CC BY
17
РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ
Олокизумаб снижает риски летального исхода у госпитализированных пациентов с COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течения
Тавлуева Е.В.1, Маркаров А.Э.1, Петрушин М.А.2, Визель А.А.3, Игнатова Г.Л.4, Антонов В.Н.4, Агафьина А.С.5, Бакиров Б.А.6, Мозговая В.Г.7, Филон О.В.7, Зинковская А.В.7, Долгорукова А.Н.7, Самсонов М.Ю.7
1 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница имени Ф.И. Иноземцева Департамента здравоохранения города Москвы», 105187, г. Москва, Российская Федерация
2 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Тверской области «Областная клиническая больница», 198206, г. Тверь, Российская Федерация
3 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 420012, г. Казань, Российская Федерация
4 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 454021, г. Челябинск, Российская Федерация
5 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская больница № 40», 197706, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
6 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 450008, г. Уфа, Российская Федерация
7 Акционерное общество «Р-Фарм», 119421, г. Москва, Российская Федерация
Цель - оценка эффективности применения олокизумаба у госпитализированных пациентов с новой коронавирусной инфекцией (С0УЮ-19) среднетяжелого и тяжелого течения.
Материал и методы. Проведено многоцентровое неинтервенционное ретроспективное исследование для оценки эффективности применения олокизумаба у госпитализированных пациентов с С0УЮ-19. Исходная выборка включала 2926 пациентов с С0УЮ-19, однако для анализа были отобраны пациенты с исходным среднетяжелым или тяжелым течением, получавшие в составе стандартной терапии глюкокор-тикоиды. После проведения в целевой выборке псевдорандомизации методом подбора пар с помощью поиска «ближайшего соседа» финальная выборка составила 1738 пациентов. Сформированы основная группа (стандартная терапия: глюкокортикоиды, средства этиотропной, патогенетической или симптоматической терапии с назначением олокизумаба) и группа сравнения (стандартная терапия без олокизумаба). Каждая группа включала по 869 медицинских карт пациентов.
Первичной конечной точкой в исследовании была выбрана частота летальных исходов за период от начала противовоспалительной терапии до завершения наблюдения. Анализировали частоту перевода и длительность пребывания пациентов в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), длительность госпитализации, а также динамику уровня С-реактивного белка.
Результаты и обсуждение. Установлено, что терапия олокизумабом значимо снижает частоту летальных исходов по сравнению со стандартной терапией: летальные исходы были зарегистрированы у 54 (6,21 %) пациентов в основной группе по сравнению со 111 (12,77 %) в группе стандартной терапии [отношение шансов (ОШ) 2,21 (1,57; 3,1), р<0,001]. Результаты оценки влияния терапии олокизумабом на веро-
Ключевые слова:
олокизумаб; новая
коронавирусная
инфекция
ингибиторы ИЛ-6; острый респираторный дистресс-синдром
ятность наступления летального исхода с учетом влияния других факторов подтвердили, что олокизумаб значимо повышает шансы на выздоровление пациентов: ОШ 2,41 (95% ДИ 1,64-3,54, р<0,001). Кроме того, олокизумаб способствовал более быстрому и выраженному снижению уровня С-реактивного белка. Уже на 2-й день терапии в группе олокизумаба уровень СРБ был почти в 2 раза ниже, чем в группе сравнения (медиана показателя составила 13 [5,6; 28,55] и 25 [15,3; 79,25] мг/л в группах олокизумаба и сравнения соответственно).
Заключение. Полученные результаты исследования подтверждают клинические данные об эффективности олокизумаба в качестве патогенетической терапии COVID-19.
Финансирование. Исследование проводилось при финансировании группы компаний «Р-Фарм».
Конфликт интересов. Мозговая В.Г., Филон О.В., Зинковская А.В., Долгорукова А.Н., Самсонов М.Ю. являются сотрудниками компании АО «Р-Фарм»; Визель А.А., Петрушин М.А., Тавлуева Е.В., Маркаров А.Э., Игнатова Г.Л., Антонов В.Н., Агафьина А.С., Бакиров Б.А. являются врачами-исследователями исследовательских центров по протоколу CL04041090, спонсор которого -АО «Р-Фарм».
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Мозговая В.Г., Филон О.В., Самсонов М.Ю., Зинковская А.В.; сбор данных - Визель А.А., Петрушин М.А., Тавлуева Е.В., Маркаров А.Э., Игнатова Г.Л., Антонов В.Н., Агафьина А.С., Бакиров Б.А.; анализ и статистическая обработка данных - Зинковская А.В., Долгорукова А.Н.; написание текста - Мозговая В.Г., Филон О.В.; ревью - Самсонов М.Ю.
Для цитирования: Тавлуева Е.В., Маркаров А.Э., Петрушин М.А., Визель А.А., Игнатова Г.Л., Антонов В.Н., Агафьина А.С., Бакиров Б.А., Мозговая В.Г., Филон О.В., Зинковская А.В., Долгорукова А.Н., Самсонов М.Ю. Олокизумаб снижает риски летального исхода у госпитализированных пациентов с COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течения // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 4. С. 8-18. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-4-8-18 Статья поступила в редакцию 21.10.2022. Принята в печать 24.11.2022.
Olokizumab reduces the risks of death in hospitalized patients with moderate and severe COVID-19
Tavlueva E.V.г, MarkarovA.E.1, Petrushin M.A.2, Wiesel A.A.3, Ignatova G.L.4, Antonov V.N.4, Agafina A.S.5, Bakirov B.A.6, Mozgovaya V.G.7, Filon O.V.7, Zinkovskaya A.V.7, Dolgorukova A.N.7, Samsonov M.Yu.7
F.I. Inozemtsev City Clinical Hospital of the Department of Healthcare of the City of Moscow, 105187, Moscow, Russian Federation ! Regional Clinical Hospital, 198206, Tver, Russian Federation 1 Kazan State Medical University of the Ministry of Health of Russia, 420012, Kazan, Russian Federation
h South Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, 454021, Chelyabinsk, Russian Federation 1 City Hospital No. 40, 197706, St. Petersburg, Russian Federation i Bashkir State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation , 450008, Ufa, Russian Federation ' R-Pharm Company, 119421, Moscow, Russian Federation
Aim - to evaluate the efficacy and safety of olokizumab in hospitalized patients with moderate to severe coronavirus disease COVID-19.
