CC BY
29
© Коллектив авторов, 2011
С.С. Жилина1, Е.Е. Сидоренко1, В.А. Бельченко12, П.С. Голованев1, Т.И. Мещерякова1, О.В. Климчук1
ОКУЛОЦЕРЕБРОКУТАННЫЙ СИНДРОМ (СИНДРОМ ДЕЛЛЕМАНА)
1Научно-практический центр медицинской помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы Департамента Здравоохранения г. Москвы, 2ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития РФ, Москва
Delleman Oorthuys syndrome (окулоцереброкутанный синдром — ОЦКС) — редкое врожденное заболевание, включающее поражение глаз, кожи и головного мозга. Впервые в Российской Федерации описан клинический случай пациентки с ОЦКС, у которой выявлены врожденная орбитальная киста слева, левосторонний микрофтальм, катаракта, эктропион, эпибульбарные дермоиды справа, аплазия кожи волосистой части головы и очаговая алопеция, пороки развития головного мозга. Клинические проявления этого синдрома напоминают таковые при синдроме Гольденхара, синдроме Гольца и энцефалокраниокутанном липоматозе.
Ключевые слова: врожденная орбитальная киста, микрофтальм, катаракта, эпибульбарный дермоид, порок развития мозга, аплазия кожи.
Delleman Oorthuys syndrome or oculocerebrocutaneal syndrome (OCCS) is rate genetical pathology including lesion of eyes, skin and brain. Author presents first description of OCCS in Russia. Female patient had congenital orbital cyst of left eye, left-side microphtalmia, cataract, ectropion, right-side epibulbar dermnoids, skin aplasia of scalp and focal alopecia, brain malformations. Clinical presentations of this syndrome are similar with presentations of Coldenhar syndrome, Goltz syndrome and encephalocranocutaneal lipomatosis.
Key words: congenital orbital cyst, microphtalmia, cataract, epibulbar dermnoid, brain malformation, skin aplasia.
КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА В ПЕДИАТРИИ
J. Delleman и соавт. в 1981 г. [1] впервые описали у двух родных братьев окулоцереброкутанный синдром (ОЦКС) - синдром орбитальной кисты, анофтальма или микрофтальма, эпибуль-барных дермоидов, гипоплазии кожи в сочетании с аномалиями мозга. Oculocerebrocutaneous syndrome (OCCS) - редкое генетическое заболевание с частотой встречаемости 1:500 000 новорожденных. Неврологические нарушения разнообразны и обусловлены наличием у пациента пороков развития мозга: гидроцефалии, агенезии мозолистого тела, гипоплазии мозжечка, дисплазии коры больших полушарий [1-6].
Большинство случаев заболевания спорадические. В одном случае у бабушки по материнской
линии был описан односторонний врожденный анофтальм. В другом случае в родословной у двоюродного брата пробанда была выявлена орбитальная киста, а у матери - двусторонняя колобома. В описаниях преобладают мальчики. Пороки развития чаще встречаются на левой стороне (2:1) [3, 4, 6-8].
и. Moog и соавт. [9] сообщили о пациенте с двусторонним анофтальмом и орбитальными кистами, типичным поражением кожи и комплексом пороков развития головного мозга с расщелиной губы и нёба. Ребенок умер в возрасте 10 мес из-за тяжелых пороков развития головного мозга. В 1997 г. и. Moog и соавт. [7] сообщили о 3 новых спорадических случаях и проанализировали кли-
Контактная информация:
Жилина Светлана Сергеевна - к.м.н., доц. каф. неврологии, нейрохирургии и генетики
педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова
Адрес: г. Москва, ул. Авиаторов, 38
Тел.: (499) 730-98-67, E-mail: szhylina@mail.ru
Статья поступила 31.08.11, принята к печати 28.09.11.
нические особенности 23 ранее описанных пациентов. У всех пациентов были обнаружены орбитальная киста, микрофтальм, вентрикуломегалия и липоматоз кожи. Кроме того, у двух из трех пациентов диагностированы аномалии Денди-Уокера и участки гипоплазии кожи. У 24 из 26 пациентов были выявлены колобомы. Эпибульбарные дермоиды описаны у 24 пациентов. У 21 пациента выявлены участки аплазии кожи. Зарегистрировано большое разнообразие пороков развития головного мозга. У 17 пациентов старше 6 мес на момент описания отмечена задержка психомоторного развития и у 13 - зафиксирована измененная электроэнцефалограмма. Авторы сделали вывод, что триада глазных, кожных и церебральных проявлений обязательна при установлении диагноза синдрома Деллемана (СД).
