CC BY
52измшш ОБЗОР
Олигосахариды грудного молока: что мы знаем о них сегодня?
И.Н. Захарова*1, Я.В. Оробинская1,2, Н.Г. Сугяни, Т.А. Ковтун3, Е.В. Табулович3
'ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия; 2ГАУЗ МО «Химкинская областная больница», Химки, Россия; 3АО «ПРОГРЕСС», Россия
Аннотация
Грудное вскармливание остается «золотым стандартом» вскармливания детей первого года жизни. Материнское молоко содержит смесь питательных веществ, количество которых меняется не только в течение всего периода лактации, но и течение дня. Состав грудного молока (ГМ) сложен и динамичен. Сегодня у исследователей наибольший интерес вызывают олигосахариды ГМ (ОГМ). Благодаря достижениям науки и биотехнологии идентифицировано более 200 ОГМ. ГМ человека - самый богатый источник олигосахаридов среди всех млекопитающих (например, их содержание в коровьем молоке почти в 1 тыс. раз ниже). Многочисленные позитивные эффекты ОГМ в отношении здоровья ребенка касаются не только становления иммунного ответа, но и влияния на барьерную функцию кишечника, защиты от патогенов. ОГМ как пребиотики способствуют формированию кишечного микробиома младенцев. ГМ содержит сложное сообщество бактериальных организмов, состав которого зависит от микробиома матери (кожи, кишечника, генитального, уретрального трактов), формирующего микробное сообщество кишечника младенца. При отсутствии грудного вскармливания можно использовать современные искусственные смеси, содержащие ОГМ, позволяя приблизить их состав к ГМ.
Ключевые слова: младенцы, грудное вскармливание, грудное молоко, олигосахариды грудного молока, вскармливание искусственное, смеси, микробиом грудного молока, микробиом кишечника, пребиотики
Для цитирования: Захарова И.Н., Оробинская Я.В., Сугян Н.Г., Ковтун Т.А., Табулович Е.В. Олигосахариды грудного молока: что мы знаем о них сегодня? Педиатрия. Consilium Medicum. 2022;3:204-212. DOI: 10.26442/26586630.2022.3.201851
REVIEW
Breast milk oligosaccharides: what do we know today?
Irina N. Zakharova*', lana V. Orobinskaiau, Narine G. Sugianu, Tatiana A. Kovtun3, Elena V. Tabulovich3
'Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia; 2Khimki Regional Hospital, Khimki, Russia; 3PROGRESS, Russia
Abstract
Breastfeeding remains the "gold standard" for feeding babies in the first year of life. Breast milk contains a mixture of nutrients; their amount varies throughout the lactation period and even throughout the day. The composition of breast milk (BM) is complex and dynamic. Currently, BM oligosaccharides (BMOs) are of most interest to researchers. Due to advances in science and biotechnology, more than 200 BMOs have been identified. Human BM is the richest source of oligosaccharides among all mammals (for instance, their content in cow's milk is almost 1,000 times lower). Numerous favorable effects of BMOs on child health are related to the immune response, gut barrier function, and protection against pathogens. BMOs as prebiotics contribute to the formation of the infant's intestinal microbiome. The BM contains a complex bacterial community whose composition depends on the maternal microbiome (skin, gut, genital, urethral tracts) that forms the infant gut microbial community. In the absence of breastfeeding, modern formulas can be used; BMOs in their composition make them more like BM.
Keywords: infants, breastfeeding, breast milk, breast milk oligosaccharides, formula feeding, formula, breast milk microbiome, gut microbiome, prebiotics
For citation: Zakharova IN, Orobinskaia laV, Sugian NG, Kovtun TA, Tabulovich EV. Breast milk oligosaccharides: what do we know today? Pediatrics. Consilium Medicum.
2022;3:204-212. DOI: 10.26442/26586630.2022.3.201851
Введение
Согласно концепции «пищевого программирования» характер питания ребенка в первые 2 года жизни предопределяет особенности его метаболизма в дальнейшем [1]. Всемирная организация здравоохранения и Детский фонд Организации Объединенных Наций (ЮНИСЕФ) рекомендуют начинать грудное вскармливание (ГВ) в течение первого часа после рождения и кормить
исключительно грудью в течение первых 6 мес жизни без какой-либо другой жидкости, включая воду [2, 3]. Недавно, в связи с пандемией новой коронавирусной инфекции (COVID-19), одобрены рекомендации по ГВ инфицированных матерей [4]. Всемирная организация здравоохранения и центры США по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют ГВ женщинам с SARS-CoV-2 до тех пор, пока это позволяет здоровье матери и новорожден-
Информация об авторах / Information about the authors
^Захарова Ирина Николаевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. педиатрии им. акад. Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО, засл. врач России. E-mail: zakharova-rmapo@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-4200-4598
Оробинская Яна Владимировна - ординатор каф. педиатрии им. акад. Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО, поликлиника «Мама и малыш» ГАУЗ МО «Химкинская ОБ»
Сугян Нарине Григорьевна - канд. мед. наук, доц. каф. педиатрии им. акад. Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО, ГАУЗ МО «Химкинская ОБ»
Ковтун Татьяна Анатольевна - канд. мед. наук, АО «ПРОГРЕСС». ORCID: 0000-0002-0303-6899
Табулович Елена Владимировна - сотрудник АО «ПРОГРЕСС»
*lrina N. Zakharova - D. Sci. (Med.), Prof., Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: zakharova-rmapo@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-4200-4598
lana V. Orobinskaia - Resident, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Khimki Regional Hospital
Narine G. Sugian - Cand. Sci. (Med.), Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Khimki Regional Hospital
Tatiana A. Kovtun - Cand. Sci. (Med.), JSC PROGRESS. ORCID: 0000-0002-0303-6899
Elena V. Tabulovich - staff member, JSC PROGRESS
ного. Преимущества ГВ значительно перевешивают потенциальные риски передачи SARS-CoV-2 [5].
Питание оказывает существенное влияние на состав микробиоты кишечника, о чем свидетельствуют различия между младенцами, находящимися на грудном, искусственном вскармливании (ИВ) и после прекращения кормления грудью [6]. Исследование F. Santos и соавт. [7], опубликованное в 2015 г., подтвердило важность ГВ для профилактики диареи у детей в возрасте до 6 мес, особенно среди тех, кто находился исключительно на ГВ. Профилактический эффект ГВ в плане диарей у младенцев объясняется наличием иммунологических и микробных компонентов грудного молока (ГМ) и снижением риска контаминации различных микроорганизмов из детских бутылочек. Кроме того, материнское молоко помимо белков, жиров, углеводов, макро- и микроэлементов, гормонов, инсулиноподобного фактора роста-1 содержит большое количество иммунологических факторов [8].