Material and methods. A multicenter non-interventional retrospective study of olokizumab treatment in hospitalized patients with COVID-19 was conducted. The initial population in this study included 2926 patients with COVID-19. Patients with moderate or severe disease who were taking corticosteroids as part of standard therapy were selected for this analysis. The final population was 1738 patients. A test group (standard therapy: corticosteroids, antiviral, pathogenetic or symptomatic therapy in combination with olokizumab) and a comparison group (standard therapy only) were formed. Each group included 869 patients. The primary end point was all-cause mortality from the start of anti-inflammatory therapy to the end of follow-up. We also analyzed the incidence of transfer and the length of stay of patients in the intensive care unit, the duration of hospitalization, as well as the change in C-reactive protein level.
Results and discussion. It was found that olokizumab significantly reduces the all-cause mortality compared with standard therapy: 54 (6.21%) cases compared with 111 (12.77%) in the control arm, p<0.001, odds ratio (OR) 2.21 [1.57; 3.1]. The results of factor analysis confirmed that olokizumab increases the odds of recovery, OR 2.41 (95% CI 1.64-3.54, p<0.001). In addition, patients in olokizumab group showed significantly lower plasma CRP levels compared with control group. Already on the 2nd day after the start of therapy the CRP level was almost 2 times lower in the olokizumab group than in the control group (the median was 13 [5.6; 28.55] mg/l and 25 [15.3; 79.25] mg/L in the olokizumab and comparison groups, respectively).
Conclusion. The results of the study confirm the clinical data on the efficacy of olokizumab as therapy for COVID-19 patients.
Keywords:
olokizumab; coronavirus disease 2019 (COVID-19); IL-6-inhibitors; ARDS
Funding. The study was funded by the R-Pharm Group of Companies.
Conflict of interest. The authors Mozgovaya V.G., Filon O.V., Zinkovskaya A.V., Dolgorukova A.N., Samsonov M.Yu. are employees of R-Pharm JSC. The authors Vizel A.A., Petrushin M.A., Tavlueva E.V., Markarov A.E., Ignatova G.L., Antonov V.N., Agafina A.S., Bakirov B.A. are investigators in the CL04041090 study sponsored by R-Pharm JSC.
Contribution. The concept and design of the study - Mozgovaya V.G., Filon O.V., Samsonov M.Yu., Zinkovskaya A.V.; data collection - Visel A.A., Petrushin M.A., Tavlueva E.V., Markarov A.E., Ignatova G.L., Antonov V.N., Agafina A.S., Bakirov B.A.; data analysis and statistical processing - Zinkovskaya A.V., Dolgorukova A.N.; writing the text - Mozgovaya V.G., Filon O.V.; review -Samsonov M.Yu.
For citation: Tavlueva E.V., Markarov A.E., Petrushin M.A., Wiesel A.A., Ignatova G.L., Antonov V.N., Agafina A.S., Bakirov B.A., Mozgovaya V.G., Filon O.V., Zinkovskaya A.V., Dolgorukova A.N., Samsonov M.Yu. Olokizumab reduces the risks of death in hospitalized patients with moderate and severe COVID-19. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2022; 11 (4): 8-18. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-4-8-18 Received 21.10.2022. Accepted 24.11.2022.
Новая коронавирусная инфекция (COVID-19), вызываемая вирусом SARS-CoV-2, была впервые выявлена в провинции Ухань в Китае в конце 2019 г. [1]. С тех пор наблюдался стремительный волнообразный рост числа заболевших. Уже в марте 2020 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила о начале пандемии COVID-19 [2]. К 2022 г. пандемия охватила почти все страны мира. На ноябрь 2022 г. в России было зарегистрировано более 21 млн случаев COVID-19, из них не менее 383 тыс. с летальным исходом [3].
Несмотря на то что в большинстве случаев COVID-19 протекает в легкой форме, примерно у 10-15% пациентов заболевание переходит в тяжелое или крайне тяжелое течение с развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), который ассоциирован с гиперактивацией иммунного ответа [4].
Известно, что развитие ОРДС также ассоциировано с увеличением уровня маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок (СРБ), ферритин, фибриноген, а также интерлейкинов (ИЛ), преимущественно ИЛ-6 и ИЛ-1 [5]. Предположение об участии ИЛ в патогенезе развития ОРДС привело к активному изучению их различных ингибиторов и рецепторов на предмет эффективности применения в лечении новой коронавирусной инфекции. Эффективность в качестве средств патогенетической терапии COVID-19 подтвердили ингибиторы рецептора к ИЛ-6 (тоцилизумаб, левилимаб), блокаторы ИЛ-1 (анакинра), ингибиторы янус-киназ (барицитиниб, тофацитиниб). Эти лекарственные средства были внесены во Временные методические рекомендации Минздрава России (ВМР) «Профилактика, диагностика и лечение коронавирусной инфекции (COVID-19)» [4].
Олокизумаб (Артлегиа) - гуманизированное моно-клональное антитело, селективно связывающее человеческий ИЛ-6. Олокизумаб впервые был зарегистрирован в Российской Федерации в 2020 г. для лечения пациентов с ревматоидным артритом (РА). Эффективность оло-кизумаба в терапии РА была изучена в нескольких рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях (исследования CREDO1, CREDO2, CREDO3), результаты которых подтвердили значительное влияние олокизумаба на частоту клинического ответа, оцениваемого согласно критериям ACR20 (American College of Rheumatology) [6-8].
В 2020 г. олокизумаб был одобрен в Российской Федерации для применения в качестве патогенетической терапии новой коронавирусной инфекции (С0УШ-19) и внесен в ВМР Минздрава России [4]. Для получения расширенных данных об эффективности олокизумаба у госпитализированных пациентов в условиях реальной клинической практики было инициировано многоцентровое наблюдательное ретроспективное исследование К0С0У1 (С1_04041090, ЫСТ05196477).
Цель исследования - оценка эффективности применения олокизумаба у госпитализированных пациентов с новой коронавирусной инфекцией (С0УШ-19) среднетяжелого и тяжелого течения.
Материал и методы
Дизайн исследования
Исследование К0С0У1 (С1_04041090, N005196477) - многоцентровое ретроспективное когортное, в котором изучалось влияние терапии олокизумабом на исходы у госпитализированных пациентов с новой коронавирусной инфекцией.
