CC BY
736
ТОЧКА ЗРЕНИЯ
ОМЕГА-3 ПОЛИНЕНАСЫЩЕННЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ И ВОЗРАСТ-АССОЦИИРОВАННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ: РЕАЛИИ И ПЕРСПЕКТИВЫ
О.М. Драпкина*, Р.Н. Шепель
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2
Эффективность применения омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в кардиологии настолько высока, что во многих странах препараты омега-3 ПНЖК вводятся в протоколы ведения пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Данная группа препаратов замедляет процессы оксидативного стресса и хронического воспаления, тем самым оказывают весомый вклад в комплексное лечение гипертонической болезни. Кроме того, омега-3 ПНЖК замедляют процесс старения и предотвращают развитие возраст-ассоциированных заболеваний, влияя на скорость укорочения теломер. Ключевые слова: теломеры, старение, сердечно-сосудистая система, гипертоническая болезнь, оксидативный стресс. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2015;11(3):309-316
Omega-3 fatty acids and age-related diseases: realities and prospects
0.M. Drapkina*, R.N. Shepel'
1.M. Sechenov First Moscow State Medical University. Trubetskaya ul. 8-2, Moscow, 1 19991 Russia
Efficacy of omega-3 fatty acids in cardiology is so high that in many countries omega-3 fatty acids are included into the treatment protocols for patients with cardiovascular diseases. This therapeutic class slows down oxidative stress and chronic inflammation processes, thereby providing a significant contribution to the complex treatment of hypertension. Besides, omega-3 fatty acids slow down the aging process and prevent the development of age-related diseases affecting the rate of telomere shortening. Key words: telomere, aging, cardiovascular system, hypertension, oxidative stress. Ration Pharmacother Cardiol 2015;11(3):309-316
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): [email protected]
Введение
Говоря об омега-3 полиненасыщенных жирных кислотах (ПНЖК) нельзя не упомянуть о классическом исследовании гренландских эскимосов [1]. Датский ученый Иорн Дуерберг (Jorn Dyerberg) заметил, что данная популяция редко страдает сердечно-сосудистыми заболеваниями. После анализа состава эсте-рифицированных жирных кислот в плазме крови было обнаружено, что у гренландских эскимосов отмечается высокая доля пальмитиновой, пальмитолеиновой и тимнодоновой кислот, в то время как концентрация ли-нолевой кислоты была ниже нормальных показателей. Различия в качественном и количественном составе ПНЖК автор исследования связал с особенностями диеты эскимосов, а именно с потреблением больших количеств жирной морской рыбы, богатой омега-3 ПНЖК. Так в поле зрения интернистов появился особый класс ПНЖК - омега-3.
Сведения об авторах:
Драпкина Оксана Михайловна - д.м.н., профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; зав. отделением кардиологии Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Шепель Руслан Николаевич - аспирант той же кафедры; врач-кардиолог той же клиники
Классификация и функции омега-3 и омега-6 полиненасыщенных жирных кислот
Существуют 4 класса ПНЖК: омега-3, омега-6, оме-га-7 и омега-9. Молекулы жирных кислот состоят из полярного (кислотного) центра и неполярной (углеводородной) цепи. Для характеристики жирных кислот принято использовать такие параметры, как длину углеводородной цепи и число ненасыщенных (Д-связей) связей в молекуле, которые указываются в виде отношения «длина цепи: число связей». Месторасположение Д-связи указывают, считая от последней метильной группы углеводной цепи. Практический интерес для врача-интерниста представляют омега-3 ПНЖК и омега-6 ПНЖК (табл. 1).
Основными функциями ПНЖК в организме человека являются участие в формировании фосфолипидов биологических мембран всех органов и тканей (головного мозга, кардиомиоцитов, тромбоцитов и др.), и синтез тканевых гормонов - эйкозаноидов: проста-циклинов (ПЦ), простагландинов (ПГ), лейкотриенов (ЛТ) и тромбоксанов (ТК). Эти вещества играют активную роль в регуляции функций многих систем организма, особенно сердечно-сосудистой. Функциональные свойства эйкозаноидов, синтезируемых из омега-3 ПНЖК и омега-6 ПНЖК, противоположны. Образуемые из оме-га-3 ПНЖК эйкозаноиды оказывают вазодилатирующий
Таблица 1. Номенклатура ПНЖК
Класс Название Цепь Код
Тривиальное Систематическое
ш-6 Линоленовая кислота Октадекадиеновая 18:2 LA
Y-линоленовая кислота Октадекатриеновая 18:3 GLA
Дигомо -/-линоленовая кислота Эйкозатриеновая 20:3 DGLA
Арахидоновая кислота Эйкозатетраеновая 20:4 AA
ш-3 а-линоленовая кислота Октадекатриеновая 18:3 ALA
Тимнодоновая кислота Эйкозапентаеновая Докозапентаеновая 20:5 22:5 EPA DPA
Цервоновая кислота Докозагексаеновая 22:6 DHA
(простациклин 3), антиагрегационный (тромбоксан 3) и противовоспалительный (лейкотриен 5 серии) эффекты. Синтезируемые из омега-6 ПНЖК простациклин 2 вызывает вазоконстрикцию, тромбоксан 2 активирует процессы агрегации тромбоцитов, а лейкотриен 4 потенцирует процессы воспаления.
Омега-3 ПНЖК нормализуют липидный спектр крови - снижают уровень триглицеридов (ТГ) на 2530%, общего холестерина (ОХ) на 8-12%, липопро-теидов очень низкой плотности (ЛПОНП) - на 11-18%, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) - на 10-15%, повышают уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) до 10% [2]. Эти эффекты обусловлены тем, что под воздействием омега-3 ПНЖК происходит снижение синтеза ТГ в печени, повышение скорости удаления ЛПОНП печенью и периферическими тканями, увеличение экскреции продуктов катаболизма холестерина вместе с желчными кислотами.