L. Leichtman и соавт. [5] и B. Angle, J. Hersh [2] описали детей с более тяжелой формой СД, который сочетался с расщелиной губы и нёба. S. McCandless, N. Robin [10] представили тяжелый OCCS в сочетании с косыми расщелинами лица, аномалиями позвоночника и дефектами межжелудочковой перегородки.
U. Moog и соавт. [11] проанализировали результаты сканирования головного мозга и клинические описания двух вновь выявленных и 9 ранее зарегистрированных больных с OCCS. В 8 из 11 случаев была обнаружена ассоциация пороков развития головного мозга, состоящая из фронтальной полимикрогирии и перивентрикулярной узловой гетеротопии, увеличения боковых желудочков или гидроцефалии, агенезии мозолистого тела (иногда в сочетании с межполушарной кистой), пороков развития ромбовидного мозга, гипоплазии полушарий мозжечка и ретроцеребел-лярной кисты. У трех остальных пациентов были подобные, но менее тяжелые пороки развития переднего мозга и без вовлечения в патологический спектр ромбовидного мозга. Авторы предположили, что поражение ромбовидного мозга является патогномоничным признаком для OCCS. Этот признак может быть использован для дифференциальной диагностики OCCS с другими синдромами, сочетающимися с подобными аномалиями переднего мозга.
Вовлечение в патологический процесс кожи - это обязательный признак СД. У всех больных зафиксированы поражения кожи в виде участков гипоплазии, гнездной алопеции, дермоидные кисты или выросты в области орбит, очаговая гипо- или гиперпигментация кожи.
Описанные пороки формируются в результате нарушения раннего эмбрионального развития. Микрофтальм и орбитальные кисты - это результат неполного закрытия зародышевой щели на 5-6-й неделе внутриутробного развития с формированием кисты из нейроретинальной ткани и выходом ее через дефект в орбиту. Агенезия
мозолистого тела рассматривается как нарушение формирования комиссуральных волокон [12-14].
Ниже приводим наше описание случая СД у пациентки К.
Ребенок (девочка) родилась у здоровой матери, от III беременности, протекавшей без особенностей, от II физиологичных родов (в 40 недель). При рождении масса тела 2900 г, длина 47 см. Отец и брат пробанда здоровы.
С рождения ребенок наблюдался в НИИ глазных болезней им. Гельмгольца с диагнозом: липодермоид верхнего века правого глаза, тройное расщепление тар-зуса верхнего века, пролапс свода левого глаза. В НПЦ медицинской помощи детям поступила в возрасте 5 мес с клиническим диагнозом: остеофит медиальной стенки левой глазницы, липодермоид верхнего века правого глаза, множественные аномалии развития левого глаза, Левосторонний микрофтальм.
Фенотипические особенности: асимметрия черепа, высокий лоб, гипертелоризм, эпикант; левый глаз - гипоплазия орбиты, эктропион, микрофтальм, коло-бома верхнего века, дисплазия нижнего века, частичная аплазия и дистопия ресниц; правый глаз - эпи-бульбарный дермоид, склерокорнеа; маленький нос, широкая спинка носа, плоское переносье, высокое нёбо, маленькие диспластичные ушные раковины, аплазия кожи волосистой части головы и очаговая алопеция (рис. 1). Отставания в психомоторном развитии ребенка отмечено не было.
При офтальмологическом осмотре: Vis: OD -фиксирует, следит; ОБ - ргоес^а тсегЬае. Dev=0 по Гиршбергу. OD - кожа век нормальной окраски, положение век правильное, смыкание полное, ресничный край не изменен, рост ресниц правильный. Слезные точки выражены, выделений из слезных точек при пальпации области слезного мешка нет. Положение глазного яблока в орбите правильное, подвижность глаза активная. Конъюнктива бледно-розовая, тонкая, гладкая, блестящая, отделяемого нет. Отмечается липодермоид конъюнктивы с латеральной стороны (1-2 см). Роговица средней величины, прозрачна, сферична, зеркальна, высокочувствительна, сосуды отсутствуют. У лимбальной зоны отмечаются локальные участки
а б
Рис. 1. Больная К. в возрасте 5 мес с СД. OD: эпибульбарный дермоид, склерокорнеа; ОБ: гипоплазии орбиты, эктропион, микрофтальм, дисплазия верхнего и нижнего века с частичной аплазией и дистопией ресниц (а); участки гипоплазии кожи и локальной алопеции (б).