В рамках исследования проводили ретроспективный сбор медицинских данных о госпитализированных пациентах с С0УШ-19, которым проводили лечение по одной из следующих схем: олокизумаб в сочетании со стандартной терапией (основная группа) или стандартная терапия без применения олокизумаба (группа сравнения).
Стандартная терапия в обеих группах включала применение глюкокортикоидов (ГК), средств этиотропной, патогенетической или симптоматической терапии в соответствии с ВМР Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (С0УШ-19)», однако исключала применение ингибиторов ИЛ-6 или его рецептора (тоцилизумаба, левилимаба, сарилумаба), кроме олокизумаба в основной группе.
Исследование является неинтервенционным, в связи с чем все данные, которые были использованы для анализа, включали результаты обследований, проведенных в рамках рутинной клинической практики. Никаких дополнительных диагностических процедур протоколом исследования предусмотрено не было.
Сбор медицинских данных осуществляли в 6 медицинских организациях на территории России: ГБУЗ «ГКБ им. Ф.И. Иноземцева ДЗМ» (Москва), ГБУЗ ОКБ (Тверь),
ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России (Казань), ФГБОУ ВО ЮУГМУ (Челябинск), ГБУЗ «ГКБ № 40» (Санкт-Петербург), ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» (Уфа).
Протокол исследования соответствовал этическим стандартам Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) и одобрен Независимым междисциплинарным комитетом по этической экспертизе клинических исследований, а также локальными этическими комитетами всех исследовательских центров.
Данные, позволяющие оценить состояние пациентов и пронаблюдать динамику течения COVID-19, собирали в следующих временных точках: в момент госпитализации, перед введением олокизумаба или при появлении показаний к упреждающей противовоспалительной терапии (УПТ), а далее через 2 и 7(±1) дней после введения олокизумаба/ появления показаний к УПТ, перед выпиской или летальным исходом. За исходные характеристики принимали значения показателей в точке «перед введением олокизумаба или появлением показаний к УПТ». К данным, подлежащим анализу, отнесены следующие сведения из медицинских карт пациентов: демографические и антропометрические данные, тяжесть течения COVID-19, уровень сатурации (SpO2), результаты лабораторных анализов и компьютерной томографии (КТ), сведения о госпитализации, назначении кислородной поддержки, переводе в ОРИТ и исходах болезни, а также данные о сопутствующих заболеваниях, терапии.
Объект исследования
Пациенты в возрасте 18 лет и старше, госпитализированные с диагнозом COVID-19 в период с мая 2020 по март 2022 г. Диагноз COVID-19 подтвержден результатами ПЦР-исследования на SARS-CoV-2. Помимо этого, критериями включения в исследование были выявленные патологические изменения в легких, обнаруженные на КТ, наличие показаний к назначению УПТ, а также достаточный объем информации, необходимой для исследования, в первичной документации пациентов (в медицинских картах).
В исследование не включали пациентов, которым требовалась искусственная вентиляция легких (ИВЛ) с первого дня госпитализации (в группе сравнения) или до введения олокизумаба; пациентов, которые получали системные ГК, ингибиторы ИЛ-6, другие иммуносупрессанты или иммуноглобулины до госпитализации, у которых не было показаний к назначению УПТ, а также тех, кто получал другие ингибиторы ИЛ или янус-киназ во время терапии.
В рамках настоящего анализа была проведена более детальная оценка эффективности олокизумаба в когорте пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19, которые в составе стандартной терапии получали ГК. Выборка пациентов была разделена на получавших олокизумаб в сочетании с ГК и другой стандартной терапией (основная группа) и получавших ГК в сочетании с другой стандартной терапией (группа сравнения).
Поскольку исследование носит ретроспективный неинтервенционный анонимный характер, информированное согласие пациентов перед их включением в данное исследование не требовалось.
Конечные точки
Для текущего анализа в группах пациентов, получавших в составе терапии ГК, были взяты первичная точка и ключевые вторичные/поисковые конечные точки исследования. Первичной конечной точкой для оценки эффективности была частота летальных исходов от любых причин, оцененная за период от начала противовоспалительной терапии до конца госпитализации в зависимости от группы терапии. Среди вторичных и поисковых конечных точек эффективности были отобраны такие параметры, как частота перевода в ОРИТ, длительность госпитализации, пребывания в ОРИТ и динамика уровня СРБ.
Статистические методы
Поскольку исследование имело ретроспективный аналитический характер, протоколом исследования не было предусмотрено тестирование формальных статистических гипотез. Размер выборки в исследовании был задан директивно.
Пропущенные данные об измерениях перед введением терапии замещены данными, собранными в момент госпитализации для случаев, когда прием терапии был начат не позднее следующего дня после госпитализации. Никакие другие пропущенные данные не восстанавливались.
Сопоставимость групп терапии была обеспечена проведением псевдорандомизации методом подбора пар с помощью поиска «ближайшего соседа».
Оценка различий центральных тенденций проведена с помощью ¿-критерия Стьюдента для нормально распределенных данных (критерий Шапиро-Уилка) и теста Манна-Уитни для данных с распределением, отличным от нормального. Для оценки различий категориальных данных использован точный тест Фишера. Уровень статистической значимости оценки различий принят равным 0,05. Линейную связь между переменными оценивали с помощью коэффициентов корреляции Спирмена. Сравнение частот бинарных откликов (летальных исходов и переводов в ОРИТ) проведено путем расчета разницы частот, отношения рисков (ОР), отношения шансов (ОШ) и построения соответствующих 95% доверительных интервалов (ДИ), рассчитанных методами Фарингтона-Мейнинга для разницы частот, Купмана - для ОР, Вальда - для ОШ.
Для оценки влияния независимых переменных на частоту летального исхода построена обобщенная линейная модель смешанных эффектов с бинарным откликом, где медицинское учреждение учтено как случайный эффект, а все демографические, лабораторные и инструментальные данные - как фиксированные. Подбор наилучшей модели осуществляли путем пошагового включения-исключения потенциальных предикторов и их взаимодействий с максимизацией С-статистики (площади под 1КОС-кривой) и минимизацией информационного критерия Акаике (А1С). Контроль мультиколлинеарности достигался путем проверки коэффициентов инфляции дисперсии.