В экспериментах на животных доказано, что омега-3 ПНЖК замедляют рост атеросклеротической бляшки. Кроме того, результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что при соблюдении диеты с достаточным количеством омега-3 ПНЖК происходит замедление прогрессирования ангиографи-чески подтвержденного атеросклероза коронарных артерий [3,4]
Следует отметить, что при достаточном содержании в рационе омега-3 ПНЖК конкурентно замещают ара-хидоновую кислоту (АА; омега-6 ПНЖК) в фосфоли-пидах клеточных мембран. Это, в свою очередь, обуславливает такие положительные эффекты омега-3 ПНЖК, как антиаритмический (предотвращение жиз-неугрожающих аритмий и внезапной смерти) и анти-тромботический (улучшение антиагрегационных свойств эритроцитов и тромбоцитов) [5,6].
Эффективность приема омега-3 ПНЖК у различных категорий пациентов
Говоря о влиянии омега-3 ПНЖК на показатели артериального давления (АД), необходимо понимать механизмы, посредством которых осуществляется эффекты омега-3 ПНЖК.
Омега-3 и омега-6 ПНЖК, попадая в организм человека, претерпевают ряд изменений в процессе метаболизма. После дезодорации и процессов элонгации линоленовая кислота превращается в дигомо-у-лино-леновую кислоту (DGLA), которая преобразуется в АА. Арахидоновая кислота является предшественником 3 серии простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов при посредничестве циклооксигеназы и липоксигена-зы, соответственно. ПГ и ЛТ участвуют в процессах ва-зоконстрикции, агрегации тромбоцитов и синтеза воспалительных медиаторов. Альфа-линоленовая кислота после аналогичных процессов преобразуется в эй-козапентаеновую кислоту (ЕРА). Последняя является предшественником 3 серии простагландинов и 5 серии лейкотриенов. Физиологический эффект указанных ПГ является менее выраженным по сравнению с теми, которые образуются из АА (2 серии), и их влияние на сосудистый тонус, агрегацию тромбоцитов и воспаление являются антагонистическим.
ЕРА посредством процесса дезодорации превращается в докозагексаеновую кислоту ШНА). DHA и ЕРА являются предшественниками липоксинов, ресолвинов (притивовоспалительных липидов в плаценте) и про-тектинов. Указанные соединения играют не последнюю роль в процессах воспаления и служат в качестве эндогенного регулятора сосудистого тонуса и артериального давления. Дигомо-у-линоленовая кислота конкурирует с а-линоленовой кислотой, препятствуя синтезу ЕРА и DHA. Таким образом, дисбаланс между ю-3 и ю-6 ПНЖК влияет на периферическое сосудистое сопротивление и показатели артериального давления.
Омега-3 ПНЖК подавляют секрецию альдостерона. Этот эффект может быть связан с изменением внутриклеточного сигнала трансдукции, изменением степени вязкости плазмы крови или влиянием на активность ан-гиотензин-превращающего фермента (АПФ). Напомним, что АПФ является ферментом, ответственным за преобразование ангиотензина I в ангиотензин II. Одним из эффектов ангиотензина II является повышение АД. Ингибирование АПФ приводит к сокращению производства ангиотензина II, расширению сосудов и
снижению секреции альдостерона. Кроме того, в одном из исследований на животных показано, что ю-3 ПНЖК способствовали увеличению продукции оксида азота (N0) эндотелием, что также способствует расширению сосудов [7].
Таким образом, суммируя эффекты, которые оказывают ю-3 ПНЖК на показатели АД, можно выделить следующие:
1. Продукция простагландинов 3 серии с вазоактив-ными, антиагрегантными и противовоспалительными эффектами;
2. Конкурентное взаимодействие с ю-6 жирными кислотами;
3. Подавление секреции альдостерона;
4. Изменение внутриклеточной сигнальной трансдук-ции, снижение вязкости плазмы крови и активности АПФ.
5. Увеличение синтеза эндотелиальной окиси азота;
6. Снижение частоты сердечных сокращений посредством влияния на парасимпатическую стимуляцию блуждающего нерва;
7. Изменения клеточной мембраны миоцитов приводит к улучшению диастолической функции левого желудочка;
8. Ингибирование синтеза трансформирующего фактора роста - бета (TGF-p);
9. Профилактика фиброза сосудистой стенки и развития вторичной артериальной гипертензии.
Доказательная база положительного влияния ш-3 ПНЖК на показатели АД достаточно внушительная. Остановимся на наиболее крупных и значимых, с нашей точки зрения.
Пациенты с нормальными показателями АД
Результаты клинического исследования, в котором принимали участие 162 пациента, свидетельствуют о том, что добавление в рацион омега-3 ПНЖК не влияет на показатели систолического (САД) и диастолическо-го (ДАД) артериального давления [8]. 95 мужчин и 67 женщин в возрасте 30-65 лет случайным образом распределены в 2 группы. Участники каждой из групп следовали определенной диете: диета №1 богата мононенасыщенными жирными кислотами, а диета №2 - насыщенными жирными кислотами. Каждая группа была дополнительно рандомизирована на получение добавки с рыбьим жиром (3,6 г/день омега-3 ПНЖК) или плацебо. Выяснилось, что у участников исследования, которые следовали диете №1, уровень САД и ДАД снизился на 2,2% (р=0,009) и 3,8% (р=0,0001), соответственно. В то же время изменения показателей САД и ДАД у лиц, которые следовали диете №2, были не значимыми [-1,0 % (р=0,2084) и -1,1% (р=0,2116), соответственно]. При этом показатели ДАД были ниже
у приверженцев диеты №1. Однако, все благоприятные эффекты в отношении ДАД у лиц, которые придерживались диеты, богатой мононенасыщенными жирными кислотами, исчезали при общем потреблении жира выше среднего (>37% энергии).
