образом, важность сбалансированного взаимодействия микро-биоты и организма не вызывает сомнения.
В ходе множества исследований, изучавших роль микроорганизмов в развитии и поддержании разнообразных патологи-
ческих процессов у человека, уже доказана роль микробиома в патогенезе атеросклероза, системного воспалительного ответа, аллергии и не только [1-4].
В настоящее время вопрос о патогенезе онкологических заболеваний и разработка подходов к их терапии и профилактике крайне важны. Особый интерес вызывают новые теории, в том числе о значимости микробиома как этиологического фактора.
О бактериальной природе рака задумывались еще в XVIII в., когда было выдвинуто предположение о том, что рак легких возникает в местах рубцевания тканей после перенесенного туберкулезного поражения, указав на Mycobacterium tuberculosis как на возможную причину карциномы. Впоследствии Р. Вирхов отметил высокую частоту рака мочевого пузыря у пациентов, инфицированных Schistosoma haemotobium [5-7].
В настоящее время возможности изучения состава и свойств микробных сообществ расширились вследствие применения высокотехнологичных методик диагностики, поэтому данные о микро-биоме кишечника как об одном из самых больших биотопов наиболее интересны. Известно, что число бактерий в кишечнике примерно в 10 раз превышает число всех клеток в организме человека, а мик-
робиом содержит больше генетического материала, чем сам хозяин. Определено, что в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) взрослого человека содержится примерно 1012 микроорганизмов в 1 мл содержимого, достигая 2,5-3,0 кг, и они представлены ~1000 видов. В последних работах показано, что это число может быть гораздо больше: по крайней мере 1800 родов и 15-36 тыс. видов бактерий [8]. Здоровый микробиом ЖКТ обычно населен 5 основными бактериальными типами: Firmicutes, Bacteroides, Actinobacteria, Proteobacteria и Fusobacteria.
Микробиота представляет собой сложный метаболический «орган», который способен не только извлекать калории из компонентов пищи, но и выделять различные биологически активные вещества -от короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) и газов до антибиотиков и ней-ромодуляторов. В число метаболических функций, выполняемых микробиотой, входит анаэробная ферментация углеводов с образованием КЦЖК и таких метаболитов, как фенольные соединения, амины, аммиак, нитрозосоединения и индолы. Доказано влияние микроорганизмов на экспрессию генов, пролиферацию и дифференциацию кишечного эпителия, опосредованный синтез витаминов [9].
В эксперименте на мышах было показано, что в отсутствие микробиоты животные более чувствительны к инфекциям, у них отмечалось снижение васкуляриза-ции стенки кишечника, удлинение ворсинок кишечного эпителия из-за атрофии крипт и уменьшение скорости его обновления, снижение энзиматической переваривающей активности, продукции цитокинов, уровня сывороточных иммуноглобулинов и числа внутриэпителиальных лимфоцитов, а также уменьшение толщины мышечного слоя [10].
Ожидаемо, что в последние годы особое внимание стало уделяться изучению роли кишечной микробиоты в канцерогенезе [11].
В большинстве исследований изучению подвергаются не только видовые особенности микробиома, но и метаболиты, продуцируемые индигенной микрофлорой толстой кишки, в частности КЦЖК, оказывающие многофакторное влияние на физиологию клеток. Одна из наиболее важных КЦЖК - масляная кислота, или бу-тират, способствующий поддержанию кишечного гомеостаза и функционированию колоноцита. Было показано, что бутират приводил к ингибированию процессов пролиферации, индукции апоптоза в культуре злокачественных клеток при реализации определенных биохимических процессов [12-14].
Л.В. Матвеева, изучив количественный и качественный состав микробиоты кишечника у больных раком желудка, определила нарушение состава аэробной и анаэробной микробиоты кишечника: резкое угнетение бифидо- и лактобактерий, типичных кишечных палочек, увеличение частоты высеваемости и количества клос-тридий, клебсиелл, протея, коагулазопо-зитивных стафилококков, дрожжеподоб-ных грибов рода Candida [15].
М.Д. Ардатская изучила содержание КЦЖК в слизистой оболочке толстой кишки (СОТК) и в кале, показав, что у больных раком толстой кишки выявляются специфические изменения КЦЖК в СОТК в зависимости от локализации, степени дифференцировки и глубины прорастания опухолью кишечной стенки, сопоставимые с изменениями в кале [16].