Замечено, что дети, находящиеся на ГВ, имеют более высокие показатели выживаемости, чем дети на ИВ. Кроме того, обнаружены различия микробного состава фекалий у младенцев в зависимости от того, кормили их грудью или коровьим молоком. Ранее считалось, что углеводы оказывают основное влияние на микробный состав фекалий. Помимо лактозы ГМ содержало неизвестную углеводную фракцию. До 1930 г. она называлась «гино-лактоза», а два десятилетия спустя, в 1954 г., подтверждена ее роль в качестве основного бифидогенного фактора ГМ. Этот бифидогенный фактор, являющийся 3-м по величине твердым компонентом ГМ, после лактозы и ли-пидов, позже переименован в олигосахариды ГМ (ОГМ). Благодаря достижениям науки и развитию биотехнологий идентифицировано более 200 структур ОГМ, и сейчас некоторые из них производятся в промышленных масштабах [9]. ОГМ устойчивы к перевариванию в верхних отделах тонкой кишки, следовательно, большинство ОГМ достигает толстой кишки [10]. ГМ человека - самый богатый источник олигосахаридов среди всех млекопитающих - например, их содержание в коровьем молоке примерно в 1 тыс. раз ниже.
Многочисленные позитивные эффекты ОГМ в отношении здоровья ребенка включают в себя поддержание процессов становления иммунного ответа, барьерной функции кишечника, защиту от патогенов [11].
Структура ОГМ. В 1980-х и начале 1990-х годов опубликовано много количественных данных о фракциях олиго-сахаридов в ГМ. Эти данные получены в основном с использованием методов разделения гель-проникающей и жидкостной хроматографии низкого разрешения. Применение более совершенных хроматографических методов, а также методов электрофореза (высокоэффективная жидкостная хроматография с ультрафиолетовым излучением, анионообменная хроматография с высоким pH и импульсным амперометрическим детектированием, капиллярный электрофорез с детектированием в ультрафиолетовом излучении и капиллярный гель-электрофорез с детектированием с помощью индуцированной лазером флуоресценции) после 1995 г. позволило количественно определить отдельные олигосахариды в их нативной форме или после дериватизации [12]. В последнее время появилось множество многообещающих масс-спектрометрических методов наряду с применением ядерного магнитного ре-
зонанса. Увеличивающийся объем информации о структуре, количествах и биологических функциях олигосаха-ридов рассмотрен в многочисленных обзорных статьях. В последние годы в нескольких обзорах также описаны аналитические методы, применяемые для количественного определения и структурного анализа ОГМ [13].
ОГМ представляют собой неперевариваемые углеводы, от 20 до 25 г/л в молозиве и 5-15 г/л в зрелом ГМ. Существуют 3 основные категории ОГМ: фукозилированные нейтральные ОГМ (35-50%), нефукозилированные нейтральные ОГМ (42-55%) и сиалилированные кислые ОГМ (12-14%). На нейтральные ОГМ приходится более 75% всех ОГМ человека; 20-фукозиллактоза (20-FL) - трисаха-рид, состоящий из глюкозы, галактозы и фукозы, составляет почти 30% всех ОГМ [14]. Из 500 калорий, которые лактирующая женщина расходует ежедневно для секреции молока, 10% затрачивается на синтез большого количества олигосахаридов. Последние не имеют питательной ценности, однако оказывают большое влияние на здоровье ребенка [15].
Строительные блоки ОГМ образуют 5 моносахаридов (рис. 1): это D-глюкоза (Glc), D-галактоза (Gal), N-ацетил-глюкозамин (GlcNAc), L-фукоза (Fuc) и сиаловая кислота (Sia), которая встречается исключительно у людей в виде N-ацетилнейраминовой кислоты [16]. Все эти моносахариды присоединяются к молекуле-предшественнику лактозе, которая образует основную молекулу. Ядро лактозы может быть удлинено ферментативно за счет связи ^1-3 с лакто-Ы-биозой или за счет связи ^1-6 с N-ацетиллак-тозамином (LNnT). Структура ОГМ может быть удлинена путем добавления: единиц лакто-^биозы и LNnT посредством связей Р1-3 и Р1-6; L-фукозы со связями а1-2, а1-3 или а1-4 и/или остатков сиаловой кислоты с а2-3 или а2-6 связями в концевых положениях [17].
ОГМ могут быть линейными или разветвленными. Удлинение с лакто-^биозой, по-видимому, обрывает цепь ОГМ, тогда как LNnT может быть дополнительно удлинена добавлением любого из двух дисахаридов. Связь ^1-6 между двумя дисахаридными звеньями вводит разветвление цепи в ОГМ. Разветвленные структуры называются изо-ОГМ, а линейные структуры без ответвлений -пара-ОГМ. Лактоза или удлиненная олигосахаридная цепь может быть фукозилирована с помощью связей а1-2 (2'FL), а1-3 (3'FL) или а1-4 и/или сиалилирована с помощью связей а2-3 (3'SL) или а2-6 (6'SL). Удлинение или разветвление может привести к длинной цепи до 15 моносахаридов [19]. Почти все ОГМ содержат лактозу на восстанавливающем конце, который можно удлинить путем добавления GlcNAc и Gal, образуя цепи типа 1 (Gaip1-3GlcNAc) или типа 2 (Gal^1-4GlcNAc) в £1-3 или Р1-6 связях. Кроме того, Fuc и Neu5Ac могут быть присоединены к ядру ОГМ или непосредственно к концу, который восстанавливает лактозу [20].
Состав и пропорции ОГМ уникальны в молоке каждой матери, они синтезируются в молочной железе под действием специфических гликозилтрансфераз, которые последовательно присоединяют GlcNAc, Gal, Fuc и Neu5Ac к основной молекуле-акцептору, лактозе [21].
В исследованиях показано, что такие факторы, как стадия лактации, наследственность матери, включая секреторный статус (наличие или отсутствие водорастворимых антигенов группы крови АВО в жидкостях
организма женщины, таких как слюна, слезы, ГМ, моча) и группу крови по Льюису, а также продолжительность беременности играют свою роль в концентрации ОГМ [22]. Есть предположение, что концентрации и профили ОГМ могут различаться в зависимости от возраста матери, ее индекса массы тела, места проживания. В большом обсервационном исследовании, посвященном изучению состояния здоровья кормящих грудью женщин 11 национальностей, М. МсОшге и соавт. [21] выявили многочисленные различия в составе ОГМ между этнически и генетически сходными популяциями, проживающими в разных местах, что позволяет предположить, что окружающая среда может влиять на синтез ОГМ. Целевой геномный анализ, а также тщательное изучение социокультурных, поведенческих и экологических факторов могут пролить свет на значимость этих параметров для формирования профилей ОГМ. Таким образом, как генетические, так и негенетические факторы влияют на состав и концентрацию ОГМ.