Аналогичные результаты были получены в исследовании с участием 37 здоровых добровольцев: у лиц, которые потребляли 1 г/день омега-3 ПНЖК значимых изменений АД (как САД, так и ДАД) не отмечалось [9].
Нормотоники и пациенты с гипертонической болезнью
Lawrence J. Appel и соавт. провели мета-анализ 17 клинических исследований, дизайн которых подразумевал добавление в рацион пациентов ю-3 ПНЖК [10]. В 11 исследованиях принимали участие пациенты с нормальными показателями АД (n=728). Добавление ю-3 ПНЖК в рацион приводило к значительному снижению САД - в двух, и ДАД - в одном исследовании. В 6 исследованиях, в которых принимали участие пациенты с гипертонической болезнью (n=291), значительное снижение САД и ДАД было отмечено в двух и четырех исследованиях, соответственно.
Количественно изменение САД и ДАД составило, соответственно -1,0 мм рт. ст., [95% доверительный интервал (ДИ) от -2,0 до 0,0 мм рт. ст.] и -0,5 мм. рт. ст. [95% ДИ от -1,2 до 0,2] в испытаниях с участием нор-мотоников и -5,5 мм рт. ст. [95% ДИ от -8,1 до -2,9] и -3,5 мм рт. ст. [95% ДИ от -5,0 до -2,1] в испытаниях с участием гипертоников.
Дозы ю-3 ПНЖК были достаточно высокими (средняя доза >3 г/сут в 11 исследованиях). Величина снижения АД была наибольшей у пациентов с высокими цифрами АД, но это не было связано с принимаемой дозой ю-3 ПНЖК.
Таким образом, авторы делают вывод о том, что добавление высоких доз ю-3 ПНЖК (более 3 г/сут) приводит к клинически значимому снижению АД в большей степени у лиц с гипертонической болезнью, чем у нормотоников.
Похожие результаты были получены в другом мета-анализе, который был выполнен в 2002 г. группой ученых во главе с Geleijnse J.M. [11]. В него было включено 36 исследований, проводимых в период с 1999 по 2001 гг., 22 из которых имели дизайн двойного слепого. Доза ю-3 ПНЖК в большинстве исследований была достаточно высокой (средняя доза составила 3,7 г/день). На фоне приема ю-3 ПНЖК отмечалось снижение САД на 2,1 мм рт. ст. [95% ДИ от 1,0 до 3,2; p<0,01] и ДАД - на 1,6 мм рт. ст. [95% ДИ от 1,0 до 2,2; р<0,01]. Более выраженное снижение АД отмечалось у пациентов старше 45 лет, у которых диагностировалась гипертоническая болезнь (ГБ) (АД>140/90 мм рт. ст.). Таким образом, авторы сделали заключение о том, что по-
требление рыбьего жира в дозе 3,7 г/день и выше может снизить АД, особенно у пожилых и пациентов с ГБ.
Пациенты с перенесенным инфарктом миокарда
Согласно результатам многоцентрового исследования ю-3 ПНЖК в дозе 1 г/сут рекомендованы в качестве средства вторичной профилактики повторного инфаркта миокарда [1 2]. Использование указанной дозы высокоочищенных омега-3ПНЖК позволяет снизить риск внезапной смерти на 45% [13]. Это позволило оме-га-3 ПНЖК стать почетным «пятым элементом» фармакотерапии профилактики повторного инфаркта миокарда наряду с такими хорошо зарекомендовавшими себя препаратами, как статины, антитромботические средства, ингибиторы АПФ и бета-адреноблокаторы.
Пациенты с сахарным диабетом
Учеными Великобритании проведен мета-анализ 12 рандомизированных клинических исследований, проводимых в период с 1966 по 2006 гг., в рамках которых оценивалось влияние омега-3 ПНЖК на гематологические и тромбогенные маркеры риска у пациентов с дислипидемией и сахарным диабетом 2 типа [14]. Оценивалось изменение таких показателей, как С-ре-активный белок, ИЛ-6, ФНО-а, функция тромбоцитов, фибриногена, фактора VII, фактора фон Виллебранда, функции эндотелия и др., но в контексте данной статьи остановимся на изменениях АД.
По сравнению с плацебо омега-3 ПНЖК в большей степени оказывали влияние на изменение величины ДАД (в среднем на -1,8 мм. рт. ст.; 95% ДИ от 0,0 до -3,6; р=0,05) . Существенных изменений уровня САД, уровня фибриногена или частоты сердечных сокращений (ЧСС) отмечено не было.
Результаты другого мета-анализа 24 клинических исследований продемонстрировали иные результаты. Группа ученых во главе с НаМадед J. проследили изменения липидного спектра, гликемического и гематологического факторов риска при диабете 2 типа на фоне добавления в рацион добавок с ю-3 ПНЖК [15]. Участники исследования принимали 2,4 г/день омега-3 ПНЖК на протяжении 24 нед.