Сравнение длительностей госпитализации и нахождения в ОРИТ между группами терапии проведено отдельно для пациентов, успешно завершивших лечение, и пациентов с летальным исходом путем построения кривых выживаемости Каплана-Мейера и оценки различий с помощью лог-рангового теста.
Таблица 1. Демографические характеристики и другие исходные данные пациентов анализируемой выборки до и после псевдорандомизации методом подбора пар 1 : 1 с помощью поиска «ближайшего соседа»
Показатель До подбора пар После подбора пар
группа олокизумаба (n=1036) группа сравнения (n=1008) Р группа олокизумаба (n=869) группа сравнения (n=869) Р
Возраст (годы), Ме [МКД] 59,00 [48; 67] 64,00 [53; 72] <0,001 61,00 [51, 69] 62,00 [51; 71] 0,097
ИМТ, Ме [МКД] 28,94 [26,01; 32,51] 28,44 [25,78; 32,20] 0,0364 28,72 [25,96; 32,11] 28,56 [25,88; 32,37] 0,482
Тяжесть течения, n (%)
Среднетяжелое 803 (77,51) 778 (77,18) 0,874 673 (77,45) 678 (78,02) 0,818
Тяжелое 233 (22,49) 230 (22,82) - 196 (22,55) 191 (21,98) -
Частота сопутствующих заболеваний, n (%)
Онкология 35 (3,38) 48 (4,76) 0,118 35 (4,03) 32 (3,68) 0,803
Сахарный диабет 328 (31,66) 235 (23,31) <0,001 241 (27,73) 229 (26,35) 0,553
ССЗ 599 (57,82) 656 (65,08) <0,001 539 (62,03) 544 (62,60) 0,843
Кислородная терапия перед началом терапии олокизумабом или ГК, n (%)
Без кислорода 357 (34,46) 503 (49,90) <0,001 346 (39,82) 389 (44,76) 0,124
Низкопоточная 673 (64,96) 483 (47,92) <0,001 517 (59,49) 471 (54,20) 0,117
Высокопоточная 5 (0,48) 11 (1,09) 0,137 5 (0,58) 8 (0,92) 1,00
НИВЛ 1 (0,10) 7 (0,70) 0,109 1 (0,12) 1 (0,12) 1,00
иИВЛ 0 (0,00) 4 (0,40) 0,118 0 (0,00) 0 (0,00) 1,00
Пол, n (%)*
Женский 605 (58,40) 609 (60,42) 0,368 517 (59,49) 516 (59,38) 1,00
Мужской 431 (41,60) 399 (39,58) 352 (40,51) 353 (40,62)
Лабораторные показатели*, Ме [МКД]
Уровень СРБ, мг/л 46,90 [21,35; 84,85] 42,00 [21,33; 86,98] 0,289 47,60 [21,19; 84,58] 40,70 [20,75; 83,23] 0,105
Уровень лимфоцитов, *109/л 1,00 [0,70; 1,27] 0,99 [0,69; 1,30] 0,661 0,98 [0,70; 1,22] 1,00 [0,70; 1,30] 0,351
Уровень лейкоцитов, *109/л 5,00 [3,60; 7,03] 4,90 [3,58; 7,00] 0,359 5,00 [3,60; 7,20] 4,80 [3,58; 6,80] 0,111
Примечание. Сравнение количественных признаков проводили с помощью критерия Манна-Уитни. Категориальные признаки были проанализированы с помощью точного критерия Фишера; * - данные признаки не были включены в ковариаты для псевдорандомизации, поскольку величины были изначально сопоставимы между группами; Ме - медиана; МКД - межквартильный диапазон 1; №3]; СРБ - С-реактивный белок; ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания; ИМТ - индекс массы тела; НИВЛ -неинвазивная искусственная вентиляция легких; иИВЛ - инвазивная искусственная вентиляция.
Рис. 1. Дизайн исследования ГК - глюкокортикоиды.
Результаты и обсуждение
Характеристика групп
В исследование были включены медицинские данные пациентов, проходивших лечение от COVID-19 в 6 клинических центрах на территории Российской Федерации в период с мая 2020 по март 2022 г., что позволило оценить данные максимально расширенно и объективно, собрав информацию по пациентам, подвергшимся воздействию в том числе разных штаммов SARS-CoV-2. В ходе медицинского мониторинга из выборки для оценки эффективности были исключены пациенты, не соответствовавшие критериям отбора. В результате в итоговую общую выборку были включены 2926 пациентов.
Из выборки пациентов для проведения анализа были отобраны подтвержденные случаи COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течения. Включенные в исследование пациенты получали, помимо прочей стандартной терапии, препараты системных ГК. Всего в данную выборку вошли 2044 пациентов, из них 1036 получали олокизумаб в сочетании со
Таблица 2. Результаты оценки основных параметров эффективности в исследуемых группах
Показатель Группа олокизумаба (п =869) 1 Группа сравнения (п=869)
Частота летальных исходов от любых причин, абс. (%) 54 (6,21) 111 (12,77)!
Разница (95% ДИ) 1 6,56 (3,84-9,36)
p2 <0,001
Отношение рисков (ОР) (95% ДИ)3 2,06 (1,51-2,8)
Отношение шансов (ОШ) (95% ДИ) 2,21 (1,57; 3,1)
Частота перевода в ОРИТ, абс. (%) 83 (9,55) 105 (12,08)
Разница (95% ДИ) 1 2,53 (-0,39-5,48)
p-значение (двустороннее)2 0,105
Отношение рисков (95% ДИ)3 1,265 (0,96-1,66)
Отношение шансов (95% ДИ) 1,301 (0,96-1,765)
Длительность госпитализации
Пациенты с исходом «выздоровление» (дни), Ме [МКД] 10 [8; 14] 10 [7; 13]
р <0,001
Пациенты с исходом «смерть» (дни), Ме [МКД] 13 [10; 17] 9 [6,5; 13]
р <0,001
Длительность пребывания в ОРИТ
Пациенты с исходом «выздоровление» (дни), Ме [МКД] 6 [4; 10,25] 9 [4; 11]
р 0,500
Пациенты с исходом «смерть» (дни), Ме [МКД] 8,5 [5; 11] 6 [3; 9]
р 0,019
Примечание. 1 - доверительный интервал (ДИ) рассчитан с помощью метода Фаррингтона-Мейнинга; 2 - сравнение с помощью критерия х2 Пирсона с поправкой Йейтса на непрерывность; 3 - ДИ рассчитаны с помощью метода Купмана; Ме - медиана; МКД - межквартильный диапазон; ОШ - отношение шансов; ОР - отношение рисков; ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии.