Иммунная система кишечника. Кишечная лимфоид-ная ткань представляет собой орган, отвечающий за про-цессинг антигенов, взаимодействующих со слизистой кишечника, и за формирование иммунного ответа [23]. Различают 2 основных места расположения лимфоцитов в кишечнике: индуктивные участки, т.е. места, где стартует иммунный ответ после стимуляции антигеном (пей-еровы бляшки - ПБ), и эффекторные участки, несущие ответственность за выполнение и завершение иммунного ответа. В кишечнике также есть 2 крупные популяции лимфоцитов: лимфоциты собственной пластинки, расположенные во внутренней части ворсинок, и интра-эпителиальные лимфоциты (ИЭЛ), расположенные среди энтероцитов и вдоль ворсинок. Стоит отметить, что в дополнение к лимфоцитам ПБ перитонеальные лимфоциты, в особенности клетки В1, являются важными предшественниками одной популяции плазматических клеток, обнаруженных в собственной пластинке (рис. 2).
Антигены, присутствующие в просвете кишечника, подвергаются процессингу и транспортируются в ПБ через М-клетки, расположенные среди энтероцитов в эпителии. Оказавшись в ПБ, антигены взаимодействуют с антигенпрезентирующими клетками, которые отвечают за презентацию этих антигенов незрелым В- и Т-лимфо-цитам, находящимся как в зародышевых центрах, так и в межфолликулярных областях. После активации антигенами незрелые В- и Т-клетки стекают по лимфатическим узлам и мигрируют через грудной проток в кровоток. Они могут циркулировать в течение нескольких дней, а затем дифференцироваться в зрелые эффекторные клетки, которые мигрируют в собственную пластинку или клетки памяти, которые снова перемещаются в ПБ [24]. Дендритные клетки, присутствующие в ПБ и собственной пластинке, образуют псевдоподии и напрямую взаимодействуют с антигенами, присутствующими в просвете кишечника, после чего они обрабатывают антигены и представляют их другим нижележащим клеточным линиям без участия М-клеток. Другая популяция эффектор-ных клеток, состоящая из ИЭЛ, может взаимодействовать с антигенами, поступающими в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), по альтернативному пути. В последние годы наряду с их функциями описан новый тип клеток -врожденные лимфоидные клетки. Врожденные лимфоид-
Рис. 1. Основные структуры ОГМ показаны желтым и синим цветом в центре рисунка. Верхняя панель показывает фукозилированные ОГМ, а нижняя панель - сиалированные. Строительные блоки показаны в самой нижней части рисунка [18].
Fig. 1. The main breast milk oligosaccharides (BMOs) structures are shown in yellow and blue in the center of the figure. The top panel shows fucosylated BMOs and the bottom panel sialylated BMOs. The building blocks are shown at the very bottom of the figure [18].
Фукозилирование
Основная структура
^Л-2 ^Л-3/4 ^Л-2 ^Л-3 1
" pi-3 (Type I)~| pi-6
P1-40yjjejj^ pi-3 i
J n=0-25 I a2-3/6 I a2-6 I a2-36
Нейтральные ОГМ
Сиалирование
► Удлинение ОГМ
Glc
I GlcNAc L-фруктоза ^ Сиаловая кислота
Gal
Рис. 2. Основные популяции лимфоцитов лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником [19].
Fig. 2. Major lymphocyte populations of gut-associated lymphoid tissue [19].
ные клетки присутствуют в кишечнике и слизистых оболочках и участвуют в тканевом гомеостазе, воспалении и аутоиммунитете, хотя их основная функция заключается в развитии кишечного барьера [25]. Потенциальные полезные эффекты ОГМ могут быть связаны с их способностью взаимодействовать с рядом рецепторов, расположенных в иммунных клетках кишечника.
Формирование кишечного микробиома. У человека отсутствуют ферменты (сиалидазы, фукозидазы), расщепляющие ОГМ. Эти соединения достигают толстой кишки в неизменном виде. Там они перевариваются с помощью микробов кишечной микробиоты. Пребиотический характер ОГМ способствует правильному формированию кишечного микробиома младенцев [26]. ГМ содержит сложное сообщество бактериальных организмов, которое помогает сформировать микробное сообщество кишечника младенца. В исследовании, в котором принимали участие 393 младенца, находящихся на ГВ, получены данные о составе микробиома ГМ [27], изучено влияние материнских факторов, включая способ ГВ (прямое или непрямое) и способ родов.
Формирование микробиомов, соответствующих различным участкам тела, является важным компонентом развития младенца. Если кишечник ребенка колонизируют микроорганизмы, которые плохо подходят для определенной экологической ниши (кожа, кишечник, гени-тальный, уретральный тракт, полость рта и т.д.) или могут
вызвать воспаление, это может привести как к немедленным, так и к долгосрочным последствиям для здоровья. Некоторые компоненты, присутствующие в ГМ, обладают бактериостатическими свойствами, и мы многого не знаем о том, как они опосредуют свои эффекты для регулирования микробиома. Например, со временем среда кишечника младенца становится деоксигенированной, что имеет решающее значение для колонизации «привередливых» анаэробов (Bifidobacterium, Bacteroides, Clostridium), которые необходимы для функционирования здорового микробиома. Выдвинута гипотеза о том, что факультативные анаэробы могут способствовать деоксигена-ции, но эти организмы опасны для хозяина, поскольку эта группа микроорганизмов (Enterobacteriaceae) включает штаммы, которые могут вызвать воспаление [28]. Компоненты ГМ формируют микробиоту, и Enterobacteriaceae является одним из первых колонизаторов кишечника младенца, численность представителей которой контролируется секреторным иммуноглобулином (Ig)A ГМ. Лактоферрин ингибирует многие виды энтеробакте-рий, связывая железо и предотвращая адгезию патогенов к эпителию. ОГМ посредством рецепторов-приманок также ограничивают ассоциацию бактерий с кишечным эпителием. Вместе эти компоненты создают среду, благоприятную для колонизации строгих анаэробов, которые будут составлять здоровый кишечный микробиом человека. ОГМ могут защищать младенцев, находящихся на ГВ, от микробных инфекций из-за их структурного сходства с гликоконъюгатами клеточной поверхности, используемыми микробами. Экспериментальные результаты показали, что олигосахариды могут оказывать защитное действие за счет передачи клеточных сигналов и событий межклеточного распознавания, обогащения защитной микробиоты кишечника и модуляции микробной адгезии и инвазии слизистой оболочки кишечника младенцев. Большинство кишечных патогенов использует гликаны клеточной поверхности для идентификации и связывания со своими клетками-мишенями, что является важным I этапом патогенеза [29]. В работе М. De Leoz и соавт. [30] в течение нескольких месяцев анализировались серийные образцы фекалий двух групп здоровых младенцев, одни из которых получали только ГВ, а других сначала кормили смесями в течение 4 дней, а затем только ГМ. Образцы фекалий проанализированы с помощью секвенирования бактериальной ДНК для характеристики микробиоты и масс-спектрометрии для определения количества специфических ОГМ, которые прошли через кишечный тракт, не будучи поглощенными бактериями в просвете. У детей обеих групп популяция фекальных бактерий изменилась с микробов, которые не потребляют ОГМ (Enterobacteriacea и стафилококки соответственно), к бактериям, которые потребляют ОГМ, в течение первых недель жизни (Bacteroidaceae и Bifidobacteriaceae), что совпало со снижением содержания ОГМ в фекалиях. Эти результаты подтвердили концепцию о том, что одной из функций ОГМ является избирательное обогащение са-харолитического бактериального консорциума, несмотря на разнообразие бактерий, получаемых младенцем в первые дни жизни. Бактерии Bifidobacterium и Bacteroides ме-таболизируют ОГМ и используют их в качестве источника энергии. Переваривание ОГМ Bifidobacterium особенно полезно для младенца, поскольку побочным продуктом
часто являются короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) [31]. Таким образом, поступление ОГМ способствует как формированию здорового микробиома, так и повышению количества КЦЖК в кишечнике младенцев.