По сравнению с плацебо в группе пациентов, которые принимали омега-3 ПНЖК, уровень триглицери-дов снизился на 7% [в среднем - 0,17 ммоль/л; 24 клинических исследования (КИ); п=1530], фибриногена - на 10% (в среднем - 0,96 мкмоль/л; 3 КИ; п=1 59), коллагена - на 21% (в среднем - 10,55%; 2 КИ; п=64), уровень ЛПВП увеличился на 3% (в среднем 0,08 ммоль/л; 21 КИ; п=1104). Уровень гликемии, ин-сулинемии, биомаркеров воспаления на фоне приема ю-3 ПНЖК существенно не изменились.
Следует отметить, что уровень АД (как САД, так и ДАД) при добавлении ю-3 ПНЖК оказался достовер-
но не значимым (САД: -0,78 мм. рт. ст., р=0,44; ДАД: -0,79 мм. рт. ст., р=0,18).
Младенчество
Достаточно часто перед клиницистами встает вопрос, на каком этапе назначать лекарственные препараты, в состав которых входит рыбий жир. Насколько оправданы те или иные гипотезы - это предмет дискуссий ведущих ученых мира. В контексте данной статьи мы хотим обратить внимание на интересное, на наш взгляд, рандомизированное исследование, которое является первым в своем роде [16].
Одна из целей, которую преследовали авторы исследования - оценка эффекта, который оказывают омега-3 ПНЖК на АД у младенцев. Результаты проведенных ранее исследований на животных показали, что качество и тип питания на ранних сроках жизни может оказать долгосрочное влияние на АД, метаболизм холестерина и особенности течения атеросклероза. [17]. Грудное вскармливание связано с хорошими показателями АД [18-19]. Грудное молоко является источником омега-3 ПНЖК [20], и результаты многих исследований показывают, что прием омега-3 ПНЖК в начале жизни связан с более низким цифрами АД в зрелом возрасте [21-22].
В исследование было включено 94 ребенка (возраст 9 мес). Критериями включения являлись: рождение >37 нед гестации; вес при рождении >2500г.; >7 баллов по Шкале Апгар на 5-й минуте оценки; отсутствие серьезных осложнений при родах и в период эмбриональной жизни; отсутствие каких-либо хронических заболеваний. Участники исследования были разделены на две группы: первая группа детей (п=49) не принимали рыбий жир, вторая группа (п=45) принимала по 5 мл рыбьего жира ежедневно. В свою очередь 22 пациента из первой группы принимали стандартную детскую смесь, а 27 пациентов употребляли коровье молоко. Участники второй группы были разделены на следующие подгруппы: рыбий жир+стандартная молочная смесь (п=26) и рыбий жир+коровье молоко. Наблюдение продолжалось 3 мес (с 9 по 12 мес жизни ребенка).
По результатам исследования, вне зависимости от приема рыбьего жира, величина ДАД и среднего АД (среднее арифметическое показателей САД и ДАД) в группах не имела значимых различий, чего нельзя сказать про показатели САД: младенцы, которые принимали рыбий жир, имели более низкий уровень САД (-5,6±3,1 мм рт. ст.; р=0,06) в сравнении с младенцами, которым рыбий жир в рацион не добавляли (2,4±2,8 мм. рт. ст., р=0,43). У тех детей, в рационе которых присутствовало коровье молоко, значимых изменений АД не отмечалось (табл. 2).
Особое внимание хотим обратить на показатели концентрации омега-3 ПНЖК в эритроцитах у исследуемых
Таблица 2. Влияние омега-3 ПНЖК на показатели АД [16]
Показатель Группа детей, которые не принимали рыбий жир Группа детей, которые принимали рыбий жир
Систолическое АД (мм рт. ст.)
9-й мес (р=0,27) 106,6 ± 2,0 109,9 ± 2,2
12-й мес (р=0,05) 108,8 ± 1,7 104,1 ± 1,7
Диастолическое АД (мм рт. ст.)
9-й мес (р=0,65) 63,7 ± 1,7 64,9 ± 1,9
12-й мес (р=0,43) 63,4 ± 1,8 61,4 ± 1,8
Среднее артериальное давление (мм рт. ст.)
9-й мес (р=0,76) 79,6 ± 1,5 80,3 ± 1,8
12-й мес (р=0,91) 79,1 ± 1,5 78,8 ± 1,6
Данные представлены в виде M±m
пациентов. Как было сказано ранее, основные эффекты данного класса препаратов реализуются посредством тех омега-3 ПНЖК, которые входят в состав фосфолипидов биологических мембран. Омега-3 индекс эритроцитов - показатель, который представляет собой сумму процентного содержания эйкоза-пентаеновой и докозагексаеновой ПНЖК в мембране эритроцитов [23]. Доказана высокая ценность данного показателя в качестве предиктора различных сердечно-сосудистых осложнений, в т. ч. и внезапной сердечной смерти. (<4% - высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний; 4,1-7,9% - средний риск; >8% - низкий риск.).
Концентрация в эритроцитах EPA и DHA (от общего количества ПНЖК) в группе детей, которые принимали рыбий жир, увеличилась с 0,6±0,1 до 3,2±0,2% и с 5,5±0,3 до 7,5±0,2%, соответственно (р<0,001). В то же время концентрация линоленовой кислоты (LA) и AA в эритроцитах уменьшилась с 10,7±0,2 до 9,2±0,2% (р < 0,001) и с 16,3±0,3 до 13,7±0,3% (р <0,05), соответственно (рис. 1). В группе детей, которые не принимали рыбьего жира, данной зависимости выявлено не было.