стандартной терапией, включавшей ГК (основная группа), а 1008 - стандартную терапию без олокизумаба или других ингибиторов ИЛ-6, ИЛ-1 и янус-киназ (группа сравнения).
Поскольку между группами были различия в исходных характеристиках, с целью обеспечения максимальной сопоставимости и для корректного сравнения была применена псевдорандомизация методом подбора пар с помощью поиска «ближайшего соседа». Учитывали следующие ковариаты: возраст, индекс массы тела (ИМТ), частоту сопутствующей патологии [сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), онкологическая патология], исходную тяжесть течения COVID-19, исходный тип кислородной терапии.
В результате псевдорандомизации выборка пациентов с COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течения, получавших ГК в составе стандартной терапии, составила 1738 человек [по 869 пациентов в группах олокизумаба (основная) и сравнения]. Группы были сбалансированы по всем целевым ковариатам (рис. 1).
Демографические и исходные характеристики до и после псевдорандомизации представлены в табл. 1.
В результате псевдорандомизации в исследование были включены медицинские данные 705 (40,5%) мужчин, при этом количество мужчин в группах было сопоставимым [352 (40,5%) в группе олокизумаба и 353 (40,6%) в группе сравнения, р=1,00]. Медиана возраста пациентов составила 61,00 (51; 69) лет в группе олокизумаба и 62,00 (51; 71) года - в группе сравнения. Большинство пациентов (77,7%) в обеих группах исходно имели среднетяжелое течение COVID-19. Тяжелое течение заболевания в анализируемой выборке было зарегистрировано у 387 (22,3%) пациентов с практически равным распределением между группами.
Олокизумаб в отобранной выборке пациентов применяли в соответствии с рутинной практикой, принятой в исследовательских центрах и ВМР Минздрава России, с использованием внутривенного и подкожного введения, в дозах от 64 до 256 мг.
В табл. 2 приведены результаты оценки эффективности использованных схем терапии COVID-19 с учетом выбранных параметров.
Результаты анализа первичной конечной точки показали существенное преимущество олокизумаба в сочетании со стандартной терапией по сравнению с группой пациентов, не получавших олокизумаб. Частота летальных исходов от любых причин в течение периода от начала противовоспалительной терапии до конца госпитализации в группе олокизумаба составила 6,21% (54 пациента), в то время как в группе сравнения этот показатель был равен 12,77% (111 пациентов). Разница между группами составила 6,56% и оказалась статистически значимой [р<0,001, ОШ 2,21 (1,57-3,1)]. Таким образом, шанс на выздоровление в группе пациентов, получавших олокизумаб на фоне стандартной терапии, оказался в 2,21 раза выше, чем в группе сравнения.
Частота перевода пациентов в ОРИТ была ниже в группе олокизумаба по сравнению с частотой в группе сравнения, однако разница оказалась статистически не значимой [р=0,105, ОШ 1,301 (0,96-1,77)].
Для оценки влияния терапии олокизумабом на вероятность наступления летального исхода с поправкой на влияние других факторов развития тяжелого течения COVID-19 была построена обобщенная линейная смешанная модель с бинарным откликом. По результатам первичного анализа данных для моделирования были отобраны предикторы, статистиче-
Таблица 3. Перечень потенциальных предикторов возможного летального исхода заболевания
Фактор Характеристика оцениваемого фактора Значение у выживших Значение у умерших ОШ (95% ДИ) однофакторное ОШ (95% ДИ) многофакторное
Возраст М (СО), годы 59,1 (13,7) 70,6 (11,5) 1,08 (1,06-1,09, р<0,001) 1,10 (1,07-1,13, p<0,001)
Пол Женский, п (%) 946 (91,6) 87 (8,4)
Мужской, п (%) 627 (88,9) 78 (11,1) 1,35 (0,98-1,87, p=0,066) 1,55 (0,93-2,58, p=0,092)
ИМТ М (СО), кг/м2 29,3 (5,1) 31,1 (6,3) 1,06 (1,03-1,09, p<0,001) 1,06 (1,00-1,11, р=0,041)
Время от начала
болезни до госпита- М (СО), дни 7,4 (4,6) 6,7 (4,1) 0,96 (0,92-1,00, p=0,078) 0,94 (0,88-1,00, p=0,035)
лизации
Время от госпита-
лизации до начала М (СО), дни 0,5 (1,3) 0,8 (1,8) 1,12 (1,01-1,22, p=0,016) 0,95 (0,67-1,36, p=0,788)
терапии
СРБ М (СО), мг/л 59,6 (57,5) 104,3 (79,2) 1,01 (1,01-1,01, p<0,001) 1,01 (1,01-1,01, p<0,001)
Лейкоциты М (СО), х109/л 5,5 (2,9) 7,2 (4,4) 1,15 (1,10-1,20, p<0,001) 1,05 (0,98-1,12, p=0,197)
Лимфоциты М (СО), х109/л 1,1 (0,6) 0,9 (0,7) 0,59 (0,39-0,86, p=0,009) 0,80 (0,51-1,24, p=0,319)
Тяжесть течения Среднетяжелое, п (%) 1281 (94,8) 70 (5,2) - -
Тяжелое, абс. (%) 292 (75,5) 95 (24,5) 5,95 (4,27-8,34, p<0,001) 5,09 (2,81-9,22, p<0,001)
КТ-1, абс. (%) 364 (94,8) 20 (5,2)
Объем поражения КТ-2, абс. (%) 710 (94,0) 45 (6,0) 1,15 (0,68-2,02, p=0,605) 0,92 (0,45-1,88, p=0,823)
КТ-3, абс. (%) 323 (87,1) 48 (12,9) 2,70 (1,59-4,75, p<0,001) 0,61 (0,26-1,45, p=0,263)