Продолжительность ГВ влияет на количество бифидо-бактерий в кишечнике младенцев. У младенцев из стран с более высокой средней продолжительностью ГВ отмечена примерно 80-90% колонизация Bifidobacterium longum sub. infantis, в то время как у младенцев из стран с низкой средней продолжительностью ГВ - около 0,7-14% [32]. Несмотря на то, что присутствие ОГМ в молоке способствует росту бифидобактерий, способность отдельных их видов переваривать ОГМ неодинакова. Наиболее доминирующими штаммами бифидобактерий в стуле младенца являются Bifidobacterium longum subsp. longus и Bifidobacterium breve, но эти штаммы имеют ограниченную способность переваривать ОГМ. Напротив, штаммы с высокой способностью к перевариванию ОГМ, Bifidobacterium bifidus и Bifidobacterium longum subsp. infantis, обнаруживаются в небольшом количестве в стуле младенца. Точный механизм, лежащий в основе этих различий, неясен, поскольку мы до сих пор не знаем источника бифидобакте-рий, которые колонизируют кишечник младенца, и явно не только микробиом ГМ. Процессы колонизации, переваривания ОГМ и роста различных видов бифидобакте-рий сложны и могут включать взаимодействия между несколькими организмами [33]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять механизм ферменти-рования ОГМ и их роль в формировании микробиома.
Влияние ОГМ на иммунную защиту. При прохождении по родовым путям практически стерильный младенец подвергается воздействию множества микробов матери и окружающей среды, в результате кишечник и кожа младенца постепенно заселяются микроорганизмами. Их происхождение имеет огромную значимость, о чем свидетельствуют различия в микробиоте кишечника при кесаревом сечении и естественных родах. В то же время недавние работы показали, что независимо от варианта родоразрешения при вскармливании ГМ, содержащим а1-2 фукозилированную фракцию ОГМ, в кале присутствует одинаковое количество бифидобактерий, но наблюдаются различия в других представителях микробиоты [34]. Поскольку целостность кишечного барьера может быть нарушена кишечными патогенами, антимикробная активность ОГМ стала важной областью исследований. ОГМ имеют структурные фрагменты, напоминающие гликаны клеточной поверхности, на которые и нацелены кишечные патогены [35]. Это сходство с гликанами поверхности клетки-хозяина позволяет ОГМ эффективно выступать в качестве растворимых рецепторов-приманок, предотвращающих адгезию на энтероцитах кишечных патогенов, в том числе Campylobacter jejuni и Reoviridae [36]. Кроме того, гликаны ГМ с фрагментом си-аловой кислоты, такие как сиалиллактоза, и гликолипид-ные ганглиозиды GM1 и GM3 также обладают известной способностью связывать патогенные организмы, включая кишечную палочку и синегнойную палочку [37]. Структура ОГМ имеет сходство и с молекулами клеточной адгезии селектинами, экспрессируемыми на клеточной поверхности, благодаря чему ОГМ могут участвовать во взаимодействии с иммунными клетками и влиять на изменения в их популяциях и функциях [38].
ОГМ влияют на микробиоту кишечника, участвуют в формировании целостности кишечного эпителия и защите наиболее уязвимых - недоношенных детей. ГМ матерей недоношенных детей также содержит множество иммунных факторов, в том числе растворимый IgA, факторы роста и пребиотики. Они играют корректирующую роль при распространенных проблемах недоношенных - нарушениях кишечной микробиоты, дисфункции кишечного барьера и риске развития некротизирующего энтероколита (НЭК) [28]. В 2021 г. опубликованы результаты экспериментальной работы, авторы которой показали, что обогащенное олигосахаридами 2'-фукозиллакто-зой и 6'-сиалиллактозой (2'-FL и 6'-SL) ГМ предотвращает развитие НЭК путем ингибирования толл-подобного ре-цептора-4 (TLR4), активацию которого связывают с развитием НЭК [39]. Так, 2'-FL и 6'-SL ингибируют передачу сигналов TLR4 в тканях кишечника человека, полученных во время хирургической резекции у пациентов с НЭК. При анализе причинных механизмов обнаружено, что 2'-FL и 6'-SL, но не лактоза, напрямую связываются с TLR4, что объясняет ингибирование воспаления и защиту от НЭК. Эти результаты могут повлиять на клиническую практику, предполагая, что введение ОГМ может служить профилактической стратегией для недоношенных детей с риском развития НЭК.
Также известно, что галактоолигосахариды (ГОС), которые на данный момент являются аналогами ОГМ в детских смесях, метаболизируются с образованием КЦЖК in vivo, а их положительный эффект хорошо известен, в частности КЦЖК могут способствовать усилению барьерной функции эпителия, пониженный рН в кишечной среде подавляет рост болезнетворных микроорганизмов, также они могут демонстрировать противовоспалительный эффект [40]. КЦЖК могут ингибировать деацети-лазы гистонов, активировать рецептор глюкопротеина в качестве лигандов и эффективно модулировать провос-палительный фактор и иммунную реакцию посредством путей ядерного фактора каппа-би (NF-kB). Следовательно, с точки зрения иммунных клеток КЦЖК также необходимы для поддержания иммунного гомеостаза. Стимулируя абсорбцию натрия и воды в толстой кишке, КЦЖК помогают улучшить адаптацию кишечника. Также доказано, что КЦЖК помогают поддерживать функцию слизистой оболочки кишечника, ингибируют апоптоз эн-тероцитов и способствуют цитопротекции. Добавление КЦЖК также предложено в качестве терапии для пациентов, страдающих синдромом короткой кишки [41].