Пациенты на гемодиализе
Почка является одним из органов-мишеней гипертонического процесса. Нарушения функции почек, возникающие при гипертонической болезни, чаще являются следствием заболевания, чем его причиной. Кроме того, подобные нарушения могут способствовать про-грессированию болезни. Нефросклероз, наиболее частая конечная точка продолжительного воздействия высокого АД на почки, в настоящее время ответственен за 10-20% всех новых случаев возникновения необходимости в диализе. На 31.12.2011 г в России заместительную почечную терапию (ЗПТ) получали 28548 больных с терминальной хронической почечной недостаточностью. Темп прироста больных в 2011 г по отношению к предыдущему году составил 8,7%, что отстает от среднего показателя за 2006-2010 гг. (9,8%), хотя темп прироста числа больных в России по-прежнему опережает среднемировые значения [24], что в целом характерно для стран с недостаточной обеспеченностью ЗПТ Бесспорно, данная категория больных имеет особенности терапии высоких цифр АД, но в контексте этой статье мы остановимся на эффективности омега-3 ПНЖК в коррекции АД у таких пациентов.
Vernaglione Ь. и соавт. провели исследование, в котором проанализировали изменения показателей АД у пациентов, которые находятся на гемодиализе (п=24) [25]. С этой целью участникам исследования было предложено следовать определенной схеме питания (3 этапа): первые 4 мес к рациону добавляли оливковое масло (2 г/день), во вторые 4 мес - омега-3 ПНЖК (2 г/день) и в третьи 4 мес - вновь оливковое масло (2 г/день).
По результатам наблюдений оказалось, что цифры САД и ДАД были достоверно ниже (р<0,05) в конце второго этапа исследования. САД снизилось с 131 ±1 7,8 мм рт. ст. в конце первого этапа до 122 мм рт. ст. на втором этапе, и вновь повысилось до 1 29±13,2 мм рт. ст. Аналогичные изменения происходили и с ДАД: 83±16, 3 мм рт. ст. в конце первого этапа, 71±14,8 мм рт. ст. на втором этапе и 79±6,5 мм рт. ст. на третьем этапе ис-
Рисунок 1. Процентное содержание EPA в эритроцитах у детей на 12-м мес жизни (r=0,86; p<0,001; n=53) [16]
ОС - окислительный стресс;
ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты
и;
Н -o.os
сх о
Е
3 -о.ю
4 о н
Я -0.15
Ч -о.;
го
I
I
I
I
Гряша 1 (».Ii» Группа 2 tyttnl Э (•-1Я) rpvznu 1 (*=1И>
2J<U-tS) М<3>А7) 4ДДОШ 7J<«-U.J) Cpiimi aiiHi -J ПНЖК (XUlXf).
Рисунок 3. Связь между длиной теломер и средним уровнем омега-3 жирных кислот в плазме крови [36]
Рисунок 2. Гипотетическая модель изменений теломер и теломеразы на различных стадиях развития гипертонической болезни и возможного воздействия омега-3 ПНЖК [27]
следования. Таким образом, авторы исследования утверждают, что препараты, в составе которых содержатся омега-3 ПНЖК, могут использоваться в терапии пациентов, находящихся на гемодиализе, с целью достижения целевых показателей АД.
Старение и гипертоническая болезнь
В процессах биосинтеза таких биологически активных соединений, как простогландины, лейкотриены, простациклины и тромбоксаны, свободнорадикальные процессы играют очень важную роль. Нарушение регуляции свободнорадикальных реакций сопровождается неконтролируемым неферментативным окислением полиеновых липидов и автоокислением углеводов, а также окислительным повреждением нуклеиновых кислот и белков, что приводит к возникновению так называемого окислительного стресса (ОС). Он характеризуется накоплением первичных (органические гид-ропероксиды) и вторичных (карбонильные соединения) высокотоксичных продуктов свободнорадикального окисления в крови и тканях усиленного генерирования активных форм кислорода (АФК), таких как супероксидный анион-радикал, пероксид водорода и др. и/или подавлением активности утилизирующих АФК антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы - GSH-Px) [26]. Следует отметить, что окислительные повреждения дезоксирибонуклеи-новой кислоты (ДНК) возникают преимущественно в те-ломерных участках ДНК.
Теломеры - это концевые районы линейной хромосомной ДНК, состоящей из многократно повторяющихся нуклеотидных последовательностей и специфически связанных белков [27-29]. Основные функции теломер: механическая (участвуют в фиксации хромосом к ядерному матриксу), стабилизационная (предохраняют от недорепликации генетически значимые
отделы ДНК, стабилизируют концы разорванных хромосом), влияние на экспрессию генов, и «счетная» функция (теломеры - это «устройство», определяющее количество делений, которые способна совершить нормальная клетка в отсутствие теломеразы) [30].
Окислительный стресс, как правило, связан с хроническим воспалением [31 ]. Указанные процессы при длительном воздействии ингибируют активность теломеразы - фермента, основная функция которого заключается в репарации теломер. Это, в свою очередь, приводит к укорочению теломер [32-34].
Перечисленные выше процессы лежат и в основе развития гипертонической болезни. Результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что пациенты с ГБ имеют меньшую длину теломер в сравнении с пациентами без ГБ [27, 29]. Кроме того, имеются данные о том, что у пациентов с ГБ активность теломеразы в эндотелиальных клетках-предшественниках снижена, что обуславливает меньшую длину теломер в указанных клетках [35]. Все перечисленные выше данные ставят перед учеными и клиницистами новые задачи в плане поиска новых путей профилактики и терапии ГБ (рис. 2).
Омега-3 ПНЖК и теломеры
Farzaneh-Far R. и соавт. оценили влияние омега-3 ПНЖК на длину теломер у пациентов со стабильным течением ишемической болезни сердца [36]. С этой целью в исследование было включено 608 пациентов. Продолжительность исследования составила 5 лет. В начале и в конце исследования у пациентов измеряли длину теломер (относительную длину теломер оценивали по показателю T/S, который рассчитывали как отношение числа копий теломерных повторов к числу копий гена альбумина). Кроме того, у пациентов определяли уровни омега-3 жирных кислот (DHA и EPA) в плазме
крови и оценивали связь с длиной теломер. Результаты исследования представлены на рис. 3.