интрастромальных помутнений. Передняя камера средней глубины, влага ее прозрачна. Радужка структурна, в цвете и рисунке не изменена. Зрачок округлой формы, прямая реакция на свет живая. Глубже лежащие оптические среды прозрачны. Глазное дно: диск зрительного нерва бледно-розовый, границы четкие, рефлексы макулярной зоны сохранены. Сосуды в ходе и калибре не изменены. Периферия без видимой патологии. ОБ - кожа нормальной окраски. Положение век: выворот, смыкание полное, ресничный край изменен, рост ресниц нормальный. Нижняя слезная точка выражена, слезная точка верхнего века отсутствует. Выделение из слезной точки при пальпации области слезного мешка нет. Положение глазного яблока в орбите: патологическое смещение вниз, подвижность глаза отсуствует. Конъюнктива бледно-розовая, тонкая, гладкая, блестящая, отделяемого нет. Дифференцируется субатро-фичное глазное яблоко. Глубже лежащие оптические среды не дифференцируются. Глазное дно не дифференцируется.
Компьютерная томография черепа, глазных орбит и головного мозга: в левой орбите выявляется объемное образование костной плотности, деформирующее глазное яблоко; под верхней прямой мышцей определяется кистозное образование, также деформирующее глаз; в лобно-височной области левого полушарии конечного мозга выявляется обширная область дисгирии (рис. 2-4).
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости: без особенностей.
Эхокардиография: открытое овальное окно 2 мм, грубых гемодинамических нарушений не выявлено.
Таким образом, после проведенного обследования, анализа фенотипа и данных литературы был установлен диагноз: окулоцереброкутанный синдром (синдром Деллемана).
У нашей пациентки выявлены типичные характеристики ОССБ, описанного J. Delleman и соавт. в 1981 г. [3]: врожденная орбитальная киста, левосторонний микрофтальм, катаракта, эктропион, эпибульбарные дермоиды, аплазия кожи волосистой части головы и очаговая алопеция, пороки развития головного мозга.
При первичной госпитализации проведено оперативное лечение - удаление остеофита левой орбиты.
Во время повторной госпитализации (в возрасте 9 мес) проведен второй этап оперативного лечения: OD -иссечение липодермоида конъюнктивы, пластика слезной железы; ОБ - формирование конъюнктивы верхнего свода орбиты, пластика верхнего века.
Патогистологическое исследование операционного материала: липофиброматоз конъюнктивы.
Возможные гипотезы причины возникновения СД еще обсуждаются в научном мире. Большинство зарегистрированных случаев носят спорадический характер. Недостаточно изученные этиология и патогенез данного синдрома затрудняют медико-генетическое консультирование супружеских пар. По данным L. А1^а2а11 [15], хромосомный анализ был нормальным в 8 из 9 случаев ОЦКС.
Рис. 2. Компьютерная томограмма черепа больной К. в возрасте 5 мес: остеофит в области левой орбиты.
Рис. 3. Компьютерная томограмма глазных орбит больной К. в возрасте 5 мес. ОБ: остеофит глазницы, ретробульбар-ная киста, дислокация глазного яблока, микрофтальм.
Рис. 4. Компьютерная томограмма головного мозга больной К. в возрасте 5 мес: дисплазия левого полушария.
Этиологические основы этого заболевания могут быть отнесены к соматическому мозаицизму, что является наиболее распространенной гипотезой. Вполне возможно, что состояние может быть результатом проявления аутосомно-доминантного гена с низкой пенетрантностью и различной экс-
Таблица
Фенотипические признаки синдрома Деллемана, их значимость и частота проявления
Симптомы Значимость Частота, % Пациентка К.