Помимо изложенных иммунных функций на базе экспериментального центра животных Нанкайского университета на мышиной модели доказали влияние ГОС на профилактику инфекции, вызванной Escherichia coli O157, связанной с инвазией и колонизацией [42]. Все мыши разделены на 3 группы, по 10 мышей в каждой группе, включая экспериментальную группу (группа ГОС), группу модельного контроля (группа МК) и контрольную группу (КГ). Группа ГОС получала пероральное введение 0,2 г ГОС на 100 г массы тела, при этом добавочное количество ГОС в детской смеси принималось за эталон. Двум другим группам давали такой же объем физиологического раствора. Процесс внутрижелудочного введения длился 8 нед и продолжался в течение 3-недельного периода инфицирования х108 КОЕ E. coli O157 каждый день. В группе ГОС уровни
Рис. 3. Относительные уровни мРНК факторов воспаления, нормализованные по экспрессии мРНК p-актина: A) воспалительные факторы в подвздошной кишке; B) Воспалительные факторы в толстой кишке. Различные буквы (a-c) используются для обозначения существенных различий (n<0,05) одного и того же фактора среди групп. Fig. 3. Relative mRNA levels of inflammatory factors normalized by p-actin mRNA expression: A) inflammatory factors in the ileum; B) inflammatory factors in the colon. Different letters (a-c) are used to indicate significant differences (n<0.05) of the same factor among groups.
A
6-Ü5-K 4-
CO
13-
m 1 Э1" ■= 0-1
■ КГ МК ГОС
B
ИЛ-6 ИЛ-lß ФНО-а ИЛ-17
4-|
_ b — 1ОС b — 1ОС
' T 1 3_ b T b
c bb 1 I b 1 Tb
c Tt b к 2- T a ab T
j j гГ 1::Шх
■ КГ МК ГОС
ИЛ-6 ИЛ-lß ФНО-а ИЛ-17
интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-lß и фактора некроза опухоли а (ФНО-а) в тканях и сыворотке оказались значительно ниже, чем в группе МК (n<0,01), кроме ИЛ-17. Однако содержание ИЛ-17 в группе ГОС не показало существенной разницы с группой МК. Экспрессия воспалительных ци-токинов также показала аналогичную тенденцию (рис. 3).
По сравнению с группой КГ ИЛ-6, ИЛ-lß, ФНО-а и ИЛ-17 увеличились в группе МК при инфицировании E. coli O157, в то время как в группе ГОС уровень воспалительных цитокинов снизился. Уровни ИЛ-6 и ИЛ-^ могут напрямую отражать воспаление в организме. Повышение ИЛ-17 и ФНО-а свидетельствовало об активации иммуноцитов Th17, тогда как ИЛ-^ и ИЛ-6 указывали на активацию гуморального иммунитета.
В целом доказано, что ГОС может уменьшить колонизацию эпителия кишечника патогенами за счет усиления барьерной функции кишечника. ГОС значительно способствует обилию полезных Akkermansia muciniphila, Ruminococcus, а также Bacteroides vulgatus, таким образом увеличивая уровни КЦЖК в кишечнике. Экспрессия муцина и белка плотных контактов также повышается. Недавние исследования показали, что Akkermansia spp. может быть связана с лечением хронических заболеваний, таких как ожирение и диабет. Bacteroides vulgatus восстанавливает иммунный гомеостаз кишечника. Таким образом, выборочное усиление этих полезных бактерий, вероятно, обеспечивает новые средства для профилактики и лечения этих заболеваний [43]. Еще одно исследование [44] проводилось на поросятах. В течение первой недели после рождения одной группе перорально вводили 10 мл раствора ГОС (1 г/кг массы тела) в день, а другую группу лечили той же дозой физиологического раствора. Поросята имели свободный доступ к молоку матери и воде в течение всего периода эксперимента. В этом исследовании проанализированы влияния вмешательства ГОС в раннем возрасте на колонизацию микробиоты подвздошной кишки, микробные метаболиты, секрецию эндокринных пептидов, экспрессию мРНК воспалительных цитокинов и уровень антимикробных пептидов. У поросят вмешательство ГОС в раннем возрасте оказало благотворное влияние на состав микробиоты подвздошной кишки, что отразилось в увеличении доли полезных бактерий и бактерий, разлагающих клетчатку, Lactobacillaceae и значительном снижении содержания потенциально патогенных бактерий (Clostridium sensu stricto). Кроме того, ГОС в раннем возрасте повыша-
ли концентрацию эндокринных пептидов и экспрессию мРНК противовоспалительных цитокинов, что связано с изменениями микробиоты подвздошной кишки, вызванными вмешательством ГОС в раннем возрасте, и их взаимодействием с КЦЖК.
ОГМ в детских смесях
Многие дети по разным причинам не могут получать ГМ, перевод на современную молочную смесь - это единственный возможный способ не лишать ребенка получения олигосахаридов. Следует помнить, что при выборе адаптированной молочной смеси детям без риска развития аллергии следует отдавать предпочтение современным детским молочным смесям, так как большинство из них дополнительно содержит искусственно синтезированные олигосахариды.