Группа пациентов, у которых среднее содержание DHA+EPA в крови составляло 2,3%, имели самую высокую скорость укорочения теломер (0,13 T/S; 95% ДИ 0,09-0,17; р<0,001), в то время как самый низкий показатель скорости укорочения теломер (0,05 T/S; 95% ДИ 0,02-0,08; р<0,001) регистрировался у пациентов с высоким содержанием DHA+EPA в крови (7,3%). Показатели артериального давления в 4-й группе были статистически ниже в сравнении с пациентами 1 -й группы (129/74 мм рт. ст. и 134/74 мм рт. ст., соответственно).
Авторы исследования предполагают, что одним из возможных объяснений влияния омега-3 ПНЖК на скорость укорочения длины теломер является окислительный стресс: активные формы кислорода избирательно взаимодействуют с GGG-участками теломер и способствуют увеличению скорости укорочения теломер при митозе. Несмотря на то, что EPA и DHA в большей степени уязвимы перед процессами окисления, чем омега-6 ПНЖК (в частности, АА), добавление в рацион омега-3 ПНЖК ассоциируется с низким уровнем F2-изопроста-нов (стандартный индикатор системного окислительного стресса), а также с более высоким уровнем антиокси-дантных ферментов (каталазы и супероксид дисмутазы).
Вторым потенциальным механизмом, при помощи которого можно объяснить связь омега-3 ПНЖК и скорости укорочения теломер, является активность фермента теломеразы. До недавнего времени считалось, что зародышевым, стволовым и раковым клеткам присуща высокая теломеразная активность в течение всей жизни, в то время как в соматических клетках теломеразная активность отсутствует. Тем не менее результаты исследований свидетельствуют о том, что активность теломеразы низкого уровня в настоящее время отмечается у Т-лимфоцитов. Оказалось, что высокая активность теломеразы наблюдается в субпопуляции ти-моцитов, средняя активность - на уровне Т-лимфоцитов миндалин. В периферической крови теломеразная уровень активности теломеразы Т-лимфоцитов варьировал от низкого до неопределяемого уровня [37]. У здоровых пациентов ежедневный прием 3 г омега-3 ПНЖК ассоциируется со значительным увеличением активности теломеразы [38]. В то же время у пациентов с колоректальной аденокарциномой, которые принимали EPA и DHA, активность теломеразы была ниже, чем у пациентов, которые не принимали омега-3 ПНЖК [39]. Анализируя вышеперечисленные наблюдения, можно предположить, что омега-3 ПНЖК могут оказывать двунаправленное воздействие на теломеразы в зависимости от клеточного контекста: усиливают активность теломеразы в здоровых тканях и подавляют ее активность в раковых клетках.
В другом американском исследовании авторы также ставили задачу проследить связь между оксида-тивным стрессом, длиной теломер лейкоцитов и приемом омега-3 ПНЖК. С этой целью в исследование было включено 106 мужчин и женщин, возраст которых варьировал от 40 до 85 лет. Участники исследования были разделены на 3 группы: первая получала 2,5 г/день оме-га-3 ПНЖК, вторая - 1,25 г/день омега-3 ПНЖК, а третья - плацебо. Исследование продолжалось 4 мес.
У пациентов, которые не принимали добавки с омега-3 ПНЖК, уровень индикаторов системного окислительного стресса ^2-изопростанов) увеличился на 8% (0,073 нг/мл, р=0,02), в то время как в 1 и 2 группах уровень F2-изопростанов снизился на 8% и 9%, соответственно (-0,094, р=0,04 и -0,086, р=0,99). Активность теломеразы в первой группе возросла на 54%, во второй - на 53%, и только на 39% - в группе плацебо. Длина теломер в 1 и 2 группах увеличилась на 50 и 21 пару оснований, соответственно, в то время как в группе плацебо длина теломер уменьшилась на 43 пары оснований. Таким образом, первичные данные о длине теломер в трех группах не имели значимых различий.
Известно, что абсорбция и метаболизм ПНЖК имеют индивидуальные особенности. Кроме того, остается актуальным вопрос приверженности пациентов к лечению. С этой целью был подсчитан ю-6/ю-3 ПНЖК коэффициент, и проведена оценка связи данного показателя с длиной теломер. Снижение коэффициента соотношения ю-6/ю-3 связано с увеличением длины теломер на 20 пар нуклеотидов (р=0,02). С учетом включения наиболее распространенных жирных кислот каждого класса формулу соотношения ю-6/ю-3 можно представить в виде АА:(EPA+DHA). Снижение коэффициента соотношения АА:(EPA+DHA) связано с увеличением длины теломер на 35 пар нуклеотидов (р=0,08). По аналогии, если соотношение ю-6/ю-3 представить в виде АА:(EPA+DHA+DPA), то увеличение коэффициента на 1 единицу коррелирует с увеличением теломер на 22 пары нуклеотидов (р=0,07). Таким образом, несмотря на то, что изменения активности теломеразы и длины теломер на фоне приема омега-3 ПНЖК были несущественными, анализ данных с поправкой на коэффициент соотношения ю-6/ю-3 в плазме крови внес коррективы: длина теломер увеличивается с уменьшением ю-6/ю-3 коэффициента. Таким образом, более низкий показатель ю-6/ю-3 соотношения может повлиять старение клеток.