Кроме того, известно, что бактерии могут повреждать ДНК хозяина непосредственно с помощью генотоксинов, таких как колибактин, продуцируемый некоторыми штаммами Escherichia coli, или косвенно, способствуя активации реактивных окислительных веществ [17]. С.О. Кочкина и соавт. указывают, что развитию колорек-тального рака может способствовать потеря барьерной функции поверхностного эпителия, приводящая к индуцированию комменсальными бактериями воспаления,
способствующего образованию опухолей. Кроме того, авторы указывают, что бактерии, несущие генотоксические маркеры, способствуют накоплению генетических повреждений в эпителиальных клетках кишечника; в свою очередь, изменения в составе бактерий или их метаболизме регулируют процесс развития опухоли [18].
С учетом вышеописанного особый интерес представляет изучение других микро-биомных ниш, в частности особенностей микробиома женских репродуктивных органов и канцерогенеза [19].
Значимость микробиома, а именно вирусных поражений в развитии рака шейки матки, известно достаточно давно, однако какую роль играет собственный микроценоз в развитии рака эндометрия, яичников и вульвы, до сих пор не совсем понятно [20].
W. Gao и соавт. показали связь между микробиомом влагалища и цервикальной интраэпителиальной неоплазией. Было указано, что микробиом, характеризующийся преобладанием L. crispatus, чаще характерен для здоровых женщин, тогда как только обнаружение Lactobacillus iners ассоциировано с раком шейки матки в сочетании с вирусом папилломы человека (ВПЧ), а также с более тяжелыми поражениями при ВПЧ-носительстве [21, 22].
Хотя основную роль в патогенезе рака эндометрия (РЭ) играет гиперэстрогения, существует очевидная связь между РЭ и воспалительными заболеваниями органов малого таза. В связи с этим следует указать на важную роль бактериального ва-гиноза и хронического воспаления [23-25].
M.R.S. Walther-Ar^mo и соавт. (2016) с помощью полногеномного секвениро-вания проанализировали образцы тканей репродуктивных органов больных раком, гиперплазией эндометрия и доброкачественными новообразованиями матки, требующими проведения гистерэктомии.
Было показано, что микробиомы влагалища, шейки матки, маточных труб и яичников имели значимые отличия (р<0,001) и характеризовались сущест-
венными структурными сдвигами при наличии рака и гиперплазии, в отличие от доброкачественных новообразований. Выделены несколько таксонов, наиболее часто встречающихся при РЭ: Firmicutes (Anaerostipes, ph2, Dialister, Peptoniphilus, Ruminococcus и Anaerotruncus), Spirochaetes (Treponema), Actinobacteria (Atopobium), Bacteroidetes (Bacteroides и Porphyromonas) и Proteobacteria (Arthrospira). Указывалось, что особое значение имело одновременное присутствие Atopobium vaginae и некульти-вируемого представителя Porphyromonas spp. (99% P. somerae) - это было связано со степенью выраженности заболевания, особенно в сочетании с высоким рН влагалища (>4,5) [26].
Таким образом, нарушение микробиома влагалища может быть косвенным фактором риска развития РЭ, этот же механизм может иметь определенное влияние в развитии рака яичников (РЯ) [27, 28].
S. Banerjee и соавт. (2017) провели обширное исследование онкобиома при РЯ и определили уникальную сигнатуру микробиома при этой патологии. Цель исследования заключалась в скрининге образцов РЯ и контрольных образцов с использованием матрицы панпатогенов (PathoChip) в сочетании с секвенирова-нием следующего поколения. Результаты показали роль отдельных групп вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных сигнатур с высокой значимостью в изученных образцах [29].
Nuno R. Nen и соавт. (2019) показали статистически значимую связь наличия РЯ и определенного варианта шеечно-влагалищной микробиоты [30].
B. Zhou и соавт. (2019) при помощи высокопроизводительного секвенирова-ния изучили разнообразие и насыщенность микробиоты в образцах тканей РЯ и обнаружили ее значимое уменьшение по сравнению с тканями, полученными в зоне дистального отдела маточной трубы. Авторы отмечают увеличение выявляемости ассоциации Proteobacteria/Firmicute; по их
мнению, это может быть связано с канцерогенезом при РЯ. Кроме того, исследователи провели транскриптомный сиквенс, который статистически различался при РЯ и в нормальных тканях дистального отдела фаллопиевой трубы. Вызвало интерес обнаружение высокой экспрессии 84 генов, ассоциированных с воспалением. В связи с полученными результатами авторы выдвинули теорию, что микробный состав является новым фактором риска, он может включать инициацию и прогрес-сирование РЯ через влияние и регулирование локальной иммунной микросреды в области маточных труб [31].