Представленная в 1995 г. концепция «пребиотика» описывала его как «неперевариваемый пищевой ингредиент, который благотворно влияет на хозяина, избирательно стимулируя рост и/или активность одной или ограниченного числа бактерий в толстой кишке и, таким образом, улучшает здоровье хозяина». Это определение, вооруженное основными научными и клиническими разработками, значительно эволюционировало за последние два десятилетия, пока в 2017 г. оно не было расширено Международной научной ассоциацией пробиотиков и пре-биотиков (18АРР), которая в настоящее время использует обновленное определение пребиотика как «субстрат, который избирательно используется микроорганизма-
ми-хозяевами, принося пользу для здоровья» [45]. Пре-биотики должны быть устойчивы к кислой среде желудочного содержимого, гидролизу ферментами хозяина и к всасыванию в ЖКТ. Интересная особенность ОГМ состоит в том, что они отвечают всем трем критериям. Отсутствие ОГМ в детских смесях, вероятно, является одним из факторов, способствующих различиям в показателях здоровья, наблюдаемых между детьми, находящимися на ГВ и ИВ. Достижения в области технологий теперь позволяют синтезировать ОГМ, и некоторые из них давно добавляются в смеси, чтобы обеспечить младенцев, которых нельзя кормить ГМ, олигосахаридами, идентичными тем, которые содержатся в материнском молоке. Клинические испытания продемонстрировали безопасность и хорошую переносимость таких детских смесей [46]. Исследования показали, что ОГМ в смесях, особенно 2'-БЬ, очень эффективны и имеют множественные функции, в том числе иммунную, кишечную и когнитивную [47]. Несмотря на их благотворное влияние, среди ОГМ только 2'-БЬ, лакто-Ы-тетраоза (ЬЫТ) и 3'-8Ь в настоящее время добавляют в детские смеси, главным образом потому, что специфичность ОГМ делает их синтез все еще сложным и дорогим. 2'-БЬ стал логичной отправной точкой для производства ОГМ из-за его обилия в молоке и его простой структуры. ЬЫТ менее распространен, но его легче синтезировать. Неперевариваемые волокна, такие как ГОС и ФОС, в настоящее время, как описывалось ранее, добавляются в доступные детские смеси, чтобы обеспечить альтернативу ОГМ [48].
Пищевые олигосахариды, одобренные для использования в детских смесях, включают ФОС, ГОС, полидекстрозу, лактулозу и инулин. В некоторых исследованиях задокументированы положительные результаты для здоровья, связанные со смесями с добавками пребиотиков. В исследовании S. Arslanoglu и соавт. (2007 г.) сообщили, что у младенцев, которым давали смеси с добавками длинно-цепочечных ФОС и короткоцепочечных ГОС, ниже частота инфекций верхних дыхательных путей, меньше инфекций, требующих лечения антибиотиками, и в целом меньше случаев рецидивирующей инфекции [49].
G. Puccio и соавт. (2017 г.) провели первое клиническое исследование с детской смесью, дополненной двумя ОГМ. В этом проспективном рандомизированном контролируемом многоцентровом исследовании здоровые доношенные дети получали смесь с 2'-FL и LNnT или ту же смесь без ОГМ с момента рождения в возрасте <14 дней до 6 мес и в течение не менее 4 мес в качестве исключительной диеты [50]. Формула с 2'-FL и LNT хорошо переносилась и поддерживала соответствующий возрасту рост. Желудочно-кишечные симптомы (метеоризм, отрыжка и срыгива-ния) являлись сходными между группами. У младенцев, получавших смесь с 2'-FL и LNT, стул оказался значительно мягче и реже случались ночные пробуждения в возрасте 2 мес, а у младенцев, рожденных путем кесарева сечения, также отмечена более низкая частота колик в возрасте 4 мес. Кроме того, проанализирована частота различных последствий для здоровья. У младенцев, которых кормили смесью с 2'-FL и LNT, по сравнению с младенцами, которых кормили смесью без ОГМ, отмечено значительно меньше сообщений родителей о бронхите (в 4, 6 и 12 мес), снижение частоты инфекций нижних дыхательных путей (через 12 мес).
Недавнее клиническое исследование на взрослых показало, что добавление в рацион ОГМ может быть ценной стратегией для формирования микробиоты кишечника человека и в частности для стимулирования роста полезных бифидобактерий. Показано, что прием 2'FL и LNT в суточных дозах до 20 г безопасен и хорошо переносится, что оценивалось с помощью шкалы оценки симптомов ЖКТ. Добавка ОГМ специфически модифицировала микробиоту кишечника взрослых, при этом основное воздействие заключалось в существенном увеличении относительной численности актинобактерий и бифидо-бактерий в частности и снижении относительной численности Firmicutes и Proteobacteria [51]. В совокупности эти данные с использованием высоко стандартизированных моделей показывают, что ферментированные ОГМ взрослой микробиотой кишечника могут благотворно влиять на барьерную функцию кишечника, но с различным воздействием на проницаемость [52]. Таким образом, по мере того, как все больше ОГМ становятся коммерчески доступными из источников химического, микробного или биотехнологического синтеза, ожидается, что в детские смеси будет добавляться больше олигосахаридов, будь то в виде отдельных соединений или в синергии с дополнительными пребиотиками [53]. Предыдущее исследование также выявило бифидогенный эффект у младенцев, получавших смеси с двумя ОГМ 2'-FL, LNnT, который оказался более выражен у детей, рожденных путем кесарева сечения [54]. В недавнем исследовании E. Román и соавт. [55], где включены здоровые младенцы (n=159), раз-
деленные на 3 группы: находящиеся исключительно на ГВ, вскармливаемые исключительно искусственными смесями с содержанием 2'FL (1 г/л) и LNnT (0,5 г/л) и вскармливаемые как смесью, так и ГМ в течение 8 нед, авторы сообщили, что средние z-показатели роста и переносимости со стороны ЖКТ оказались одинаковыми во всех группах. Таким образом, авторы пришли к выводу, что результаты роста и переносимости детской смеси с добавлением ОГМ аналогичны данным рандомизированных клинических исследований, что подтверждает эффективность этого варианта раннего вскармливания. В одном из новейших исследований M. Bosheva и соавт. [56] изучили влияния на созревание микробиома кишечника при применении детской смеси, содержащей 5 ОГМ: 2'-фукозиллактоза (2FL), 2',3-дифукозиллактоза (3FL), лакто-^тетраоза, З'-сиалил-лактоза (3SL) и 6'-сиалиллактоза (6SL). Это двойное слепое исследование демонстрирует, что созревание кишечника детей, находящихся на ИВ, может быть благотворно смодулировано детской смесью, содержащей определенную смесь пяти ОГМ. Потребление смеси с добавками ОГМ в первые 6 мес жизни приближает состав микробиоты к таковому у младенцев, получающих ГМ. Сдвиг в кишечной микробиоте может в определенной степени опосредовать эффекты, наблюдаемые на кишечном иммунном ответе, о чем свидетельствует значительное увеличение фекального секреторного IgA. Таким образом, добавление в детскую смесь комбинации пяти ОГМ является многообещающим и эффективным подходом к поддержанию кишечного микробиома и кишечного барьера, а также иммунного созревания в раннем младенчестве у детей, находящихся на ИВ. Кроме того, использование обогащения на основе ГМ, содержащего полный спектр ОГМ, аналогичного таковому в женском молоке, весьма заманчиво для питания младенцев и поддержки развития и зрелости их кишечника, что требует в дальнейшем разработки новых подходов к регулированию кишечной микробиоты посредством вмешательства ОГМ в раннем возрасте для улучшения здоровья новорожденных.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.