Заключение
Эффективность применения омега-3 ПНЖК в кардиологии настолько высока, что во многих странах препараты омега-3 ПНЖК вводятся в протоколы ведения пациентов с сердечно-сосудистой патологией наряду
с аспирином, варфарином и другими препаратами [40]. Особую актуальность данные препараты приобретают на фоне дистанцирования от традиционных форм питания, включающих потребление значительных количеств свежей рыбы. Препараты омега-3 ПНЖК имеют хорошую переносимость и практически полное отсутствие побочных эффектов. Пациентам, которые не имеют в анамнезе патологии сердечно-сосудистой системы, рекомендовано 2 р/нед употреблять жирные сорта рыб или включать в рацион пищу, богатую а-лино-леновой кислотой (льняное, рапсовое или соевое масло, масло грецкого ореха). Пациентам с гипертонической болезнью рекомендовано принимать 1,0 г/сут EPA+DHA в форме рыбьего жира или биологически ак-
Литература
1. Dyerberg J., Bang H.O., Hjorne N. Fatty acid composition of the plasma lipids in Greenland Eskimos. Am J Clin Nutr. 1975; 28: 958-66.
2. Harris W.S. ш-3 fatty acids and serum lipoproteins: human studies. Am J Clin Nutr 1997; 65(5 Sup-pl.): 1645S-1 654S.
3. ErkkilaA.T., Lichtenstein A.H., Mozaffarian D., Herrington D.M. Fish intake is associated with a reduced progression of raronary artery atherosclerosis in postmenopausal women with coronary artery disease. Am J Clin Nutr 2004; 80(3): 626-32.
4. von Schacky C., Angerer P., Kothny W. et al. The effect of dietary omega-3 fatty acids on coronary atherosclerosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1999; 130(7): 55462.
5. Reiffel J.A., McDonald A. Antiarrhythmic effects of omega-3 fatty acids. Am J Cardiol 2006; 98(4A): 50 i-60 i.
6. Rosenberg I.H. Fish - food to calm the heart. N Engl J Med 2002; 346(1 5): 1 102-3.
7. Das U.N. Long-chain polyunsaturated fatty acids interact with nitric oxide, superoxide anion, and transforming growth factor-beta to prevent human essential hypertension. Eur J Clin Nutr 2004 (58): 195203.
8. Rasmussen B.M., Vessby B., Uusitupa M., et al., Kanwu study group, et al. Effects of dietary saturated, monounsaturated, and ш-3 fatty acids on blood pressure in healthy Subjects. Am J Clin Nutr 2006; 83: 221-6.
9. Shah A.P, Ichiuji A.M., Han J.K., et al. Cardiovascular and endothelial effects of fish oil supplementation in healthy Volunteers. J Cardiovasc Pharmacol There 2007; 12: 213-9.
10. Appel LJ; Miller III ER, Seidler AJ, Whelton PK. Does supplementation of diet with 'fish oil' reduce blood pressure? A meta-analysis of controlled clinical trials. Arch Intern Med 1993;1 53(12):1429-38.
11. Geleijnse J.M., Giltay E.J., Grobbee D.E., et al. Blood pressure response to fish oil supplementation: metaregression analysis of randomized trials. J Hypertens 2002(20): 1493-9.
12. Marchioli R., Barzi F., Bomba E., et al. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico (GISSI) Prevenzione. Circulation 2002; 105: 1897903
13. Albert C.M., Campos H., Stampfer M.J., et al. Blood levels of longchain n-3 fatty acids and the risk of sudden death. N Engl J Med 2002; 346: 1 1 13-8.
14. Hartweg J, Farmer AJ, Holman RR, Neil HA. Meta-analysis of the effects of n-3 polyunsaturated fatty acids on haematological and thrombogenic factors in type 2 diabetes. Diabetologia 2007; 50(2): 250-8.
15. Hartweg J., Farmera A.J., Holmanb R., Neil A. Potential Impact of omega-3 Treatment on cardiovascular disease in type 2 diabetes. Curr Opin Lipidol 2009; 20: 30-8.
16. Damsgaard C.T., Schack-Nielsen L., Michaelsen K.F., et al. Fish oil affects blood pressure and the plasma lipid profile in healthy Danish infants. J Nutr 2006; 36(1): 94-9.
17. Lucas A., Fewtrell M.S., Cole T.J. Fetal origins of adult disease-the hypothesis revisited. BMJ 1999; 319: 245-249.
18. Owen C.G., Whincup P.H., Odoki K., et al. Infant feeding and blood cholesterol: a study in adolescents and a systematic review. Pediatrics 2002; 1 10: 597-608.
19. Singhal A., Cole T.J., Lucas A. Early nutrition in preterm infants and later blood pressure: two cohorts after randomised trials. Lancet 2001; 357: 41 3-9.
20. Lauritzen L., Hansen H.S., Jorgensen M.H., Michaelsen K.F. The essentiality of long chain ш-3 fatty acids in relation to development and function of the brain and retina. Prog Lipid Res 2001; 40: 1 -94.
21. Armitage J. A., Pearce A.D., Sinclair A.J., et al. Increased blood pressure later in life may be associated with perinatal ш-3 fatty acid deficiency Lipids 2003; 38: 459-64.
22. Forsyth J.S., Willatts P., Agostoni C., et al. Long chain polyunsaturated fatty acid supplementation in infant formula and blood pressure in later childhood: follow up of a randomised controlled trial. BMJ 2003; 326:953-7.
23. Harris W.S., von Schacky C. The omega-3 index: a new risk factor for death from coronary heart disease. Prev Med 2004; 39: 212-20.