Таким образом, изучение взаимосвязи между изменениями количественного и качественного состава микробиома репродуктивных органов с канцерогенезом крайне интересно, хотя механизмы, лежащие в ее основе, еще не полностью понятны. Более того, оценка потенциала использования микробиома в качестве биомаркера рака репродуктивных органов на ранних стадиях, а также возможность применения микроорганизмов в качестве лечебного средства для повышения иммунного, усиления противоопухолевого ответа и улучшения прогноза у таких больных крайне перспективны.
Сведения об авторах
Батырова Залина Кимовна (Zalina K. Batyrova) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: linadoctor@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-4997-6090
Кумыкова Заира Хасановна (Zaira Kh. Kumykova) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: zai-kumykova@yandex.ru https://orcid.org/0000-0001 -7511 -1432
Уварова Елена Витальевна (Elena V. Uvarovа) - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, президент Межрегиональной общественной организации «Объединение детских и подростковых гинекологов», профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (Москва, Российская Федерация) E-mail: elena-uvarova@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-3105-5640
Джангишиева Альбина Карагишигаджиевна (Albina K. Dzhangishieva) - аспирант кафедры акушерства и гинекологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: albina.chervonaya@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-2428-2076
Карапетян Элен Армановна (Elen A. Karapetyan) - студентка лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (Москва, Российская Федерация) E-mail: helen4ik7@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-5633-8639
Литература
1. Sekirov I., Russell S.L.,Antunes L.C., Finlay B.B.Gut micro-biota in health and disease // Physiol. Rev. 2010. Vol. 90,
N 3. P. 859-904. DOI: https://doi.org/10.1152/physrev. 00045.2009.
2. Bukowska H., Pieczul-Mroz J., Jastrzebska M., Cheis-towski K., Naruszewicz M. Decrease in fibrinogen and LDL-cholesterol levels upon supplementation of diet with Lactobacillus plantarum in subjects with moderately elevated cholesterol // Atherosclerosis. 1998. Vol. 137, N 2. P. 437-438. DOI: https://doi.org/10.1016/s0021-9150(97)00283-9.
3. Shimizu K., Ogura H., Goto M. et al. Altered gut flora and environment in patients with severe SIRS // J. Trauma. 2006. Vol. 60, N 1. P. 126-133. DOI: https:// doi.org/10.1097/01.ta.0000197374.99755.fe.
4. McKeever T.M., Lewis S.A., Smith C. et al. Siblings, multiple births, and the incidence of allergic disease: a birth cohort study using the West Midlands general practice research database // Thorax. 2001. Vol. 56, N 10. P. 758-762. DOI: https://doi.org/10.1136/thorax.56. 10.758.
5. Onuigbo W.I. Some nineteenth century ideas on links between tuberculous and cancerous diseases of the lung // Br. J. Dis. Chest. 1975. Vol. 69. P. 207-210. DOI: https://doi.org/ 10.1016/0007-0971(75)90081-9.
6. Virchow R. Die krankhaften Geschwulste. Berlin : August Hirshwald, 1863.
7. Зоров Д.Б., Плотников Е.Ю., Силачев Д.Н., Зоро-ва Л.Д., Певзнер И.Б., Зоров С.Д. и др. Микробиота и митобиота. Поставив знак равенства между митохондрией и бактерией (обзор) // Биохимия. 2014. Т. 79, № 10. С. 1252-1268.
8. Харченко Е.П., Соловьев И.А. Микробиота, иммунная система и колоректальный рак // Онкологическая колопроктология. 2017. Т. 7, № 4. С. 11-19.
9. Корниенко Е.А. Современные представления о взаимосвязи ожирения и кишечной микробиоты // Педиатр. 2013. Т. 4, № 3. С. 3-4.
10. Backhed F., Ding H., Wang T. et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2004. Vol. 101, N 44. P. 15 71815 723. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0407076101.
11. Helmink B.A., Khan M.A.W., Hermann A., Gopalakrish-nan V., Wargo J.A. The microbiome, cancer, and cancer therapy // Nat. Med. 2019. Vol. 25, N 3. P. 377-388. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0377-7.