Литература/References
1. Захарова И.Н., Дмитриева Ю.А., Ягодкин М.В. Олигосахариды грудного молока: еще один шаг на пути приближения детских молочных смесей к «золотому стандарту» вскармливания ребенка. Медицинский совет. 2018;17:30-7 [Zakharova IN, Dmitrieva YuA, Yagodkin MV. Breast milk oligosaccharides: one more step on the path to making infant formulas more like a "gold standard" for infant feeding. Meditsinskiy sovet. 2018;17:30-7 (in Russian)].
2. Westerfeld KL, Koenig K, Oh R. Breastfeeding: Common Questions and Answers. Am Fam Phys. 2018;98:368-73.
3. Bagci Bosi AT, Eriksen KG, Sobko T, et al. Breastfeeding Practices and Policies in WHO European Region Member States. Public Health Nutr. 2016;19:753-64.
4. Davanzo R, Moro G, Sandri F, et al. Breastfeeding and Coronavirus Disease-2019: Ad Interim Indications of the Italian Society of Neonatology Endorsed by the Union of European Neonatal & Perinatal Societies. Matern Child Nutr. 2020;16:e13010.
5. Fernández-Carrasco FJ, Vázquez-Lara JM, González-Mey U, et al. Coronavirus Covid-19 Infection and Breastfeeding: An Exploratory Review. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 32458823. Accessed: 20.09.2020.
6. Berger B, Porta N, Foata F, et al. Linking Human Milk Oligosaccharides, Infant Fecal Community Types, and Later Risk To Require Antibiotics. mBio. 2020;11(2):e03196-19. D0I:10.1128/mBio.03196-19; PMID: 32184252; PMCID: PMC7078481
7. Santos FS, Santos FCS, Santos LH, et al. Breastfeeding and Protection against Diarrhea: An Integrative Review of Literature. Einstein. 2015;13(3):435-40. D0I:10.1590/S1679-45082015RW3107
8. Engfer MB, Stahl B, Finke B, et al. Human milk oligosaccharides are resistant to enzymatic hydrolysis in the upper gastrointestinal tract. Am J Clin Nutr. 2000;71(6):1589-96.
9. Kunz C. Historical Aspects of Human Milk Oligosaccharides. Adv Nutr. 2012;3(3):430S-9S.
10. Hauser J, Pisa E, Arias Vasquez A, et al. Sialylated human milk oligosaccharides program cognitive developmentthrough a non-genomic transmission mode. Mol Psychiatry. 2021;26:2854-71. DOI:10.1038/s41380-021-01054-9
11. Макарова Е.Г., Нетребенко О.К., Украинцев С.Е. Олигосахариды грудного молока: история открытия, структура и защитные функции. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2018;97(4):152-60 [Makarova EG, Netrebenko OK, Ukraintsev SE. Breast milk oligosaccharides: the history of discovery, structure and protective functions. Pediatria n.a. GN Speransky. 2018;97(4):152-60 (in Russian)].
12. Kottler R, Mank M, Hennig R, et al. Development of a high-throughput glycoanalysis method for the characterization of oligosaccharides in human milk utilizing multiplexed capillary gel electrophoresis with laser-induced fluorescence detection. Electrophoresis. 2013;34:2323-36.
13. Thurl S, Munzert M, Boehm G, et al. Systematic review of the concentrations of oligosaccharides in human milk. Nutr Rev. 2017;75(11):920-33. DOI:10.1093/nutrit/nux044; PMID: 29053807; PMCID: PMC5914348
14. Morozov V, Hansman G, Hanisch FG, et al. Human milk oligosaccharides as promisingantivirals. Mol Nutr Food Res. 2018;62:e1700679
15. Kunz C, Kuntz S, Rudloff S. Bioactivity of humanmilk oligosaccharides. In: Food Oligosaccharides: Production, Analysis and Bioactivity. Eds FM Moreno, ML Sanz. 1st ed. Hoboken: John Wiley & Sons, Ltd., 2014.
16. Bering SB. Human Milk Oligosaccharides to Prevent Gut Dysfunction and Necrotizing Enterocolitis in Preterm Neonates. Nutrients. 2018;10:1461.
17. Sprenger GA, Baumgärtner F, Albermann C. Production of Human Milk Oligosaccharides by Enzymatic and Whole-Cell Microbial Biotransformations. JBiotechnol. 2017;258:79-91.
18. Moubareck CA. Human Milk Microbiota and Oligosaccharides: A Glimpse into Benefits, Diversity, and Correlations. Nutrients. 2021 ;13(4):1123.
19. Plaza-Díaz J, Fontana L, Gil A. Human Milk Oligosaccharides and Immune System Development. Nutrients. 2018;10(8):1038. DOI:10.3390/nu10081038; PMID: 30096792; PMCID: PMC6116142
20. Bode L, Jantscher-Krenn E. Structure-Function Relationships of Human Milk Oligosaccharides. Adv Nutr. 2012;3:383S-91S.
21. McGuire MK, Meehan CL, McGuire MA, et al. What's Normal? Oligosaccharide Concentrations and Profiles in Milk Produced by Healthy Women Vary Geographically. Am J Clin Nutr. 2017;105:1086-100.
22. Kunz C, Meyer C, Collado MC, et al. Influence of gestational age, secretor, and Lewis blood group status on the oligosaccharide content of human milk. J PediatrGastroenterol Nutr. 2017;64:789e98.
23. Rueda-Cabrera R, Gil A. Nutrición en inmunidad en el estado de salud. In: Tratado de Nutrición; Editorial Médica Panamericana. Madrid, 2017; Vol. 4.
24. Rumbo M, Schiffrin EJ. Ontogeny of intestinal epithelium immune functions: Developmental and environmental regulation. Cell Mol Life Sci. 2005;62:1288-96.
25. Klose CS, Artis D. Innate lymphoid cells as regulators of immunity, inflammation and tissue homeostasis. Nat Immunol. 2016;17:765-74.
26. Wang M, Li M, Wu S, et al. Fecal microbiota composition of breast-fed infantsis correlated with human milk oligosaccharides consumed. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015;60:825.
27. Nolan LS, Parks OB, Good M. A review of the immunomodulating components of maternal breast milk and protection against necrotizing enterocolitis. Nutrients. 2020;12:14.
28. Sodhi CP, Wipf P, Yamaguchi Y, et al. The human milk oligosaccharides 2'-fucosyllactose and 6'-sialyllactose protect against the development of necrotizing enterocolitis by inhibiting toll-like receptor 4 signaling. Pediatr Res. 2021;89(1):91-101.
29. Steenhout P, Sperisen P, Martin FP, et al. Term infantformula supplemented with human milk oligosaccharides (20-fucosyllactose and lacto-N-neotetraose) shiftsstool microbiota and metabolic signatures closer to that of breastfed infants. FASEB J. 2016;30:275-7.