легких согласно КТ КТ-4, абс. (%) 37 (59,7) 25 (40,3) 12,30 (6,28-24,52, p<0,001) 2,58 (0,87-7,60, p=0,086)
Наличие ожирения Да, абс. (%) 275 (83,8) 53 (16,2)
Нет, абс. (%) 1298 (92,1) 112 (7,9) 0,45 (0,32-0,64, p<0,001) 0,95 (0,54-1,67, p=0,868)
Наличие сахарного Да, абс. (%) 414 (88,1) 56 (11,9)
диабета Нет, абс. (%) 1159 (91,4) 109 (8,6) 0,70 (0,50-0,98, p=0,037) 0,94 (0,49-1,80, p=0,855)
Наличие ССЗ Да, абс. (%) 944 (87,2) 139 (12,8) - -
Нет, абс. (%) 629 (96,0) 26 (4,0) 0,28 (0,18-0,42, p<0,001) 0,78 (0,42-1,47, p=0,448)
Наличие онкологии Да, абс. (%) 59 (88,1) 8 (11,9)
Нет, абс. (%) 1514 (90,6) 157 (9,4) 0,76 (0,38-1,76, p=0,487) 1,12 (0,36-3,53, p=0,847)
Высокопоточная, абс. (%) 12 (92,3) 1 (7,7) - -
иИВЛ, абс. (%) 0 (0,00) 0 (0,00) - -
Кислородная Нет, абс. (%) 587 (79,9) 148 (20,1) 3,03 (0,59-55,34, p=0,289) 2,90 (0,15-57,56, p=0,484)
терапия НИВЛ, абс. (%) 1 (50,0) 1 (50,0) 12,00 (0,32-624,09, p=0,157) 0,30 (0,00-47,86, p=0,642)
Низкопоточная кислородная терапия, абс. (%) 973 (98,5) 15 (1,5) 0,18 (0,03-3,48, p=0,116) 0,07 (0,00-1,41, p=0,082)
Терапия Основная группа, абс. (%) 815 (93,8) 54 (6,2) - -
Группа сравнения, абс. (%) 758 (87,2) 111 (12,8) 2,21 (1,58-3,12, p<0,001) 2,41 (1,44-4,05, p=0,001)
Примечание. НИВЛ - неинвазивная искусственная вентиляция легких; иИВЛ - инвазивная искусственная вентиляция легких; СРБ - С-реактивный белок; ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания; ИМТ - индекс массы тела; КТ - компьютерная томография; М - среднее значение; СО - стандартное отклонение; ОШ - отношение шансов; ОР - отношение рисков; п - количество событий.
ски значимые на уровне 0,1. Результаты оценки влияния предикторов в рамках первичной модели приведены в табл. 3.
В ходе подбора наилучшей модели пошагово включались и исключались потенциальные предикторы и их взаимодействия первого порядка. Количественные переменные учитывали в модели как в виде исходных ковариат, так и в виде факторов, сформированных согласно статистическим и клиническим предпосылкам.
В итоговую модель были включены следующие предикторы: возраст (до 65 и старше 65 лет), пол, тяжесть течения заболевания, наличие ожирения, ССЗ, группа терапии для 1738 пациентов. Окончательная регрессионная модель представлена на рис. 2.
Результаты моделирования вероятности наступления летальных исходов показали, что с учетом влияния факторов возможного развития тяжелого течения включение в схему
Возраст, годы Пол
18-65 65-100 Женский Мужской
Тяжесть течения Среднетяжелое Тяжелое
Наличие ожирения Да Нет
Наличие ССЗ
Терапия
Да Нет
ОШ (95% ДИ, р-значение)
3,10 (2,08-4,62, p <0,001) 1,65 (1,14-2,39, p=0,008)
5,50 (3,74-8,09, p <0,001)
0,84 (0,56-1,26, p=0,399)
0,50 (0,31-0,82, p=0,006)
Основная группа
Группа сравнения 2,41 (1,64-3,54, p <0,01)
щ
и
0,5 1,0 5,0
ОШ (95% ДИ), полулогарифмическая шкала
Рис. 2. Факторы, влияющие на вероятность наступления летального исхода (по результатам обобщенной линейной регрессионной модели со смешанными эффектами)
терапии COVID-19 олокизумаба значимо уменьшает риск летального исхода. Шансы на выздоровление пациентов в группе олокизумаба в 2,41 (95% ДИ 1,64-3,54, р<0,001) раза выше, чем в группе сравнения. С-статистика модели (площадь под ROC-кривой) составила 0,855. В соответствии с экспертной шкалой интервал AUC ROC 0,8-0,9 соответствует очень хорошему качеству модели.
В ходе анализа проведено сравнение между группами терапии с учетом длительности госпитализации и нахождения в ОРИТ, которые оценивали за период от начала терапии до конца наблюдения. Если пациент был переведен в ОРИТ до начала терапии, расчет длительности госпитализации и нахождения в ОРИТ для такого пациента проводили со дня начала противовоспалительной терапии. Поскольку длительность этих событий может быть обусловлена не только более быстрым выздоровлением пациентов, но и, наоборот, стремительным ухудшением заболевания и развитием летального исхода. В связи с этим было принято решение проанализировать длительность госпитализации и нахождения в ОРИТ с учетом исхода заболевания (выздоровление или смерть). Результаты оценки длительностей основных событий в исследовании представлены на рис. 3.
Среди пациентов с исходом «выписка» в группе олокизумаба длительность госпитализации была статистически значимо выше, чем в группе сравнения [медианы длительности госпитализации составили 10 (8; 14) и 10 (7; 13) в группах олокизумаба и сравнения соответственно, р<0,001], однако с клинической точки зрения разница практически отсутствует, медианы показателей в 2 группах равны. При оценке длительности пребывания пациентов в ОРИТ медиана данного показателя среди пациентов с исходом «выписка» в группе олокизумаба была меньше, чем в группе сравнения, и составила 6 (4; 10,25)], а в группе сравнения -9 (6; 11), но при этом разница была статистически не значима, р=0,500.