12. Turnbaugh P.J., Ley R.E., Mahowald M.A., Mag-rini V., Mardis E.R., Gordon J.I. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest // Nature. 2006. Vol. 444, N 7122. P. 1027-1031. DOI: https://doi.org/10.1038/nature05414.
13. Tennyson C.A., Friedman G. Microecology, obesity, and probiotics // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2008. Vol. 15, N 5. P. 422-427. DOI: https://doi.org/10.1097/ MED.0b013e328308dbfb.
14. Бондаренко В.М., Рыбальченко О.В., Ерофеев Н.П. Роль кишечной микробиоты в обмене холестерина и рециркуляции желчных кислот // Лечение и профилактика. 2013. № 3 (7). С. 65-73.
15. Матвеева Л.В., Мосина Л.М. Состояние микробиоты кишечника у больных раком желудка // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015. № 2 (114). С. 95.
16. Ардатская М.Д. Роль низкомолекулярных метаболитов кишечной микробиоты в патогенезе, диагностике и профилактике колоректального рака // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017. № 3 (139). С. 13-21.
17. Gagnaire A., Nadel B., Raoult D., Neefjes J., Gorvel J.P. Collateral damage: insights into bacterial mechanisms that predispose host cells to cancer // Nat. Rev. Microbiol. 2017. Vol. 15, N 2. P. 109-128. DOI: https://doi.org/10.1038/ nrmicro.2016.171.
18. Кочкина С.О., Гордеев С.С., Мамедли З.З. Влияние микробиоты человека на развитие колоректального рака // Тазовая хирургия и онкология. 2019. Т. 9, № 3. С. 11-17.
19. taniewski P., Ilhan Z.E., Herbst-Kralovetz M.M. The microbiome and gynaecological cancer development, prevention and therapy // Nat. Rev. Urol. 2020. Vol. 17, N 4. P. 232-250. DOI: https://doi.org/10.1038/s41585-020-0286-z.
20. Cheng H., Wang Z., Cui L. et al. Opportunities and challenges of the human microbiome in ovarian cancer // Front. Oncol. 2020. Vol. 10. P. 163. DOI: https://doi. org/10.3389/fonc.2020.00163.
21. Gao W., Weng J., Gao Y., Chen X. Comparison of the vaginal microbiota diversity of women with and without human papillomavirus infection: a cross-sectional study // BMC Infect. Dis. 2013. Vol. 13. P. 271.
22. Pathak S., Wilczynski J.R., Paradowska E. Factors in oncogenesis: viral infections in ovarian cancer //
Cancers (Basel). 2020. Vol. 12, N 3. P. 561. DOI: https:// doi.org/10.3390/cancers12030561.
23. Ness R.B., Kip K.E., Hillier S.L. et al. A cluster analysis of bacterial vaginosis-associated microflora and pelvic inflammatory disease // Am. J. Epidemiol. 2005. Vol. 162, N 6. P. 585-590. DOI: https://doi.org/10.1093/aje/ kwi243.
24. Sharma H., Tal R., Clark N.A., Segars J.H. Microbiota and pelvic inflammatory disease // Semin. Reprod. Med. 2014. Vol. 32, N 1. P. 43-49. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0033-1361822.
25. Champer M., Wong A.M., Champer J. et al. The role of the vaginal microbiome in gynaecological cancer // BJOG. 2018. Vol. 125, N 3. P. 309-315. DOI: https://doi. org/10.1111/1471-0528.14631.
26. Walther-Antynio M.R., Chen J., Multinu F. et al. Potential contribution of the uterine microbiome in the development of endometrial cancer // Genome Med. 2016. Vol. 8, N 1. P. 122. DOI: https://doi.org/10.1186/s13073-016-0368-y.
27. Thomas R.M., Jobin C. The microbiome and cancer: is the «oncobiome» mirage real? // Trends Cancer. 2015.
Vol. 1, N 1. P. 24-35. DOI: https://doi.org/10.1016/j.trec an.2015.07.005.
28. Mert I., Walther-Antonio M., Mariani A. Case for a role of the microbiome in gynecologic cancers: clinician's perspective // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2018. Vol. 44, N 9. P. 1693-1704. DOI: https://doi.org/10.1111/jog.13701.
29. Banerjee S., Tian T., Wei Z. et al. The ovarian cancer oncobiome // Oncotarget. 2017. Vol. 8, N 22. P. 36 22536 245. DOI: https://doi.org/10.18632/oncotarget.16717.