Судороги высокая 81 -
Задержка интеллектуального развития то же 81 -
Киста орбиты << << 78 +
Атрофия кожи/анетодермия 84 +
Липодермоид 97 +
Порэнцефалия, киста мозга/оболочек 78 -
Расширение желудочков/гидроцефалия << << 45 -
Аплазия/гипоплазия, дисплазия мозжечка/червя средняя 30 -
Аплазия/гипоплазия мозолистого тела то же 45 -
Спастическая плегия/парез ч ч 21 -
Черепно-мозговая грыжа ч ч 21 -
Макроцефалия/мегалоцефалия ч ч 27 -
Асимметрия черепа/скафоцефалия ч ч 48 +
Скрытая расщелины свода черепа ч ч 66 -
Высокий лоб ч ч 21 +
Асимметрия лица/асимметричный плач ч ч 48 -
Гипертелоризм ч ч 30 +
Колобома век ч ч 57 +
Микрокорнея/микроанофтальм/фтиз ч ч 66 +
Колобома/псевдоколобама крыла века ч ч 18 -
Расщелина нёба/язычка ч ч 15 -
Пренатальная гиполазия ч ч 30 -
Асимметричная грудная клетка ч ч 24 -
Очаговая гипопигментация кожи/витилиго ч ч 45 -
Точечные дефекты кожи ч ч 69 +
Алопеция ч ч 24 +
Кортикальная атрофия не определена 9 +
Дефект скальпа то же 12 +
Запавшие височные области/узкий лоб ч ч 12 -
Эпикант ч ч 9 +
Помутнение роговицы/аномалия Петерса ч ч 6 +
Склероподобная/васкулизированная роговица ч ч 6 +
Катаракта ч ч 6 +
Колобома глазного дна ч ч 3 -
Атрофия/гипоплазия зрительного нерва ч ч 9 +
Гипоплазия/дисплазия желтого пятна ч ч 3 +
Маленький нос/вздернутый нос ч ч 12 +
Широкая спинка носа/переносье ч ч 12 +
Плоское /запавшее переносье ч ч 21 +
Длинный фильтр ч ч 9 -
Расщелина верхней губы боковая ч ч 9 -
Высокое нёбо ч ч 12 +
Маленькие ушные раковины ч ч 6 +
Прочие дисплазии ушных раковин ч ч 15 +
Атрезия/ стеноз слуховых проходов ч ч 6 -
Глухота/тугоухость любого типа ч ч 3 -
Дефекты сердечной перегородки ч ч 3 -
Кисты почек ч ч 3 -
Гипоплазия полового члена ч ч 9 -
Крипторхизм ч ч 48 -
Нанизм ч ч 12 -
Короткая шея ч ч 6 -
Аплазия части ребер/ 11 пар ребер ч ч 15 -
Синостоз ребер ч ч 24 -
Сколиоз ч ч 6 -
Очаговая гиперпигментация кожи 6 -
прессивностью, хотя не исключено, что большинство случаев связано с появлением мутации «de novo». Аутосомно-рецессивный тип наследования также нельзя исключить, хотя ни одного сообщения о кровном родстве родителей и повторения заболевания у сибсов не было. Заболевание наблюдается у лиц обоего пола, что исключает возможность Х-сцепленного наследования.
В таблице приведены фенотипические признаки, выявленные у пациентки К., в сравнении с приводимыми в литературе у 35 описанных больных [16].
Проанализировав данные таблицы, с высокой вероятностью можно думать о СД при условии выявления трех основных признаков: характерные поражения глаз, головного мозга и кожи. Причем орбитальные кисты встречаются в 78% случаев, липодермоиды - в 97% случаев, атрофи-ческие изменения кожи - в 84% случаев, а порэн-цефалия и кисты головного мозга - в 78% случаев. Поражение глаз бывает как односторонним, так и двусторонним. Орбитальные кисты могут быть достаточно больших размеров. Липодермоиды выявляют на лице, но чаще всего они располагаются в периорбитальной области. Дети с ОЦКС могут отставать в психомоторном развитии, также могут отмечаться судороги [15]. В нашем случае у пациентки не было отмечено отставания в психомоторном развитии.
Дифференциальный диагноз следует проводить с энцефалокраниокутанным липоматозом, при котором не встречаются орбитальные кисты и
дисгирия. Дополнительные фенотипические признаки ОССБ схожи с проявлениями синдромов Гольденхара и Гольца [10, 17], что ранее было отмечено в публикациях J. De11eman, J. Оог^иув [1] и L. А1^а2аИ [15]. Тем не менее, при синдроме Гольденхара характерными признаками являются эпибульбарный дермоид, кожные выросты в преаурикулярной области и аномалия развития позвоночника. Пороки развития головного мозга при синдроме Гольденхара отсутствуют. Для синдрома Гольца характерен Х-сцепленный доминантный тип наследования, то есть данный синдром выявляется только у девочек, так как мальчики погибают внутриутробно. Для синдрома Гольца характерны микрофтальм, колобома, очаговая атрофия кожи с выбуханием клетчатки и пороки развития конечностей. Следовательно, для того чтобы точно диагностировать СД необходимо тщательное посистемное обследование ребенка с использованием клинических и нейрофизиологических методов исследования.