У пациентов с летальным исходом наблюдалась статистически значимая разница между группами терапии по показателям длительности госпитализации и нахождения в ОРИТ. Медиана длительности госпитализации пациентов с летальным исходом в группе олокизумаба составила 13 (10; 17) дней, а в группе сравнения - 9 (6,5; 13) дней, р<0,001. Медианы длительности нахождения в ОРИТ в группах олокизумаба и сравнения составили 8,5 (5; 11) и 6 (3; 9) дней соответственно, р<0,019. Полученные результаты свидетельствуют о том, что у пациентов со среднетяже-лым и тяжелым течением COVID-19, получавших ГК в составе стандартной терапии, олокизумаб способствует более медленному наступлению отрицательной динамики и смертельных исходов, что может свидетельствовать о снижении выраженности воспалительных процессов.
Значимые различия также наблюдались в динамике уровня СРБ (рис. 4). В исходной точке (перед применением терапии) у пациентов из группы олокизумаба значения СРБ были незначимо выше, чем в группе сравнения [медиана показателя составила 47,6 (21,18; 84,58) мг/л по сравнению с 40,7 (20,75; 83,23), р=0,105], однако уже на 2-й день после начала терапии в группе олокизумаба уровень СРБ был почти в 2 раза ниже, чем в группе сравнения [медиана показателя составила 13 (5,6; 28,55) мг/л и 25 (15,3; 79,25) мг/л в группах олокизумаба и сравнения соответственно], разница была статистически значимой, р<0,001. В день 7 после начала терапии уровень СРБ пришел в норму более чем у половины пациентов из группы олокизумаба, при этом медиана показателя составила 4,1 (2; 9,6) мг/л, в то время как в группе сравнения показатель уровня СРБ оставался выше нормы практически в 3 раза - 14,6 (4,8; 35) мг/л. Разница между группами была статистически значима, р<0,001, однако стоит отметить, что в группе сравнения было большое количество пропущенных значений.
Пациенты с исходом «выписка»
Пациенты с летальным исходом
1,00-
0,75-
0,50-
0,25-
0,00-
— Основная группа Группа сравнения
Me=10
50
1,00-
0,75
0,50
0,25
0,00
— Основная группа Группа сравнения
ч
Me=9
log-rank p<0,001
:Me=13
Длительность госпитализации, дни
10 20 30 Длительность госпитализации, дни
0
0
Пациенты с исходом «выписка»
Пациенты с летальным исходом
1,00-
0,75-
0,50-
0,25-
0,00-
— Основная группа Группа сравнения
Me=6 : '■ Me=9
0 10 20 30 40
Длительность ОРИТ, дни
1,00-
0,75
0,50
0,25
0,00
— Основная группа Группа сравнения
log-rank p=0,019
Me=6 ■ ' Me=8,5
0 10 20 30
Длительность ОРИТ, дни
Рис. 3. Графики сравнения длительности основных событий [госпитализация и нахождение в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ)] в группах пациентов с разными исходами СОУЮ-19
n=833 n=863 n=858 n=798 n=440 n=63 n=212 n=109 n=799 n=779
Начало Перед 2 дня 7 дней Выписка/ госпитализации началом смерть
терапии
+ Основная группа + Группа сравнения
Рис. 4. Динамика С-реактивного белка в течение наблюдения (медианы и межвартильного диапазона) * - разница между группами статистически значима, р<0,05.
Таким образом, своевременное упреждающее назначение противовоспалительной терапии является ключевым звеном в лечении новой коронавирусной инфекции. Результаты проведенного исследования показали преимущество применения олокизумаба в сочетании со стандартной терапией по сравнению со стандартной терапией без назначения олокизумаба. Олокизумаб в сочетании со стандартной терапией, включающей ГК, значимо (практически в 2 раза) сокращал частоту летальных исходов по сравнению со стандартной терапией. Установлено более быстрое и выраженное снижение уровня С-реактивного белка, начиная со 2-го дня после начала терапии, что может свидетельствовать о снижении выраженности воспалительного процесса.
При интерпретации результатов данного исследования следует учитывать ряд методологических ограничений. В первую очередь это связано с неинтервенционным характером исследования и отсутствием части данных о здоровье некоторых пациентов, в частности результатов лабораторных и инструментальных исследований в некоторых временных точках. Кроме того, при оценке вторичных конечных точек
не учитывали влияние других факторов на течение заболевания и исходы. Однако стоит отметить, что в условиях пандемии COVID-19 существенно возрастает роль неинтервенционных исследований и анализа данных реальной клинической практики в контексте оценки эффективности лекарственной терапии.
Результаты данного исследования в целом коррелируют с имеющимися данными о клинической эффективности олокизумаба у пациентов с COVID-19 [9]. Применение оло-
кизумаба рекомендовано согласно Временным методическим рекомендациям «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)», начиная с версии 7 от 03.06.2020, в качестве упреждающей противовоспалительной терапии у пациентов с различной тяжестью течения COVID-19 (от легкой с высоким индексом комор-бидности до крайне тяжелой) в дозах 64 мг подкожно или внутривенно либо 128 мг внутривенно; при недостаточном эффекте возможно введение дозы до 256 мг.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Тавлуева Евгения Валерьевна (Evgeniya V. Tavlueva) - доктор медицинских наук, руководитель регионального сосудистого центра ГБУЗ «ГКБ им. Ф.И. Иноземцева ДЗМ», ведущий научный сотрудник отдела патогенетических аспектов старения ФГБУ «НМИЦ ТМП» Минздрава Pоссии, Москва, Pоссийская Федерация E-mail: tavlev1@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-6796-212X
Маркаров Арнольд Эдуардович (Arnold E. Markarov) - кандидат медицинских наук, главный врач ГБУЗ «ГКБ им. Ф.И. Иноземцева ДЗМ», Москва, Pоссийская Федерация E-mail: markarnold@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-0392-8280
Петрушин Максим Александрович (Maxim A. Petrushin) - заведующий службой анестезиологии и реанимации ГБУЗ «ЮКБ», Тверь, Pоссийская Федерация E-mail: maxi.petrushin@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-2780-5138
Визель Александр Андреевич (Alexander A. Vizel) - доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой фтизиопульмоно-логии Ф^У BO «Казанский ГМУ» Минздрава Pоссии, Казань, Pоссийская Федерация E-mail: lordara@inbox.ru https://orcid.org/0000-0001-5028-5276
Игнатова Галина Львовна (Galina L. Ignatova) - доктор медицинских наук, профессор, зав кафедрой терапии ИДПO Ф^У
BO ЮУГМУ Минздрава Pоссии, директор Института пульмонологии ФГБOУ BO ЮУГМУ Минздрава Pоссии, главный пульмонолог
УрФO, Челябинск, Pоссийская Федерация
E-mail:iglign@mail.ru
https://orcid.org/0000-0002-0877-6554
Антонов Владимир Николаевич (Vladimir N. Antonov) - доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии ИДПO Ф^У BO ЮУГМУ Минздрава Pоссии, главный пульмонолог Челябинской области, Челябинск, Pоссийская Федерация E-mail: ant-vn@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-3531-3491
Агафьина Алина Сергеевна (Alina S. Agafina) - кандидат медицинских наук, заведующий отделом доклинических и клинических исследований ГБУЗ «ГКБ № 40», Cанкт-Петербyрг, Pоссийская Федерация E-mail: a.agafina@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-2598-4440
Бакиров Булат Ахатович (Bulat A. Bakirov) - заведующий кафедрой госпитальной терапии 2 Ф^У BO «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава Pоссии, Уфа, Pоссийская Федерация E-mail: bbakirov@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-3297-1608
Мозговая Валентина Геннадьевна (Valentina M. Mozgovaya)* - медицинский писатель AO «P-Фарм», Москва, Pоссийская Федерация
E-mail: info@rpharm.ru https://orcid.org/0000-0002-8934-8884
Филон Ольга Владимировна (Olga V. Filon) - директор департамента доклинической и клинической разработки AO «P-Фарм», Москва, Pоссийская Федерация E-mail: info@rpharm.ru https://orcid.org/0000-0002-8735-7429
* Автор для корреспонденции.