30. Nené N.R., Reisel D., Leimbach A. et al. Association between the cervicovaginal microbiome, BRCA1 mutation status, and risk of ovarian cancer: a case-control study [published correction appears in Lancet Oncol. 2019. Vol. 20, N 9. P. e468] [published correction appears in Lancet Oncol. 2019. Vol. 20, N 10. P. e559] // Lancet Oncol. 2019. Vol. 20, N 8. P. 1171-1182. DOI: https://doi. org/10.1016/S1470-2045(19)30340-7.
31. Zhou B., Sun C., Huang J. et al. The biodiversity composition of microbiome in ovarian carcinoma patients // Sci. Rep. 2019. Vol. 9, N 1. P. 1691. DOI: https:// doi.org/10.1038/s41598-018-38031-2.
References
1. Sekirov I., Russell S.L., Antunes L.C., Finlay B.B. Gut microbiota in health and disease. Physiol Rev. 2010; 90 (3): 859-904. DOI: https://doi.org/10.1152/phys-rev.00045.2009.
2. Bukowska H., Pieczul-Mroz J., Jastrzebska M., Che-1-stowski K., Naruszewicz M. Decrease in fibrinogen and LDL-cholesterol levels upon supplementation of diet with Lactobacillus plantarum in subjects with moderately elevated cholesterol. Atherosclerosis. 1998; 137 (2): 437-8. DOI: https://doi.org/10.1016/s0021-9150(97)00283-9.
3. Shimizu K., Ogura H., Goto M., et al. Altered gut flora and environment in patients with severe SIRS. J Trauma. 2006; 60 (1): 126-33. DOI: https://doi.org/10.1097/01. ta.0000197374.99755.fe.
4. McKeever T.M., Lewis S.A., Smith C., et al. Siblings, multiple births, and the incidence of allergic disease: a birth cohort study using the West Midlands general practice research database. Thorax. 2001; 56 (10): 758-62. DOI: https://doi.org/10.1136/thorax.56.10.758.
5. Onuigbo W.I. Some nineteenth century ideas on links between tuberculous and cancerous diseases of the lung. Br J Dis Chest. 1975; 69: 207-10. DOI: https://doi. org/10.1016/0007-0971(75)90081-9.
6. Virchow R. Die krankhaften Geschwulste. Berlin : August Hirshwald, 1863.
7. Zorov D.B., Plotnikov E.Yu., Silachev D.N., Zorova L.D., Pevzner I.B., Zorov S.D., et al. Mikrobiota and mitobiota. Putting an equal sign between mitochondria and bacteria (review). Biokhimiya [Biochemistry]. 2014; 79 (10): 1252—68. (in Russian)
8. Kharchenko E.P., Soloviev I.A. Microbiota, immune system and colorectal cancer. Onkologicheskaya koloproktologiya [Oncological Coloproctology]. 2017; 7 (4): 11—9. (in Russian)
9. Kornienko E.A. Modern views on the relationship of obesity and intestinal microbiota. Pediatr [Pediatrician]. 2013; 4 (3): 3-4. (in Russian)
10. Bäckhed F., Ding H., Wang T., et al. The gut micro-biota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101 (44): 15 718-23. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0407076101.
11. Helmink B.A., Khan M.A.W., Hermann A., Gopalak-rishnan V., Wargo J.A. The microbiome, cancer, and cancer therapy. Nat Med. 2019; 25 (3): 377-88. DOI: https:// doi.org/10.1038/s41591-019-0377-7.
12. Turnbaugh P.J., Ley R.E., Mahowald M.A., Magrini V., Mardis E.R., Gordon J.I. An obesity-associated gut micro-
biome with increased capacity for energy harvest. Nature. 2006; 444 (7122): 1027-31. DOI: https://doi.org/10.1038/ nature05414.
13. Tennyson C.A., Friedman G. Microecology, obesity, and probiotics. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2008; 15 (5): 422-7. DOI: https://doi.org/10.1097/MED.0b013e 328308dbfb.