В литературе приводятся данные об оперативном лечении орбитальной кисты. Если в связи с тяжестью неврологических расстройств хирургическое лечение противопоказано, то возможно применение склерозирующих препаратов (этано-ламид олеат) [6, 8, 18, 19].
В программах реабилитации этих пациентов необходимо участие педиатров, офтальмологов, неврологов, психологов с целью улучшения качества жизни и социально-педагогической адаптации.
ЛИТЕРАТУРА
1. Delleman JW, Oorthuys JWE. Orbital cyst in addition to congenital cerebral and focal dermal malformations: a new entity? Clin. Genet. 1981; 19: 191-198.
2. Angle B, Hersh JH. Anophthalmia, intracerebral cysts, and cleft lip/palate: expansion of the phenotype in oculocerebro-cutaneous syndrome? Am. J. Med. Genet. 1997; 68: 39-42.
3. Delleman JW, Oorthuys JWE, Bleeker-Wagemakers EM, et al. Orbital cyst in addition to congenital cerebral and focal dermal malformations: a new entity. Clin. Genet. 1984; 25: 470-472.
4. Ferguson JW, Hutchison HT, Rouse BM. Ocular, cerebral and cutaneous malformations: Confirmation of an association. Clin. Genet. 1984; 25: 464-469.
5. Leichtman LG, Wood B, Rohn R. Anophthalmia, cleft lip/ palate, facial anomalies, and CNS anomalies and hypothalamic disorder in a newborn: a midline developmental field defect. Am. J. Med. Genet. 1994; 50: 39-41.
6. Wilson RD, Traverse L, Hall JG, et al. Oculocerebrocuta-neous syndrome. Am. J. Ophthalmol. 1985; 99: 142-148.
7. Moog U, De Die-Smulders C, Systermans JMJ, Cobben JM. Oculocerebrocutaneous syndrome: report of three additional cases and aetiological considerations. Clin. Genet. 1997; 52: 219-225.
8. Vipul Arora, Usha R. Kim, Hadi M. Khazei. Delleman Oorthuys syndrome: «Oculocerebrocutaneous syndrome». Indian. J. Ophthalmol. 2009; 57 (5): 387-389.
9. Moog U, Kruger G, Stengel B, et al. Oculocerebrocutaneous syndrome: a case report, a follow-up, and differential diagnostic considerations. Genet. Counsel. 1996; 7: 257-265.
10. McCandless SE, Robin NH. Severe oculocerebrocutane-
ous (Delleman) syndrome: overlap with Goldenhar anomaly. Am. J. Med. Genet. 199B; 7B: 2B2-2B5.
11. Moog U, Jones MC, Bird LM, Dobyns WB. Oculoce-rebrocutaneous syndrome: the brain malformation defines a core phenotype. J. Med. Genet. 200б; 42: 913-921.
12. Hall JG. Review and hypotheses: Somatic mosaicism-observations related to clinic genetics. Am. J. Hum. Genetics. 19BB; 43: 3бб-363.
13. Renard M, Fontaine M, Dhermy P, Caquet N. Microphtalmie bilaterale avec kystes orbitaires associee a des appendices faciaux surnumeraires. Bull. Mem. Soc. Fr. Ophtalol. 1964; 77: 297-316.
14. Waring GO, Roth AM, Rodrigues MM. Clinicopathologic correlation of microphthalmos with cyst. Am. J. Ophthalmol. 1976; B2: 714-721.
1б. Al-Gazali LI, Donnai D, Berry SA, et al. The oculocer-ebrocutaneous (Delleman) syndrome. J. Med. Genet. 19BB; 2б: 773-77B.
16. Диагностическая программа СинДиаг, версия 4.2, 2006, Белоруссия, Минск.
17. Goltz RW, Peterson WC, Grolin RJ, Ravits HG. Focal dermal hypoplasia. Arch. Dermatol. 1962; B6: 70B-717.
1B. Naik MN, Honavar SG, Murthy RK, et al. Ethanolamine oleate sclerotherapy versus simple cyst aspiration in the management of orbitopalpebral cyst associated with congenital microph-thalmos. Ophthal. Plast. Reconstr. Surg. 2007; 23: 307-311.
19. Sadhasivam S, Subramaniam R. Delleman Syndrome: Anesthetic Implications. Anesth. Analg. 199B; B7: 553-555.