24. Bikbov BT, Tomilina NA. Condition replacement therapy in patients with chronic renal failure in the Russian Federation in 1998-2009 years. Report to the Russian Register of renal replacement therapy. Ne-
тивных добавок в дополнение к базовой гипотензивной терапии [41]. Указанные выше дозы омега-3 ПНЖК, помимо благоприятного влияния на течение гипертонической болезни, оказывают протективное действие на молекулярно-генетическом уровне, способствуя замедлению скорости укорочения теломер. Уменьшение скорости теломер, в свою очередь, способствует замедлению процесса старения и развития возраст-ас-социированных заболеваний.
Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
frologiya i Dializ 2014; 16 (1): 11-127. Russian (Бикбов Б. Т., Томилина Н. А. Состояние заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 1998-2009 гг. Отчет по данным Российского регистра заместительной почечной терапии. Нефрология и Диализ 2014; 16(1 ):11-127).
25. Vernaglione L., Cristofano C., Chimienti S.Omega-3polyunsaturated fatty acids and proxies of cardiovascular disease in hemodialysis: a prospective cohort study J Nephrol 2008; 21: 99-1 05.
26. Lankin VZ, Postnov AY, Rodnenkov AY et al. Oxidative stress is a risk factor for complications of car-dio-vascular diseases and premature aging under the influence of adverse climatic conditions. Kar-diologicheskiy Vestnik 2013; 8 (1): 22-5. Russian (Ланкин В.З., Постнов А.Ю., Родненков А.Ю. и др. Окислительный стресс как фактор риска осложнения сердечно-сосудистых заболеваний и преждевременного старения при действии неблагоприятных климатических условий. Кардиологический Вестник 2013; 8(1): 22-5).
27. Drapkina OM, Shepel RN Modern ideas about the role of telomeres and telomerase in the pathogenesis of hypertension. Arterial'naya Gipertenziya 2013; 19 (4): 290-8. Russian (Драпкина О.М., Шепель Р.Н. Современные представления о роли теломер и теломеразы в патогенезе гипертонической болезни. Артериальная Гипертензия 2013; 19(4): 290-8).
28. Ivashkin VT Molecular interactions between telomeres and mitochondria diseases of aging. Available at: http://internist.ru/publications/detail/6921/. Accessed by 05/18/201 5. Russian (Ивашкин В.Т Молекулярные взаимодействия между теломерами, митохондриями и болезни старения. Доступно на: http://internist.ru/publications/detail/6921/. Проверено 18.05.201 5).
29. Drapkina OM, Shepel RN. Telomeres and telomerase complex. The main manifestations of the genetic fault. Kardiovaskulyarnaya Terapiya i Profilaktika 2015; 1: 70-7. Russian (Драпкина О.М., Шепель Р.Н. Теломеры и теломеразный комплекс. Основные проявления генетического сбоя. Кар-диоваскулярная Терапия и Профилактика 2015;1: 70-7).
30. Drapkina OM, Shepel RN. Telomeres and chronic heart failure. Kardiologiia 2014; 54 (4): 60-7. Russian (Драпкина О.М., Шепель РН. Теломеры и хроническая сердечная недостаточность. Кардиология 2014; 54(4): 60-7).
31. Finch C.E., Crimmins E.M. Inflammatory exposure and historical changes in human life-spans. Science 2004; 305: 1736-9.
32. Xu D., Neville R., Finkel T Homocysteine accelerates endothelial cell senescence. FEBS Lett 2000; 470: 20-4.
33. Breitschopf K., Zeiher A.M., Dimmeler S. Pro-atherogenic factors induce telomerase inactivation in endothelial cells through an Akt-dependent mechanism. FEBS Lett 2001; 493: 21-5.
34. Kurz DJ, Decary S, Hong Y et al. Chronic oxidative stress compromises telomere integrity and accelerates the onset of senescence in human endothelial cells. J Cell Sci 2004; 1 17: 241 7-26.
35. Imanishi T., Hano T., Nishio I. Estrogen reduces endothelial progenitor cell senescence through augmentation of telomerase activity. J Hypertens 2005; 23:1699-706.
36. Farzaneh-Far R., Lin J., Epel E.S., et al. Association of marine omega-3 fatty acid levels with telomer-ic aging in patients with coronary heart disease. JAMA 2010; 303: 250-7.
37. Weng N.P., Levine B.L., June C.H., Hodes R.J. Regulated expression of telomerase activity in human T-lymphocyte development and activation. J Exp Med 1996; 183(6): 2471-9.
38. Ornish D., Lin J., Daubenmier J., et al. Increased telomerase activity and comprehensive lifestyle changes: a pilot study. Lancet Oncol 2008; 9(1 1):1048-57.
39. Eitsuka T., Nakagawa K., Suzuki T., Miyazawa T. Polyunsaturated fatty acids inhibit telomerase activity in DLD-1 human colorectal adenocarcinoma cells: a dual mechanism approach. Biochim Biophys Acta 2005; 1737(1): 1 -0.
40. Belenkov YN, Mareev VY Arutyunov GP, et al. Consensus of experts on the role of ethyl esters of n-3 polyunsaturated fatty acids 90% for the treatment and prevention of heart failure. Serdechnaya Ne-dostatochnost' 2011; 12 (4): 250-23. Russian (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Арутюнов ГП., и др. Согласованное мнение экспертов о роли этиловых эфиров n-3 полиненасыщенных жирных кислот 90% для лечения и профилактики ХСН. Сердечная Недостаточность 2011; 12(4): 250-23).
41. 2013 ESC/ESH guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2013; 31(7): 1281-357.
Поступила: 06.04.201 5 Принята в печать: 24.04.201 5