14. Bondarenko V.M., Rybalchenko O.V., Erofeev N.P. The role of intestinal microbiota in cholesterol metabolism and bile acid recycling. Lechenie i profilaktika [Disease Treatment and Prevention]. 2013; 3 (7): 65-73. (in Russian)
15. Matveeva L.V., Mosina L.M. The state of intestinal micro-biota in patients with gastric cancer. Eksperimental'naya i klinicheskaya gastoenterologiya [Experimental and Clinical Gastroenterology]. 2015; 2 (114): 95. (in Russian)
16. Ardatskaya M.D. The role of low molecular weight metabolites of intestinal microbiota in the pathogenesis, diagnosis and prevention of colorectal cancer. Eksperimen-tal'naya i klinicheskaya gastoenterologiya [Experimental and Clinical Gastroenterology]. 2017; 3 (139): 13-21. (in Russian)
17. Gagnaire A., Nadel B., Raoult D., Neefjes J., Gorvel J.P. Collateral damage: insights into bacterial mechanisms that predispose host cells to cancer. Nat Rev Microbiol. 2017; 15 (2): 109-28. DOI: https://doi.org/10.1038/nrmi-cro.2016.171.
18. Kochkina S.O., Gordeev S.S., Mamedli Z.Z. Influence of human microbiota on the development of colorectal cancer. Tazovaya khirurgiya i onkologiya [Pelvic Surgery and Oncology]. 2019; 9 (3): 11-7. (in Russian)
19. taniewski P., Ilhan Z.E., Herbst-Kralovetz M.M. The microbiome and gynaecological cancer development, prevention and therapy. Nat Rev Urol. 2020; 17 (4): 232-50. DOI: https://doi.org/10.1038/s41585-020-0286-z.
20. Cheng H., Wang Z., Cui L., et al. Opportunities and challenges of the human microbiome in ovarian cancer. Front Oncol. 2020; 10: 163. DOI: https://doi.org/10.3389/ fonc.2020.00163.
21. Gao W., Weng J., Gao Y., Chen X. Comparison of the vaginal microbiota diversity of women with and without human papillomavirus infection: a cross-sectional study. BMC Infect Dis. 2013; 13: 271.
22. Pathak S., Wilczynski J.R., Paradowska E. Factors in oncogenesis: viral infections in ovarian cancer. Cancers (Basel). 2020; 12 (3): 561. DOI: https://doi.org/10.3390/ cancers12030561.
23. Ness R.B., Kip K.E., Hillier S.L., et al. A cluster analysis of bacterial vaginosis-associated microflora and pelvic inflammatory disease. Am J Epidemiol. 2005; 162 (6): 585-90. DOI: https://doi.org/10.1093/aje/kwi243.
24. Sharma H., Tal R., Clark N.A., Segars J.H. Microbiota and pelvic inflammatory disease. Semin Reprod Med. 2014; 32 (1): 43-9. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0033-1361822.
25. Champer M., Wong A.M., Champer J., et al. The role of the vaginal microbiome in gynaecological cancer. BJOG.
2018; 125 (3): 309-15. DOI: https://doi.org/10.1111/1471-0528.14631.
26. Walther-Antynio M.R., Chen J., Multinu F., et al. Potential contribution of the uterine microbiome in the development of endometrial cancer. Genome Med. 2016; 8, N 1: 122. DOI: https://doi.org/10.1186/s13073-016-0368-y.
27. Thomas R.M., Jobin C. The microbiome and cancer: is the «oncobiome» mirage real? Trends Cancer. 2015; 1 (1): 24-35. DOI: https://doi.org/10.1016/j.trecan.2015.07. 005.
28. Mert I., Walther-Antonio M., Mariani A. Case for a role of the microbiome in gynecologic cancers: clinician's perspective. J Obstet Gynaecol Res. 2018; 44 (9): 1693-704. DOI: https://doi.org/10.1111/jog.13701.
29. Banerjee S., Tian T., Wei Z., et al. The ovarian cancer oncobiome. Oncotarget. 2017; 8 (22): 36 225-45. DOI: https://doi.org/10.18632/oncotarget.16717.
30. Nené N.R., Reisel D., Leimbach A., et al. Association between the cervicovaginal microbiome, BRCA1 mutation status, and risk of ovarian cancer: a case-control study [published correction appears in Lancet Oncol. 2019; 20 (9): e468] [published correction appears in Lancet Oncol. 2019; 20 (10): e559]. Lancet Oncol. 2019; 20 (8): 1171-82. DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30340-7.
31. Zhou B., Sun C., Huang J., et al. The biodiversity composition of microbiome in ovarian carcinoma patients. Sci Rep. 2019; 9 (1): 1691. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-018-38031-2.