Зинковская Анна Васильевна (Anna V. Zinkovskaya) - руководитель группы биостатистики департамента доклинической и клинической разработки АО «Р-Фарм», Москва, Российская Федерация E-mail: info@rpharm.ru https://orcid.org/0000-0002-7028-0496
Долгорукова Антонина Николаевна (Antonina N. Dolgorukova) - биостатистик департамента доклинической и клинической разработки АО «Р-Фарм», Москва, Российская Федерация E-mail: info@rpharm.ru https://orcid.org/0000-0003-4189-7910
Самсонов Михаил Юрьевич (Mikhail Yu. Samsonov) - кандидат медицинских наук, директор медицинской дирекции АО «Р-Фарм», Москва, Российская Федерация E-mail: info@rpharm.ru https://orcid.org/0000-0001-7721-5059
ЛИТЕРАТУРА
1. Wang C., Horby P.W., Hayden F.G., Gao G.F. A novel coronavirus outbreak of global health concern // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10223. P. 470-473. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30185-9
2. Вступительное слово Генерального директора на пресс брифинге по COVID-19 11 марта 2020. Всемирная организация здравоохранения (11.03.2020) [Электронный ресурс]. URL: https://www.who.int/ru/directo r-general/speeches/ detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefi ngon-covid-19—11-march-2020 (дата обращения: 17.10.2022)
3. COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University (JHU). [Электронный ресурс]. URL: https://coro-navirus.jhu.edu/map.html (дата обращения: 14.10.2021)
4. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 16 (18.08.2022). [Электронный ресурс]. URL: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/ attaches/000/060/193/original/%D0%92%D0%9C%D0%A0_C0VID-19_V16.pdf (дата обращения: 14.10.2022)
5. Chen G., Wu D., Guo W., Cao Y. et al. Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019 // J. Clin. Invest. 2020. Vol. 130, N 5. P. 2620-2629. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI137244
6. Nasonov E., Fatenejad S., Feist E., Ivanova M. et al. Olokizumab, a monoclonal antibody against interleukin 6, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis inadequately controlled by methotrexate: efficacy and safety results of a randomised controlled phase III study // Ann. Rheum. Dis. 2022. Vol. 81, N 4. P. 469-479. DOI: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-219876
7. Smolen J.S. et al. Olokizumab versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med. 2022. Vol. 387, N 8. P. 715-726.
8. Feist E. et al. Olokizumab, a monoclonal antibody against interleukin-6, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis inadequately controlled by tumour necrosis factor inhibitor therapy: efficacy and safety results of a randomised controlled phase III study // Ann. Rheum. Dis. 2022. Vol. 81. P. 1661-1668.
9. Антонов В.Н. и др. Опыт применения олокизумаба у больных COVID-19 // Терапевтический архив. 2020. Т. 92, № 12. С. 148-154.
REFERENCES
1. Wang C., Horby P.W., Hayden F.G., Gao G.F. A novel Coronavirus outbreak of global health concern. Lancet. 2020; 395 (10223): 470-3. DOI: https://doi. org/10.1016/S0140-6736(20)30185-9
2. Opening remarks by the CEO at a press briefing on COVID-19 on March 11, 2020. World Health Organization (March 11, 2020) [Electronic resource]. URL: https://www.who.int/ru/directo r-general/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefi ngon-covid-19—11- march-2020 (accessed date: 17.10.2022) (in Russian)
3. COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University (JHU). [Electronic resource]. URL: https://corona-virus.jhu.edu/map.html (date of application: 14.10.2021)
4. Temporary methodological recommendations. Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19). Version 16 (08/18/2022). [Electronic resource]. URL: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/at-taches/000/060/193/original/%D0%92%D0%9C%D0%A0_COVID-19_V16.pdf (date of application: 14.10.2022) (in Russian)
5. Chen G., Wu D., Guo W., Cao Y., et al. Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019. J Clin Invest. 2020; 130 (5): 2620-9. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI137244
6. Nasonov E., Fatenejad S., Feist E., Ivanova M., et al. Olokizumab, a monoclonal antibody against interleukin 6, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis inadequately controlled by methotrexate: efficacy and safety results of a randomised controlled phase III study. Ann Rheum Dis. 2022; 81 (4): 469-79. DOI: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-219876
7. Smolen J.S., et al. Olokizumab versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2022; 387 (8): 715-26.
8. Feist E., et al. Olokizumab, a monoclonal antibody against interleukin-6, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis inadequately controlled by tumour necrosis factor inhibitor therapy: efficacy and safety results of a randomised controlled phase III study. Ann Rheum Dis. 2022: 81: 1661-8.
9. Antonov V.N., et al. Experience of using olokizumab in COVID-19 patients. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2020; 92 (12):. 148-154. (in Russian)