30. De Leoz MLA, Kalanetra KM, Bokulich NA, et al. Humanmilk glycomics and gut microbial genomics in infant feces show a correlation between human milk oligosaccharides and gutmicrobiota: A proof-of-concept study. J Proteome Res. 2015;14:491-502.
31. Kirmiz N, Robinson RC, Shah IM, et al. Milk Glycans and Their Interaction with the Infant-Gut Microbiota. Annu Rev Food Sci Technol. 2018;9:429-50.
32. Gotoh A, Katoh T, Sakanaka M, et al. Sharing of human milk oligosaccharides degradants within bifidobacterial communities in faecal cultures supplemented with Bifidobacterium bifidum. Sci Rep. 2018;8:1-14.
33. Lawson MA, O'Neill IJ, Kujawska M, et al. Breast milk-derived human milk oligosaccharides promote Bifidobacterium interactions within a singlee cosystem. ISME J. 2019;14:635-48.
34. Tonon KM, Morais TB, Taddei CR, et al. Gut microbiota comparison of vaginally and cesarean born infants exclusively breastfed by mothers secreting a1-2 fucosylated oligosaccharides in breast milk. PLoS One. 2021;16(2):e0246839. DOI:10.1371/journal.pone.0246839
35. Newburg DS, Ruiz-Palacios GM, Morrow AL. Human milk glycans protect infants against enteric pathogens. Annu Rev Nutr. 2005;25:37-58.
36. Laucirica DR, Triantis V, Schoemaker R, et al. Milk Oligosaccharides Inhibit Human Rotavirus Infectivity in MA104 Cells. J Nutr. 2017;147:1709-14.
37. Newburg DS, He Y. Neonatal Gut Microbiota and Human Milk Glycans Cooperate to Attenuate Infection and Inflammation. Clin Obs Gynecol. 2015;58:814-26.
38. Bode L. Human milk oligosaccharides in the prevention of necrotizing enterocolitis: A journey from in vitro and in vivo models to mother-infant cohort studies. Front Pediatr. 2018;6:385.
39. Moossavi S, Sepehri S, Robertson B, et al. Composition and Variation of the Human Milk Microbiota Are Influenced by Maternal and Early-Life Factors. Cell Host Microbe. 2019;25:324-35.e4.
40. Suzuki T, Yoshida S, Hara H. Physiological concentrations of short-chain fatty acids immediately suppress colonic epithelial permeability. Br J Nutr. 2008;100:297-305.
41. Rooks MG, Garrett WS. Gut microbiota, metabolites and host immunity. Nat Rev Immunol. 2016;16:341-52.
42. Zou Y, Wang J, Wang Y, et al. Protection of Galacto-Oligosaccharide against E. coli O157 Colonization through Enhancing Gut Barrier Function and Modulating Gut Microbiota. Foods. 2020;9(11):1710.
43. Parada Venegas D, De la Fuente MK, Landskron G, et al. Short Chain Fatty Acids (SCFAs)-Mediated Gut Epithelial and Immune Regulation and Its Relevance for Inflammatory Bowel Diseases. Front Immunol. 2019;10:277.
44. Tian S, Wang J, Yu H, et al. Changes in Ileal Microbial Composition and Microbial Metabolism by an Early-Life Galacto-Oligosaccharides Intervention in a Neonatal Porcine Model. Nutrients. 2019;11(8):1753. DOI:10.3390/nu11081753; PMID: 31366090; PMCID: PMC6723927
45. Vandenplas Y, Savino F. Probiotics and Prebiotics in Pediatrics: What Is New? Nutrients. 2019;11(2):431. DOI:10.3390/nu11020431; PMID: 30791429; PMCID: PMC6412752
46. Walsh C, Lane JA, van Sinderen D, Hickey RM. Human milk oligosaccharides: shaping the infant gut microbiota and supporting health. J Funct Foods. 2020;72:104 0 74. DOI:10.1016/j.jff.2020.104074
47. Reverri EJ, Devitt AA, Kajzer JA, et al. Review of the Clinical Experiences of Feeding Infants Formula Containing the Human Milk Oligosaccharide 20-Fucosyllactose. Nutrients. 2018;10:1346.
48. Akkerman R, Faas MM, de Vos P. Non-Digestible Carbohydrates in Infant Formula as Substitution for Human Milk Oligosaccharide Functions: Effects on Microbiota and Gut Maturation. Crit Rev FoodSci Nutr. 2019;59:1486-97.
49. Arslanoglu S, Moro GE, Boehm G. Early supplementation of prebiotic oligosaccharides protects formula-fed infants against infections during the first 6 months of life. J Nutr. 2007;137:2420-4.
51
52.
50. Puccio G, Alliet P, Cajozzo C, et al. Effects of infant formula with human milk oligosaccharides on growth and morbidity: A randomized multicenter trial. J Pediatr Nutr. 2017;64:624-31.
Elison E, Vigsnaes LK, Rindom Krogsgaard L, et al. Oral supplementation of healthy adults with 2'-O-fucosyllactose and lactoN-neotetraose is well tolerated and shifts the intestinal microbiota. Br J Nutr. 2016;116:1356-68. Suligoj T, Vigsnss LK, Abbeele PVD, et al. Effects of Human Milk Oligosaccharides on the Adult Gut Microbiota and Barrier Function. Nutrients. 2020;12(9):2808. D0l:10.3390/nu12092808; PMID: 32933181; PMCID: PMC7551690
53. Donovan SM, Comstock SS. Human Milk Oligosaccharides Influence Neonatal Mucosal and Systemic Immunity. Ann Nutr Metab. 2016;69(Suppl. 2):42-51.
54. Guzmán-Rodríguez F, Alatorre-Santamaría S, Gómez-Ruiz L, et al. Employment of Fucosidases for the Synthesis of Fucosylated Oligosaccharides with Biological Potential. Biotechnol Appl Biochem. 2019;66:172-91.
55. Román E, Moreno Villares JM, Domínguez Ortega F, et al. Real-world study in infants fed with an infant formula with two human milk oligosaccharides. Nutr Hosp. 2020;37(4):698-706.
56. Bosheva M, Tokodi I, Krasnow A, et al. Infant Formula With a Specific Blend of Five Human Milk Oligosaccharides Drives the Gut Microbiota Development and Improves Gut Maturation Markers: A Randomized Controlled Trial. Front Nutr. Front Nutr. 2022;9:920362. DOI:10.3389/fnut.2022.920362; PMID: 35873420; PMCID: PMC9298649
Статья поступила в редакцию / The article received: 15.07.2022 Статья принята к печати / The article approved for publication: 15.0
.2022
omnidoctor.ru
